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    銀杏葉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比分析

    2020-08-18 09:50:28周云鴻王軍
    上海醫(yī)藥 2020年15期
    關(guān)鍵詞:銀杏葉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

    周云鴻 王軍

    摘 要 對(duì)比分析了《中國(guó)藥典》2015年版、《美國(guó)藥典》第41版、《歐洲藥典》第9.0版中銀杏葉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的異同,其中上海上藥杏靈科技藥業(yè)股份有限公司所執(zhí)行的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)總黃酮醇苷≥0.80%,萜類內(nèi)酯≥0.40%,限度標(biāo)準(zhǔn)最為嚴(yán)格;而USP41在定性鑒別項(xiàng)下檢查項(xiàng)目最為詳細(xì),采用了高效薄層色譜法(HPTLC)。上藥杏靈針對(duì)銀杏葉所制定執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大部分項(xiàng)目處于較高水平,為行業(yè)良性發(fā)展和臨床安全用藥提供了保障。

    關(guān)鍵詞 銀杏葉 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 總黃酮醇苷 萜類內(nèi)酯

    中圖分類號(hào):R286; R921 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:C 文章編號(hào):1006-1533(2020)15-0109-06

    Contrastive analysis of quality standards of ginkgo leaves

    ZHOU Yunhong1*, WANG Jun2**(1. Shanghai TCM Co., Ltd., Shanghai 200082, China; 2. SPH Xingling Sci. & Tech. Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 201703, China)

    ABSTRACT The similarities and differences between Xinglings corporate standard and the Chinese Pharmacopoeia, the United States Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia were analyzed. The results showed that the corporate standard for the total flavonol glycosides (≥0.80% ) and terpenoids (≥0.40%) implemented by Xingling was the strictest in limit criteria and USP41 had the most detailed inspection items under qualitative identification, using high-performance thin-layer chromatography(HPTLC). Most of the effective ingredient content quality standards formulated and implemented by Xingling for Ginkgo biloba were at a high level, which can provide a guarantee for the benign development of the industry and the clinical safety of drug use.

    KEY WORDS Ginkgo biloba; quality standards; total flavonol glycosides; terpenoids

    銀杏科植物銀杏(Ginkgo biloba L.)原產(chǎn)于中國(guó),其藥用成分主要存在于葉、種仁和外種皮[1]。銀杏葉具有抗氧化、清除體內(nèi)自由基、選擇性抵抗血小板活化因子、降血脂、改善血液循環(huán)、保護(hù)肝臟、提高免疫力、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗抑郁及抗衰老等作用[1-3],臨床上廣泛應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘、非酒精性脂肪肝、鎮(zhèn)痛、糖尿病并發(fā)癥[4-6]等疾病的治療和對(duì)老年癡呆等疾病的預(yù)防[7]。

    目前針對(duì)銀杏的研究主要集中在銀杏葉及其制劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用方面,《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版(以下簡(jiǎn)稱ChP2015)[8]、《美國(guó)藥典》第41版(以下簡(jiǎn)稱USP41)[9]及《歐洲藥典》第9.0版(以下簡(jiǎn)稱EP9.0)[10]均收錄有銀杏葉及其制劑的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。已有文獻(xiàn)報(bào)道,將各國(guó)藥典中銀杏葉提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、提取物中銀杏酸限度等方面進(jìn)行對(duì)比[11-13],卻鮮有對(duì)銀杏葉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比。本文將各國(guó)藥典中銀杏葉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比分析,同時(shí)結(jié)合上海上藥杏靈科技股份有限公司(以下簡(jiǎn)稱“上藥杏靈”)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),探討各標(biāo)準(zhǔn)之間存在的異同,為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化、國(guó)際化提供依據(jù)和參考,避免“銀杏葉事件”的重演。

    1 鑒別項(xiàng)的異同

    各標(biāo)準(zhǔn)在鑒別項(xiàng)下均對(duì)銀杏葉性狀進(jìn)行了描述。其中USP41最為詳細(xì), ChP2015較為簡(jiǎn)練,上藥杏靈企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與ChP2015保持一致??傮w而言,各標(biāo)準(zhǔn)在性狀描述上傳達(dá)的信息沒(méi)有較大差異。

