細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑的研究進(jìn)展

張文歆 陳海飛 戚慧潔 王天笑 李群益

摘 要 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase， CDK）4/6通過與細(xì)胞周期蛋白D結(jié)合，參與DNA的復(fù)制和細(xì)胞分裂，控制細(xì)胞從第一個生長階段轉(zhuǎn)變至合成階段，在細(xì)胞周期控制中起著關(guān)鍵作用。細(xì)胞周期蛋白D- CDK4/6-視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白信號通路的激活有助于腫瘤細(xì)胞增殖，因此CDK4/6成為抗腫瘤藥物的重要作用靶點之一。本文概要介紹CDK4/6抑制劑的作用機(jī)制及其臨床研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑 細(xì)胞周期 腫瘤

中圖分類號：R979.19； R730.53 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）15-0013-05

Research advances of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors*

ZHANG Wenxin1**， CHEN Haifei1， QI Huijie1， WANG Tianxiao1， LI Qunyi1， 2***（1. Department of Pharmacy， Northern Division of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 201907， China； 2. Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Cyclin-dependent kinase （CDK） 4/6 plays a pivotal role in the G1 to S phase of cell cycle by associating with cyclin D， participating in DNA replication and cell division. The activation of cyclin D-CDK4/6-retinoblastoma protein signaling pathway helps tumor cell proliferation， so CDK4/6 has become an important target for clinical treatment of tumors. This article mainly reviews the mechanism of action and clinical research progress of CDK4/6 inhibitors.

KEY WORDS cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors； cell cycle； tumors

Tim Hunt、Paul Nurse和Leland H. Hartwell發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase， CDK）與細(xì)胞周期蛋白的結(jié)合在細(xì)胞周期控制中起著關(guān)鍵作用，他們也因此獲得了2001年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。CDK是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其家族有CDK1 ～ 8，其中CDK4/6是細(xì)胞周期的核心調(diào)控者，調(diào)控著細(xì)胞周期各階段的轉(zhuǎn)變。CDK4/6也是大多數(shù)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵蛋白激酶，因此成為抗腫瘤藥物的重要作用靶點之一[1]。目前，美國FDA已批準(zhǔn)3個CDK4/6抑制劑用于乳腺癌治療，它們分別為哌柏西利（palbociclib）、ribociclib和abemaciclib。

1 細(xì)胞周期蛋白D- CDK4/6在細(xì)胞周期控制中的作用

細(xì)胞分裂是一個受到嚴(yán)格管控的過程，通過細(xì)胞周期控制可防止細(xì)胞無限制的增殖。細(xì)胞周期紊亂是腫瘤細(xì)胞的典型特征[2]。CDK1 ～ 6在控制細(xì)胞周期進(jìn)程中起著關(guān)鍵作用，CDK7 ～ 8則主要影響RNA聚合酶Ⅱ的磷酸化[3]。CDK能與細(xì)胞周期蛋白D結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)而啟動細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變信號，使細(xì)胞依次經(jīng)歷第一個生長階段（G1期）、合成階段（S期）、第二個生長階段（G2期）和有絲分裂階段（M期）[4-5]。在各CDK中，CDK4和CDK6的功能相似，氨基酸序列同源性達(dá)71%，它們在各類細(xì)胞中均有表達(dá)，且均可與細(xì)胞周期蛋白D的3種亞型（細(xì)胞周期蛋白D1、D2和D3）結(jié)合，磷酸化視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（retinoblastoma protein， Rb），磷酸化的Rb將釋放與介導(dǎo)細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變相關(guān)的腺病毒E2啟動子結(jié)合因子（adenovirus E2 promoter binding factor， E2F）[6]。E2F會結(jié)合DNA，由此參與DNA的復(fù)制與細(xì)胞分裂，促進(jìn)細(xì)胞周期的持續(xù)轉(zhuǎn)變[7]。CDK4/6的活性受CDK4抑制因子（inhibitor of CDK4， INK4）家族（p15、p16、p18和p19）和CDK相互作用蛋白/激酶抑制蛋白（CDK interacting protein/kinase inhibition protein， CIP/KIP）家族（p21和p27）的調(diào)控，其中INK4通過直接與CDK結(jié)合來抑制細(xì)胞周期蛋白D- CDK4/6復(fù)合物的活性；p21CIP1和p27KIP1則既能穩(wěn)定細(xì)胞周期蛋白D- CDK4/6復(fù)合物，又可在一定條件下抑制CDK4/6活性，起著一種維持穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用[8]。

