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      外周血間皮素、人附睪蛋白4檢測(cè)對(duì)卵巢上皮性癌臨床分期及淋巴轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

      2020-09-09 06:50:44琰,陸鶴△,王
      陜西醫(yī)學(xué)雜志 2020年8期
      關(guān)鍵詞:性癌淋巴預(yù)測(cè)值

      王 琰,陸 鶴△,王 靜

      1.西安交通大學(xué)附屬西安市中心醫(yī)院婦科(西安 710004);2.陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科(西安710061)

      卵巢上皮性癌(Epithelial ovarian cancer,EOC)具有癌細(xì)胞在盆腹腔廣泛種植的特點(diǎn)[1]。目前對(duì)于EOC侵襲轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)行為缺乏特異性血清指標(biāo)。當(dāng)EOC發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移已屬于臨床晚期,直接影響患者預(yù)后,是導(dǎo)致卵巢癌患者存活率低、病死率高的重要因素,故術(shù)前明確淋巴轉(zhuǎn)移情況對(duì)患者治療方式的選擇及預(yù)后判斷至關(guān)重要。臨床上常借助盆腔核磁、增強(qiáng)CT等輔助手段了解盆腹腔有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但缺乏特異性血清指標(biāo)。血清人附睪蛋白4(Human epidiymis protein 4,HE4)是卵巢癌標(biāo)志物之一,目前已廣泛用于上皮性卵巢癌的早期診斷[2]。間皮素(Mesothelin,MSLN)位于人染色體16P13.3上,是一種分子量約為42~45 kD的體腔細(xì)胞膜表皮黏附蛋白[3]。體外研究證實(shí)[4-5],MSLN可調(diào)控癌細(xì)胞與間皮細(xì)胞黏附,激活人淋巴血管間皮細(xì)胞增殖和分裂,并增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性,從而促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)擴(kuò)散及種植轉(zhuǎn)移于盆腹膜腔,但其在EOC侵襲轉(zhuǎn)移中的研究少有報(bào)道。本研究通過(guò)測(cè)定EOC患者血清MSLN和HE4水平,分析其與臨床分期、病理類型、組織分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)的關(guān)系,評(píng)價(jià)其在預(yù)測(cè)EOC淋巴轉(zhuǎn)移方面的效能,并分析MSLN與HE4兩者是否存在相關(guān)性,探討其是否可以作為EOC預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。

      資料與方法

      1 一般資料 選擇2017年1月至2019年12月在西安交通大學(xué)附屬西安市中心醫(yī)院婦科及陜西省腫瘤醫(yī)院婦瘤科住院行開腹或腹腔鏡手術(shù)治療的EOC患者279例為研究對(duì)象(EOC組),均經(jīng)手術(shù)切除組織病理確診,年齡36~73歲,平均(49.37±6.52)歲。卵巢癌手術(shù)分期采用2014年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)的分期標(biāo)準(zhǔn): I-Ⅱ期91例(32.62%),Ⅲ-IV期188例(67.38%);病理類型:黏液性癌54例(19.35%),漿液性癌225例(80.65%);組織分級(jí):高分化(G1)43例(15.41%),中分化(G2)9例(3.23%),低分化(G3)227例(81.36%);淋巴轉(zhuǎn)移:有淋巴轉(zhuǎn)移者128例 (45.88%),無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移者151例(54.12%)。同時(shí)選取卵巢良性腫瘤患者60例作為對(duì)照組,年齡21~72歲,平均(48.16±5.47)歲,其中黏液性囊腺瘤17 例(28.33%),漿液性囊腺瘤43例(71.67%)。各組年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①所有病例均有完整的臨床及病理資料;②均接受了卵巢癌手術(shù)治療或至少6個(gè)療程以鉑類為基礎(chǔ)的化療;③所有入組對(duì)象需排除妊娠、哺乳期、血液及自身免疫性疾病等,均未服用阿司匹林等抗凝血藥物;④病理切片由病理科專家復(fù)核確診;⑤所有標(biāo)本采集前均獲得患者知情同意。

      2 研究方法 ①M(fèi)SLN、HE4檢測(cè):均于清晨空腹抽取術(shù)前肘部靜脈血4 ml,分離血清后當(dāng)天測(cè)定。MSLN試劑盒購(gòu)自美國(guó)ADL公司,HE4試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司。均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELSIA)法測(cè)定。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書執(zhí)行。②收集患者的臨床病理資料:年齡、FIGO分期、手術(shù)病理類型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)等。