    1)顯微鑒別 ChP2015未對(duì)銀杏葉作規(guī)定,但USP41與EP9.0有相應(yīng)要求,且USP41對(duì)粉末鑒定和葉的組織切片鑒別進(jìn)行了詳細(xì)介紹,要求更加嚴(yán)格。由于絕大部分銀杏葉在中國(guó)市場(chǎng)上是以葉子的形式進(jìn)行流通,并且銀杏葉又是其科屬種目下唯一品種,不存在難以區(qū)分的偽品,故顯微鑒別的必要性不大;而在歐美市場(chǎng)上,大量的銀杏葉藥材是以粉末的形式進(jìn)行交易[14],故設(shè)置顯微鑒別項(xiàng)具有一定必要性。

    2)薄層色譜鑒別 USP41采用高效薄層色譜法(HPTLC)對(duì)銀杏葉中黃酮類成分和萜類內(nèi)酯進(jìn)行鑒別。普通薄層色譜法(TLC)存在展開(kāi)時(shí)間長(zhǎng)、效率低、分離度差等問(wèn)題;高效液相色譜法(HPLC)則存在物質(zhì)成本、時(shí)間成本高等問(wèn)題;而HPTLC因其制備薄層板所采用的微粒粒度分布較窄,可以大幅提高靈敏度和分辨率[15],同時(shí)操作又較為便捷快速,在美國(guó)藥典中是定性鑒別的常用方法。ChP2015采用銀杏葉對(duì)照藥材進(jìn)行鑒別,同時(shí)通過(guò)萜類內(nèi)酯對(duì)照品對(duì)其進(jìn)行鑒別;USP41通過(guò)黃酮和萜類內(nèi)酯對(duì)照品分別對(duì)銀杏葉進(jìn)行鑒別;EP9.0則只對(duì)黃酮進(jìn)行鑒別。各標(biāo)準(zhǔn)相比,歐美藥典因其收載的天然藥物較少,對(duì)照藥材獲取渠道更少,故大多采用對(duì)照品單體進(jìn)行鑒別,而且USP41通過(guò)HPTLC法對(duì)黃酮和萜類內(nèi)酯兩類物質(zhì)同時(shí)進(jìn)行規(guī)定,更為嚴(yán)格。根據(jù)我國(guó)國(guó)情,采用對(duì)照藥材來(lái)進(jìn)行鑒別相比采用對(duì)照品而言,成本更低、更加省時(shí),且同樣能達(dá)到定性鑒別的效果。

    2 含量測(cè)定項(xiàng)的異同

    2.1 總黃酮醇苷的對(duì)比分析

    1)色譜條件 上藥杏靈與各國(guó)藥典均采用HPLC法,以甲醇-水-磷酸系統(tǒng)作為流動(dòng)相,等度或梯度洗脫,檢測(cè)波長(zhǎng)為360 nm或370 nm。條件上沒(méi)有明顯的差異,對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響較小。

    2)對(duì)照品溶液 上藥杏靈與ChP2015以甲醇配制槲皮素、山奈素、異鼠李素的混合對(duì)照品溶液;USP41要求分別配制3種對(duì)照品溶液,時(shí)間、物質(zhì)成本相對(duì)較高;EP9.0采用槲皮素作為單一對(duì)照品進(jìn)行定量。

    3)供試品溶液 各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)均先利用鹽酸水解黃酮醇苷,再對(duì)苷元進(jìn)行測(cè)定。區(qū)別在于:上藥杏靈與ChP2015均采用索氏提取,三氯甲烷除雜后再用甲醇進(jìn)行提取,制備步驟繁瑣,時(shí)間較長(zhǎng),且三氯甲烷毒性較強(qiáng);USP41僅采用乙醇-鹽酸-水溶液水浴回流提取,較為簡(jiǎn)便;EP9.0要求先用丙酮提取,提取液濃縮除去丙酮后再加甲醇、鹽酸后離心,取上清液水浴,較為復(fù)雜。