在正常細(xì)胞中，CDK4/6主要通過細(xì)胞周期蛋白D- CDK4/6- INK4- Rb信號通路正反饋調(diào)控細(xì)胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變來促進(jìn)細(xì)胞增殖。一旦此信號通路異常，則其不僅參與細(xì)胞周期控制，同時還會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，這在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，CDK4/6的過表達(dá)也已成為多種腫瘤診斷的生物標(biāo)志物。

2 CDK4/6抑制劑的作用機(jī)制

腫瘤細(xì)胞的增殖能力通常很強(qiáng)，而CDK4/6在細(xì)胞周期控制中起著核心調(diào)控作用，故是抗腫瘤藥物及其他增殖失調(diào)疾病治療藥物的較好作用靶點。CDK抑制劑的研發(fā)其實已有很長的歷史，但直到哌柏西利獲準(zhǔn)上市，CDK4/6抑制劑才開始進(jìn)入臨床應(yīng)用?，F(xiàn)市場上CDK4/6抑制劑的主要作用機(jī)制包括抑制細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變、激活抗腫瘤免疫應(yīng)答、影響腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞代謝等。

2.1 抑制細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變

細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，可分為間期和分裂期兩個階段，其中間期包括G1期、S期和G2期，分裂期為M期。根據(jù)經(jīng)典的細(xì)胞周期模型，當(dāng)細(xì)胞受到刺激發(fā)生有絲分裂后，其G1期向S期的轉(zhuǎn)變開始于G1期早期，此時細(xì)胞周期蛋白D水平增高，并與CDK4或CDK6結(jié)合，形成細(xì)胞周期蛋白D- CDK4/6復(fù)合物。后者進(jìn)入細(xì)胞核，經(jīng)CDK激活激酶作用使Rb發(fā)生磷酸化，Rb磷酸化可促進(jìn)E2F的表達(dá)。然后，細(xì)胞周期蛋白E結(jié)合并激活CDK2，使Rb進(jìn)一步磷酸化，進(jìn)一步增加E2F的表達(dá)。E2F的表達(dá)對DNA合成的啟動和使細(xì)胞周期進(jìn)入S期至關(guān)重要。

在腫瘤細(xì)胞中，CDK表達(dá)異常，過度活化的CDK4/6使得細(xì)胞周期控制異常，導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受控制[9]。CDK4/6抑制劑并不直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而是通過間接抑制Rb的磷酸化，使細(xì)胞周期停滯于G1期[10]：一方面，抑制CDK4/6可使Rb多位點磷酸化缺失，轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒蛋白M1（forkhead box protein M1， FoxM1）失穩(wěn)，使處于G1期的細(xì)胞進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，并且不受FoxM1表達(dá)水平的影響；另一方面，抑制CDK4/6可持續(xù)清除衰老的細(xì)胞，創(chuàng)造滿足細(xì)胞周期完結(jié)的寬松的細(xì)胞衰老環(huán)境[11]。

2.2 激活抗腫瘤免疫應(yīng)答

正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識別并清除腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞。但腫瘤細(xì)胞為了生存和生長，會采取不同策略使機(jī)體的免疫系統(tǒng)受到抑制，不能正常地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。CDK4/6抑制劑也可在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮一定的作用。