      3 觀察指標(biāo) EOC組和對(duì)照組患者不同臨床期別、手術(shù)病理類型、組織分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移狀況中血清MSLN、HE4水平變化。

      結(jié) 果

      1 各組不同臨床期別與MSLN、HE4的關(guān)系 EOC組血清MSLN和HE4蛋白水平均高于卵巢良性腫瘤組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);MSLN和HE4濃度隨著臨床分期進(jìn)展而逐步升高,晚期(Ⅲ-Ⅳ期)EOC組MSLN和HE4濃度明顯高于早期(Ⅰ-Ⅱ期)EOC組(P<0.01)。見表1。

      表1 各組不同臨床期別與MSLN、HE4的關(guān)系

      2 EOC不同手術(shù)病理類型與MSLN、HE4的關(guān)系 EOC組不同病理類型血清MSLN和HE4兩種蛋白濃度均高于卵巢良性腫瘤組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。漿液性癌組患者血清MSLN濃度明顯高于黏液性癌組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);漿液性癌組患者血清HE4濃度與黏液性癌組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=0.281,P>0.05)。見表2。

      表2 EOC不同手術(shù)病理類型與MSLN、HE4的關(guān)系

      3 EOC不同病理組織分化程度與MSLN、HE4的關(guān)系 EOC不同組織分化程度組患者血清MSLN和HE4濃度均明顯高于卵巢良性腫瘤組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。EOC組兩種蛋白在組織分化惡性程度越高時(shí)其濃度越高,但組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見表3。

      表3 EOC不同病理組織分化程度與MSLN、HE4的關(guān)系

      4 EOC淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)與MSLN、HE4的關(guān)系 279例EOC以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn),有淋巴轉(zhuǎn)移者151例,其血清MSLN濃度(27.58±6.50)ng/ml,HE4濃度(548.15±227.68)pmol/L,明顯高于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表4。

      表4 MSLN、HE4與EOC淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系

      5 MSLN、HE4單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)EOC淋巴轉(zhuǎn)移的效能 根據(jù)約登指數(shù)選取MSLN≥1.80 ng/ml、HE4≥170 pmol/L分別作為MSLN和HE4預(yù)測(cè)EOC淋巴轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)帱c(diǎn)。MSLN診斷EOC淋巴轉(zhuǎn)移的靈敏度76.00%,特異度87.50%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值83.52%,陰性預(yù)測(cè)值81.40%;HE4診斷EOC淋巴轉(zhuǎn)移的靈敏性74.73%,特異度56.16%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值59.31%,陰性預(yù)測(cè)值72.63%。在預(yù)測(cè)EOC發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移時(shí),MSLN的靈敏性、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值均高HE4。根據(jù)約登指數(shù)選取MSLN≥1.80 ng/ml+HE4≥170 pmol/L作為聯(lián)合預(yù)測(cè)EOC淋巴轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)帱c(diǎn),約登指數(shù)最大為0.83,此時(shí)靈敏性92.00%,特異度90.83%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值89.32%,陰性預(yù)測(cè)值93.16%。聯(lián)合檢測(cè)比任一指標(biāo)單獨(dú)診斷EOC淋巴轉(zhuǎn)移的靈敏性及特異度更高。見表5。

      表5 MSLN、HE4最佳截?cái)帱c(diǎn)單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測(cè)淋巴轉(zhuǎn)移的效能