    4)計(jì)算方法 上藥杏靈及ChP2015均為一次進(jìn)樣,利用校正因子分別計(jì)算3種成分含量后相加,簡(jiǎn)便易行; USP41則對(duì)3種成分逐一測(cè)定,外標(biāo)法計(jì)算相加,得到總黃酮醇苷含量,相對(duì)復(fù)雜;EP9.0以槲皮素為單一對(duì)照,以 3種成分的峰面積總和來(lái)計(jì)算,相對(duì)準(zhǔn)確性較差。

    5)限度要求 上藥杏靈對(duì)銀杏葉中總黃酮醇苷的含量規(guī)定為不得少于0.8%;各國(guó)藥典對(duì)總黃酮醇苷含量均規(guī)定了下限,其中以ChP2015最低。對(duì)比發(fā)現(xiàn),企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)高于各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。

    總體而言,總黃酮醇苷項(xiàng)下,各標(biāo)準(zhǔn)在對(duì)照品溶液配制、樣品處理方法、計(jì)算方式等方面均稍有差異,但以上藥杏靈所執(zhí)行的測(cè)定計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)方法最為簡(jiǎn)便,限度要求最為嚴(yán)格。

    2.2 萜類內(nèi)酯的對(duì)比分析

    1)色譜條件 各標(biāo)準(zhǔn)均采用蒸發(fā)光散射檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè),但流動(dòng)相稍有差異:上藥杏靈與ChP2015采用甲醇-四氫呋喃-水系統(tǒng)等度洗脫,USP41則采用甲醇-水梯度洗脫。

    2)對(duì)照品溶液 USP41以甲醇-水(1∶1)為稀釋液,同時(shí)配制4種內(nèi)酯成分的不同濃度對(duì)照品溶液各5份,即一次檢測(cè)需要配制至少20份對(duì)照品溶液,較為繁瑣復(fù)雜,且物質(zhì)成本高;其余二者只需配制4種成分的混合對(duì)照品溶液,大為省時(shí)省力。

    3)供試品溶液 USP41采用甲醇水溶液對(duì)樣品多次渦旋振蕩、水浴加熱后離心,加入緩沖鹽溶液,上硅藻土柱,乙酸乙酯洗脫,步驟繁雜耗時(shí);其余二者通過(guò)石油醚除雜,甲醇提取后上硅藻土柱,甲醇洗脫,較為簡(jiǎn)便。

    4)計(jì)算方法 各標(biāo)準(zhǔn)均采用蒸發(fā)光散射檢測(cè)器,其中USP41利用對(duì)照品峰面積的對(duì)數(shù)值與成分濃度的對(duì)數(shù)值存在線性關(guān)系的特點(diǎn),通過(guò)最小二乘法建立標(biāo)準(zhǔn)曲線,分別計(jì)算4種成分含量后相加;上藥杏靈與ChP2015通過(guò)外標(biāo)兩點(diǎn)對(duì)數(shù)方程計(jì)算4種成分的含量,極大程度上減小了工作量。

    5)限度要求 參與對(duì)比的各標(biāo)準(zhǔn)以USP41要求最低,僅規(guī)定萜類內(nèi)酯含量不得少于0.1%;ChP2015較前者提升了2.5倍;上藥杏靈執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為不得少于0.40%