CDK4/6抑制劑可增強(qiáng)腫瘤抗原的呈遞[12]。abemaciclib可下調(diào)乳腺癌細(xì)胞系基因組中與細(xì)胞周期、有絲分裂、E2F作用靶點相關(guān)基因的表達(dá)，上調(diào)編碼Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex， MHC）分子的基因表達(dá)，而Ⅰ類MHC分子與抗原加工和呈遞相關(guān)。abemaciclib也可上調(diào)指導(dǎo)肽裂解的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶-1和抗原肽轉(zhuǎn)運蛋白-1、2的基因表達(dá)。Deng等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在哌柏西利和環(huán)孢素共同作用于細(xì)胞程序性死亡受體-1過表達(dá)的Jurkat細(xì)胞時，即使存在哌柏西利，環(huán)孢素也能抑制Jurkat細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2。鑒于環(huán)孢素為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可阻止活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells， NFAT）信號通路的激活，因此推測CDK4/6抑制劑是通過增強(qiáng)NFAT信號通路來增加白細(xì)胞介素-2分泌量的。對T細(xì)胞活化和白細(xì)胞介素-2的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，NFAT信號通路具有重要作用。

2.3 影響腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境即腫瘤細(xì)胞發(fā)生和生存的內(nèi)環(huán)境，其中不僅包括腫瘤細(xì)胞本身，還有其周圍的成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、炎性細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞等各種細(xì)胞，同時也包括附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管以及浸潤于其中的生物分子[14]。復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境不僅支持腫瘤細(xì)胞增殖，且還會使腫瘤細(xì)胞更具侵襲性。一項研究利用RCAS-PDGF/nestin-TvA方法構(gòu)建了CDK4缺陷少突膠質(zhì)瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)CDK4是腫瘤細(xì)胞增殖所必需的，而CDK4缺陷則會使得腫瘤細(xì)胞缺乏侵襲性[15]。此外，CDK4對CD4+、叉頭盒蛋白p3（forkhead box protein p3， Foxp3）陽性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育亦是必需的，可抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)。在荷瘤和非荷瘤動物中，CDK4缺乏與CD4+、Foxp3+的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的浸潤和循環(huán)數(shù)量減少相關(guān)，但對其他T細(xì)胞亞群的影響極小[16-17]。另有研究表明，CDK4/6抑制劑可激活衰老相關(guān)分泌表型，后者能促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)免疫性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而控制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[18]。

3 CDK4/6抑制劑的臨床研究

迄今為止，已有3個CDK4/6抑制劑在美國獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用，它們分別是哌柏西利、ribociclib和abemaciclib。這3個藥物均能與CDK4/6的三磷酸腺苷結(jié)合位點結(jié)合，由此抑制CDK4/6的活性，進(jìn)而抑制Rb的磷酸化以及一系列下游事件的發(fā)生，最終產(chǎn)生抗腫瘤作用。

3.1 哌柏西利

2015年2月，美國輝瑞公司研發(fā)的哌柏西利成為第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑。哌柏西利主要通過抑制細(xì)胞周期從G1期轉(zhuǎn)變到S期來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。一項共納入35例Rb+的晚期實體瘤患者的I期臨床試驗顯示，經(jīng)哌柏西利治療4個療程，10例患者疾病穩(wěn)定，其中6例患者的疾病穩(wěn)定時間達(dá)到10個月[19]。有研究表明，相對于雌激素受體（estrogen receptor， ER）陰性乳腺癌細(xì)胞株，ER+乳腺癌細(xì)胞株對哌柏西利治療更敏感[20]。“PALOMA-1”研究是在ER+、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2， Her2）陰性的晚期乳腺癌患者中進(jìn)行的一項開放性Ⅱ期臨床試驗，其比較了哌柏西利聯(lián)合來曲唑與單用來曲唑治療的臨床效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哌柏西利聯(lián)合來曲唑治療組患者的中位疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival， PFS）為20.2個月，顯著長于單用來曲唑治療組患者的10.2個月（風(fēng)險比=0.488），同時安全性可接受[21]。該研究數(shù)據(jù)也是美國FDA加速批準(zhǔn)哌柏西利聯(lián)合來曲唑一線治療ER+、Her2-的絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌的主要依據(jù)之一。