      6 MSLN與HE4相關(guān)性分析 279例EOC組血清MSLN和HE4水平呈正相關(guān)(r=0.810,P<0.05)。

      討 論

      卵巢上皮性癌(EOC)主要轉(zhuǎn)移方式是淋巴轉(zhuǎn)移及腹腔表面種植,而癌細(xì)胞的異常生長(zhǎng)增殖與淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān),這也是EOC復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差的主要原因。HE4是小分子酸性分泌蛋白,是特異性人附睪生育蛋白酶家族成員,其在子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌中高表達(dá)[6-9]。研究表明[10-11],HE4誘導(dǎo)腫瘤組織外周癌細(xì)胞異常增生,促進(jìn)新生淋巴管侵襲,使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移。本研究發(fā)現(xiàn),279例EOC組血清HE4濃度明顯高于卵巢良性腫瘤組。EOC組臨床期別越晚、病理組織分化程度越低、淋巴轉(zhuǎn)移概率就越高。血清HE4水平升高越顯著,患者預(yù)后就越差。提示HE4與EOC癌細(xì)胞生長(zhǎng)侵襲、淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān),這與我們之前研究成果相一致[12]。但本研究也發(fā)現(xiàn),EOC漿液性癌組患者HE4濃度稍高于黏液性癌組,但兩者組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明HE4與EOC病理類型無(wú)關(guān),其對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)影響。MSLN是一種被單克隆抗體K1特異識(shí)別的腫瘤分化抗原,是細(xì)胞膜間質(zhì)的重要成分[13]。李冬秀等[14]將間皮素種植于轉(zhuǎn)基因裸鼠的腹膜細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)其不僅高表達(dá)在發(fā)生轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)中,而且促進(jìn)新生淋巴管癌瘤細(xì)胞擴(kuò)散和增殖。本研究用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)279例EOC組,60例卵巢良性腫瘤患者,血清MSLN濃度(24.28± 5.14)ng/ml顯著高于對(duì)照組(0.96± 0.47)ng/ml,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EOC組MSLN水平隨著臨床期別增高而逐步升高,晚期(Ⅲ-Ⅳ期)EOC組MSLN濃度明顯高于早期(Ⅰ-Ⅱ期)EOC組。EOC晚期,隨著腹膜腔淋巴結(jié)的侵襲轉(zhuǎn)移,MSLN含量明顯上升,且病理組織分化惡性程度越高時(shí)其濃度越高。說(shuō)明外周血MSLN與EOC臨床期別、組織分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)。由此推斷,MSLN具有促進(jìn)癌細(xì)胞廣泛種植轉(zhuǎn)移的能力。本研究數(shù)據(jù)還表明,EOC不同病理類型的蛋白濃度比較,漿液性癌組患者血清MSLN濃度明顯高于黏液性癌組,提示MSLN與EOC手術(shù)病理類型關(guān)系密切。

      Chang等[15]發(fā)現(xiàn)MSLN在卵巢癌患者中高表達(dá),并參與卵巢癌細(xì)胞的黏附和種植,是卵巢惡性腫瘤細(xì)胞遷徙轉(zhuǎn)移到腹膜腔的關(guān)鍵步驟。Santarelli 等[16]檢測(cè)惡性間皮瘤患者血清MSLN及CA125水平,發(fā)現(xiàn)MSLN靈敏度和特異度更高于CA125,說(shuō)明MSLN對(duì)預(yù)測(cè)EOC淋巴轉(zhuǎn)移更具有優(yōu)勢(shì)性。本文研究279例EOC患者,其中151例有淋巴轉(zhuǎn)移,其血清MSLN濃度(27.58±6.50)ng/ml顯著高于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移者(9.63±3.72) ng/ml。目前國(guó)內(nèi)外研究尚無(wú)關(guān)于MSLN在EOC中臨界值有明確界定。Madeira等[17]研究MSLN最佳臨界值為1.8 ng/ml時(shí),其診斷EOC的敏感性及特異度均較高。本研究選取MSLN≥1.80 ng/ml、HE4≥170 pmol/L分別作為MSLN和HE4預(yù)測(cè)淋巴轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)帱c(diǎn),MSLN檢測(cè)的靈敏性76.00%,高于HE4檢測(cè)的74.73%,特異度87.50%,高于HE4檢測(cè)的56.16%,由此推斷,MSLN預(yù)測(cè)EOC淋巴轉(zhuǎn)移時(shí),MSLN的靈敏度、特異度均高HE4,兩者呈正相關(guān)(r=0.810,P<0.05)。將兩者聯(lián)合作為診斷淋巴轉(zhuǎn)移的最佳截?cái)帱c(diǎn)時(shí),約登指數(shù)最大為0.83,此時(shí)靈敏度92.00%,特異度90.83%,陽(yáng)性預(yù)測(cè)值89.32 %,陰性預(yù)測(cè)值93.16%。MSLN聯(lián)合HE4檢測(cè)比任一指標(biāo)單獨(dú)診斷EOC淋巴轉(zhuǎn)移的靈敏性及特異度更高,是預(yù)測(cè)EOC淋巴轉(zhuǎn)移方面有效的診斷指標(biāo)。

      綜上,血清MSLN、HE4檢測(cè)可以提高EOC術(shù)前臨床分期的準(zhǔn)確性,是術(shù)前聯(lián)合評(píng)估EOC盆腹腔淋巴是否存在轉(zhuǎn)移的可靠補(bǔ)充,有利于為患者制定最佳的治療策略及預(yù)測(cè)臨床療效。

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