    EP9.0未對(duì)銀杏葉中萜類內(nèi)酯的含量進(jìn)行規(guī)定。

    3 其他項(xiàng)的異同

    各標(biāo)準(zhǔn)在雜質(zhì)、水分、總灰分等其他項(xiàng)中的要求基本一致,但其中USP41和EP9.0對(duì)雜質(zhì)規(guī)定要求莖的部分不得超過(guò)3%和5%;ChP2015規(guī)定雜質(zhì)不得超過(guò)2.0%,總灰分不得超過(guò)11%,并在此基礎(chǔ)上,增加酸不溶性灰分不得超過(guò)2%,以及浸出物不得少于25%的要求。USP41還對(duì)農(nóng)藥殘留和微生物限度做了規(guī)定,是各標(biāo)準(zhǔn)中要求最為嚴(yán)格的,要求細(xì)菌數(shù)不得過(guò)105 cfu/g,霉菌和酵母菌數(shù)不得過(guò)103 cfu/g,革蘭陰性菌不得過(guò)103 cfu/g,不得檢出沙門氏菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌。USP41規(guī)定微生物的原因可能與美國(guó)部分產(chǎn)品將銀杏葉粉碎后直接口服有關(guān)。此外,只有上藥杏靈企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)黃酮苷元的峰面積比進(jìn)行了規(guī)定。針對(duì)銀杏葉中的重金屬含量,目前各國(guó)藥典均未做詳細(xì)規(guī)定。ChP2015僅針對(duì)某些特殊中藥材品種中的重金屬、農(nóng)藥殘留等作了含量檢查的限定,但其中并不包含銀杏葉。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版四部0212藥材和飲片檢定通則、2341農(nóng)藥殘留量測(cè)定法修訂草案的公示,將重金屬、農(nóng)藥殘留列入藥材和飲片檢定通則:要求藥材及飲片(植物類)鉛、鎘、砷、汞、銅分別不得超過(guò)5、1、2、0.2、20 mg/kg;藥材及飲片(植物類)禁用農(nóng)藥種類升級(jí)成33種。雖然目前《中國(guó)藥典》2020年版尚未正式發(fā)布實(shí)施,但基于現(xiàn)有公開(kāi)資料顯示,上述變更極有可能正式納入修訂內(nèi)容。從中可以明顯看到,國(guó)家更加嚴(yán)格地把控中藥材質(zhì)量的趨勢(shì)以及進(jìn)一步提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的決心。

    一直以來(lái),上藥杏靈除了在有效成分含量的控制上,設(shè)定了高于國(guó)家乃至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)之外,在重金屬、農(nóng)藥殘留方面,也是嚴(yán)格按照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量控制。企業(yè)所用銀杏葉各項(xiàng)禁用農(nóng)藥均未檢出;各重金屬及有害元素均低于《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版四部0212藥材和飲片檢定通則修訂草案所規(guī)定的限度。

    4 討論

    綜上所述,上藥杏靈企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)在檢查項(xiàng)目、檢查方法等方面與ChP2015一致,但在限度要求上普遍高于各國(guó)藥典:企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)總黃酮醇苷要求≥0.80%,萜類內(nèi)酯要求≥0.40%,項(xiàng)目設(shè)置的限度水平已經(jīng)達(dá)到歐美藥典的數(shù)倍。

    總體而言,各參比對(duì)象中以USP41所規(guī)定的檢查項(xiàng)最為詳細(xì),但是以上藥杏靈所執(zhí)行的限度標(biāo)準(zhǔn)最為嚴(yán)格。從這點(diǎn)上看,上藥杏靈作為以銀杏酮酯系列產(chǎn)品為主打的中成藥企業(yè),對(duì)于自身的的定位較為清晰——在全國(guó)乃至世界范圍內(nèi),爭(zhēng)做銀杏行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。企業(yè)從銀杏葉源頭開(kāi)始把控,設(shè)置行業(yè)高標(biāo)準(zhǔn),既保證了自身產(chǎn)品的質(zhì)量,又促進(jìn)了行業(yè)的良性發(fā)展。當(dāng)然,不可否認(rèn)國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)與歐美藥典標(biāo)準(zhǔn)在某些方面(如重金屬、農(nóng)藥殘留、微生物的檢測(cè))存在差距。對(duì)此,企業(yè)應(yīng)當(dāng)有的放矢,結(jié)合實(shí)際情況制定或提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),不可為了國(guó)際化而盲目照搬歐美標(biāo)準(zhǔn)。

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