哌柏西利治療其他一些腫瘤也有效。一項使用哌柏西利治療17例復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤患者的單組研究顯示，1例患者達(dá)到完全緩解，2例患者達(dá)到部分緩解，5例患者的PFS>1年[22]。一項哌柏西利治療Rb+的晚期高分化和去分化脂肪肉瘤患者的Ⅱ期臨床試驗則顯示，PFS>12周的患者占比為66%[23]。哌柏西利還能增強(qiáng)紫杉醇的細(xì)胞毒性，兩藥聯(lián)用可治療肺鱗癌[24]。

3.2 ribociclib

ribociclib由諾華公司研發(fā)，是又一個口服有效的CDK4/6抑制劑，被美國FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合來曲唑一線治療激素受體（hormone receptor， HR）陽性、Her2-的絕經(jīng)后婦女晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。臨床前研究表明，單用ribociclib治療可使Rb表達(dá)正常的腫瘤細(xì)胞株的細(xì)胞周期和生長停滯，表現(xiàn)出劑量依賴性的抗腫瘤活性[25]。一項單用ribociclib治療132例Rb表達(dá)正常的實體瘤和淋巴瘤等患者的Ⅰ期臨床試驗顯示，在可評估的70例患者中有3例達(dá)到部分緩解，其中1例為CDK2編碼基因CDKN2A缺失的頭頸部腺癌患者，1例為磷脂酰肌醇-3激酶催化亞單位α突變、細(xì)胞周期蛋白D1擴(kuò)增、ER+的乳腺癌患者，1例為BRAF野生型、NRAS野生型、細(xì)胞周期蛋白D1擴(kuò)增的惡性黑素瘤患者[26]。ribociclib治療的常見不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（發(fā)生率45%）、白細(xì)胞減少（44%）、惡心（43%）和疲勞（42%），3或4級不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少。

“MONALEESA-2”研究是一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，旨在比較ribociclib聯(lián)合來曲唑與單用來曲唑治療HR+、Her2-的絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌患者的安全性和療效。該研究共納入668例美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分≤1分的初治患者，她們經(jīng)隨機(jī)分配分別接受ribociclib聯(lián)合來曲唑或安慰劑聯(lián)合來曲唑治療，主要研究終點是PFS，次要終點包括總生存期、客觀緩解率、臨床獲益率和安全性。結(jié)果顯示，ribociclib聯(lián)合來曲唑治療患者的中位PFS為25.3個月，顯著長于單用來曲唑治療患者的16.0個月[27]?！癕ONALEESA-7”研究則是全球首項評估CDK4/6抑制劑用于HR+、Her2-的絕經(jīng)前婦女晚期乳腺癌患者一線治療效果的大型Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果表明與單用戈舍瑞林治療患者相比，ribociclib聯(lián)合戈舍瑞林治療患者的中位PFS顯著更長（分別為13.0和23.8個月），死亡風(fēng)險比為0.553[28]，預(yù)后得到顯著改善。

3.3 abemaciclib

abemaciclib由禮來公司研發(fā)，其也是一個口服有效的CDK4/6抑制劑。Ⅰ期臨床試驗顯示，單用abemaciclib治療ER+乳腺癌患者的客觀緩解率為31%，疾病控制率達(dá)81%[29]。該研究還發(fā)現(xiàn)，K-RAS突變患者對abemaciclib治療更敏感。

2018年，美國FDA主要基于“MONARCH-3”研究數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)了abemaciclib聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor， AI）一線治療HR+、Her2-的絕經(jīng)后婦女晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者?！癕ONARCH-3”研究是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，其共納入493例HR+、Her2-的絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，她們分別接受abemaciclib聯(lián)合AI或安慰劑聯(lián)合AI的一線治療。結(jié)果顯示，abemaciclib聯(lián)合AI治療患者的中位PFS為28.2個月，顯著長于單用AI治療患者的14.8個月（風(fēng)險比=0.52）[30]。此外，一項研究表明，在使用電離輻射治療非小細(xì)胞肺癌時，聯(lián)用abemaciclib可抑制Rb和E2F的活性、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和乏氧誘導(dǎo)因子-1的表達(dá)，減少輻射誘導(dǎo)的血管新生，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性[31]。

4 結(jié)語

CDK4/6在細(xì)胞周期控制中起著重要作用，這使其成為抗腫瘤藥物的作用靶點之一。CDK4/6抑制劑可通過抑制腫瘤細(xì)胞周期從G1期向S期轉(zhuǎn)變、激活抗腫瘤免疫應(yīng)答和影響腫瘤微環(huán)境等機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤活性，臨床上對某些類型的腫瘤有較好的療效。不過，CDK4/6抑制劑治療也會逐漸導(dǎo)致腫瘤耐藥現(xiàn)象的發(fā)生[32]。因此，在深化CDK4/6抑制劑研發(fā)及其臨床研究的同時，也應(yīng)研究CDK4/6抑制劑治療相關(guān)的腫瘤耐藥的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，以便在臨床上更好地應(yīng)用這一類抗腫瘤藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] Hanahan D， Weinberg RA. Hallmarks of cancer： the next generation [J]. Cell， 2011， 144（5）： 646-674.

[2] Collins K， Jacks T， Pavletich NP. The cell cycle and cancer[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 1997， 94（7）： 2776-2778.

[3] Malumbres M， Barbacid M. Mammalian cyclin-dependent kinases [J]. Trends Biochem Sci， 2005， 30（11）： 630-641.

[4] Bloom J， Cross FR. Multiple levels of cyclin specificity in cell-cycle control [J]. Nat Rev Mol Cell Biol， 2007， 8（2）： 149-160.

[5] Nurse P. Regulation of the eukaryotic cell cycle [J]. Eur J Cancer， 1997， 33（7）： 1002-1004.

[6] Harbour JW， Luo RX， Dei Santi A， et al. Cdk phosphorylation triggers sequential intramolecular interactions that progressively block Rb functions as cells move through G1[J]. Cell， 1999， 98（6）： 859-869.

[7] Sherr CJ. G1 phase progression： cycling on cue [J]. Cell， 1994， 79（4）： 551-555.

[8] Hamilton E， Infante JR. Targeting CDK4/6 in patients with cancer [J]. Cancer Treat Rev， 2016， 45： 129-138.

[9] Liu M， Liu H， Chen J. Mechanisms of the CDK4/6 inhibitor palbociclib （PD 0332991） and its future application in cancer treatment （review） [J]. Oncol Rep， 2018， 39（3）： 901-911.

[10] Tempka D， Tokarz P， Chmielewska K， et al. Downregulation of PARP1 transcription by CDK4/6 inhibitors sensitizes human lung cancer cells to anticancer drug-induced death by impairing OGG1-dependent base excision repair [J]. Redox Biol， 2018， 15： 316-326.

[11] Klein ME， Kovatcheva M， Davis LE， et al. CDK4/6 inhibitors： the mechanism of action may not be as simple as once thought [J]. Cancer Cell， 2018， 34（1）： 9-20.

[12] Teh JLF， Aplin AE. Arrested developments： CDK4/6 inhibitor resistance and alterations in the tumor immune microenvironment [J]. Clin Cancer Res， 2019， 25（3）： 921-927.

[13] Deng J， Wang ES， Jenkins RW， et al. CDK4/6 inhibition augments antitumor immunity by enhancing T-cell activation[J]. Cancer Discov， 2018， 8（2）： 216-233.

[14] Jung YD， Ahmad SA， Akagi Y， et al. Role of the tumor microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy [J]. Cancer Metastasis Rev， 2000， 19（1/2）： 147-157.

[15] Ciznadija D， Liu Y， Pyonteck SM， et al. Cyclin D1 and cdk4 mediate development of neurologically destructive oligodendroglioma [J]. Cancer Res， 2011， 71（19）： 6174-6183.

[16] Classon M， Harlow E. The retinoblastoma tumour suppressor in development and cancer [J]. Nat Rev Cancer， 2002， 2（12）： 910-917.

[17] Chow YH， Zhu XD， Liu L， et al. Role of Cdk4 in lymphocyte function and allergen response [J/OL]. Cell Cycle， 2010， 9（24）： 4922-4930 [2020-03-21]. doi： 10.4161/cc.9.24.14209.

[18] Schaer DA， Beckmann RP， Dempsey JA， et al. The CDK4/6 inhibitor abemaciclib induces a T cell inflamed tumor microenvironment and enhances the efficacy of PD-L1 checkpoint blockade [J]. Cell Rep， 2018， 22（11）： 2978-2994.

[19] Flaherty KT， Lorusso PM， Demichele A， et al. Phase I， dose-escalation trial of the oral cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor PD 0332991， administered using a 21-day schedule in patients with advanced cancer [J]. Clin Cancer Res， 2012， 18（2）： 568-576.

[20] Finn RS， Dering J， Conklin D， et al. PD 0332991， a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor， preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro [J/OL]. Breast Cancer Res，2009， 11（5）： R77 [2020-03-21]. doi： 10.1186/bcr2419.

[21] Finn RS， Crown JP， Lang I， et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive， HER2-negative， advanced breast cancer（PALOMA-1/TRIO-18）： a randomised phase 2 study [J]. Lancet Oncol， 2015， 16（1）： 25-35.

[22] Leonard JP， LaCasce AS， Smith MR， et al. Selective CDK4/6 inhibition with tumor responses by PD0332991 in patients with mantle cell lymphoma [J]. Blood， 2012， 119（20）： 4597-4607.

[23] Dickson MA， Tap WD， Keohan ML， et al. Phase II trial of the CDK4 inhibitor PD0332991 in patients with advanced CDK4-amplified well-differentiated or dedifferentiated liposarcoma[J]. J Clin Oncol， 2013， 31（16）： 2024-2028.

[24] Cao J， Zhu Z， Wang H， et al. Combining CDK4/6 inhibition with taxanes enhances anti-tumor efficacy by sustained impairment of pRB-E2F pathways in squamous cell lung cancer [J]. Oncogene， 2019， 38（21）： 4125-4141.

[25] 陳本川. 治療晚期乳腺癌新藥——瑞博西尼（ribociclib）[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報， 2017， 36（8）： 945-951； 后插1.

[26] Geoerger B， Bourdeaut F， DuBois SG， et al. A phase I study of the CDK4/6 inhibitor ribociclib （LEE011） in pediatric patients with malignant rhabdoid tumors， neuroblastoma， and other solid tumors [J]. Clin Cancer Res， 2017， 23（10）： 2433-2441.

[27] Hortobagyi GN. Ribociclib for the first-line treatment of advanced hormone receptor-positive breast cancer： a review of subgroup analyses from the MONALEESA-2 trial [J/ OL]. Breast Cancer Res， 2018， 20（1）： 123 [2020-03-21]. doi： 10.1186/s13058-018-1050-7.

[28] Tripathy D， Im SA， Colleoni M， et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormonereceptor-positive， advanced breast cancer （MONALEESA-7）： a randomised phase 3 trial [J]. Lancet Oncol， 2018， 19（7）： 904-915.

[29] Patnaik A， Rosen LS， Tolaney SM， et al. Efficacy and safety of abemaciclib， an inhibitor of CDK4 and CDK6， for patients with breast cancer， non-small cell lung cancer， and other solid tumors [J]. Cancer Discov， 2016， 6（7）： 740-753.

[30] Goetz MP， Toi M， Campone M， et al. MONARCH 3： abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer [J]. J Clin Oncol， 2017， 35（32）： 3638-3646.

[31] Naz S， Sowers A， Choudhuri R， et al. Abemaciclib， a selective CDK4/6 inhibitor， enhances the radiosensitivity of non-small cell lung cancer in vitro and in vivo [J]. Clin Cancer Res， 2018， 24（16）： 3994-4005.

[32] Herrera-Abreu MT， Palafox M， Asghar U， et al. Early adaptation and acquired resistance to CDK4/6 inhibition in estrogen receptor-positive breast cancer [J]. Cancer Res， 2016， 76（8）： 2301-2313.