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    阿立哌唑新劑型研究進展

    2020-08-18 09:50:28趙曉東
    上海醫(yī)藥 2020年15期
    關鍵詞:阿立哌唑研究進展

    趙曉東

    摘 要 本文簡述了阿立哌唑劑型改進與創(chuàng)新的發(fā)展過程,討論了阿立哌唑新劑型的制劑技術、藥代動力學等特點及其應用,為后續(xù)阿立哌唑新劑型的研究和開發(fā)提供參考。

    關鍵詞 阿立哌唑 新劑型 研究進展

    中圖分類號:R971.41; R944 文獻標志碼:A 文章編號:1006-1533(2020)15-0106-03

    Research progress of new dosage forms of aripiprazole

    ZHAO Xiaodong*

    (Shanghai Whittlong Pharmaceutical Institute, Shanghai Pharmaceutical Holding Co., Ltd., Shanghai 201203, China)

    ABSTRACT This article briefly described the process of improvement and innovation of aripiprazole dosage forms, discussed their preparation technology, pharmacokinetics and characteristics and applications so as to provide reference for the subsequent research and development of aripiprazole new dosage form.

    KEY WORDS aripiprazole; new dosage form; research progress

    臨床上對于精神分裂癥的治療,主要是以藥物治療為主,聯(lián)合心理治療、物理治療和社會功能康復治療等方法。精神分裂癥患者是一類特殊的用藥人群,其用藥的不依從性普遍存在,即使在治療早期,其用藥的不依從率也高達60%。由于用藥的不依從或部分依從很有可能引起病癥的復發(fā)以及自殺企圖等危險癥狀。因此,提高精神分裂癥患者用藥的依從性是非常重要的。而通過劑型的改進與創(chuàng)新來改善和提高患者的用藥依從性是一個可行的途徑。本文以治療精神分裂癥的主流用藥阿立哌唑為例,淺析其劑型的改進與創(chuàng)新升級過程。

    1 阿立哌唑簡介

    阿立哌唑是由大冢制藥和施貴寶共同開發(fā)。阿立哌唑最初的劑型為2002年上市的普通片劑(商品名為Abilify),片劑中的活性成分為阿立哌唑無水物,其臨床有效劑量范圍為10~30 mg/d,推薦劑量為10 mg/d或15 mg/d,口服后的達峰時間為3~5 h,阿立哌唑及其活性代謝物去氫阿立哌唑的平均消除半衰期分別為75和94 h,口服給藥后約14 d時達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。阿立哌唑具有安全性高、耐受性好等特性[1],尤其在錐體外系反應、靜坐不能、體重、代謝、催乳素水平等方面的不良反應率低,目前已成為治療精神分裂癥的主要藥物之一。由于阿立哌唑普通片劑對于精神分裂癥患者來說,存在著吞咽困難、需要頻繁給藥,難以有效地改善患者依從性的問題[2]。因此,自阿立哌唑普通片劑上市以來,其劑型一直在不斷地被改進和創(chuàng)新,其劑型的改進與創(chuàng)新可以分為3個階段,第一階段為改良型常釋制劑,第二階段為長效緩釋注射劑,第三階段為藥片的數(shù)字化。

    2 阿立哌唑的改良型常釋制劑

    2.1 阿立哌唑口服常釋制劑

    阿立哌唑口服液于2004年底獲得FDA的批準上市。其產(chǎn)品專利顯示,阿立哌唑口服液采用了增溶與掩味技術,將難溶性的阿立哌唑制成了具有良好口感的口服液,適合于吞咽困難的患者以及兒童患者。在阿立哌唑口服液上市之后不到2年的時間內(nèi),阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑普通肌肉注射液于2006年先后上市??谇槐澜馄c普通片劑不同之處在于口腔崩解片中引入了崩解劑,原研的阿立哌唑口腔崩解片說明書中顯示其含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等崩解劑,這些成分的引入,賦予了服用阿立哌唑口腔崩解片時,只需將藥片置于舌上,無需咀嚼,遇到唾液即迅速崩解的性能,使其適用于吞咽困難者或在不能得到飲用水的情況下的用藥。阿立哌唑口服液、阿立哌唑口腔崩解片和阿立哌唑普通片劑都是口服的常釋制劑,三者的藥代動力學基本一致。

    2.2 阿立哌唑普通注射劑

    阿立哌唑普通肌肉注射劑的相關資料比較少,施貴寶2006年的專利顯示[3],將阿立哌唑與β-環(huán)糊精或者磺丁基-β-環(huán)糊精所形成的復合物制成肌肉注射劑,在注射部位所產(chǎn)生的刺激輕微可逆,是一種短效配方,可用于精神分裂癥或躁狂癥患者的躁動。從劑型上來看,阿立哌唑普通肌肉注射劑也適合于吞咽困難的患者。

    雖然阿立哌唑的改良型常釋制劑很大程度上改善了吞咽障礙患者的用藥困難,但這些劑型仍然需要頻繁地給藥,因此難以非常有效地改善患者依從性差的問題。

    3 阿立哌唑長效緩釋注射劑

    3.1 阿立哌唑長效干混懸注射劑

    阿立哌唑長效干混懸注射劑(Abilify Maintena)是由大冢制藥研發(fā)并于2013年上市,其活性成分為阿立哌唑一水合物。Abilify Maintena的制備專利顯示[4],其采用了濕法介質研磨技術(media milling)或沖擊射流結晶(imping jet crystallization)來制備小粒徑的阿立哌唑顆粒,所制得的阿立哌唑顆粒的平均粒徑約為2.5 μm,然后將藥物顆粒與羧甲纖維素鈉(助懸劑)、甘露醇(稀釋劑和凍干保護劑)、磷酸二氫鈉和1N的氫氧化水溶液(緩沖劑和pH 調(diào)節(jié)劑)和注射用水混合,然后制成凍干混懸注射劑。

    Abilify Maintena有300和400 mg兩種規(guī)格,可以提供預填充的雙室注射器和單劑量小瓶2種包裝。預填充的雙室注射器由前室和后室組成,前室含有阿立哌唑一水合物的凍干粉末,后室含有無菌注射用水,包裝內(nèi)附2種尺寸的針頭,可根據(jù)患者的肥胖情況選擇使用。Abilify Maintena 在通過臀肌和三角肌給藥后,分別約于5~7 d和4 d時達到最高血藥濃度;通過臀肌每4周注射1次,300和400 mg規(guī)格的Abilify Maintena的平均表觀消除半衰期為29.9 d和46.5 d,穩(wěn)態(tài)血藥濃度在第4次給藥時達到。由于Abilify Maintena中藥物的水溶性很低,注射給藥后藥物釋放出來進入體循環(huán)的速度很慢,難以很快地達到有效的治療濃度。因此,在首次注射Abilify Maintena后,需服用阿立哌唑口服制劑(10~20 mg劑量)14 d,以開始治療期間達到阿立哌唑的治療濃度。對于已經(jīng)穩(wěn)定服用另一種口服抗精神病藥(已知耐受阿立哌唑)的患者,在第一次注射該制劑后,也需連續(xù)14 d繼續(xù)服用該抗精神病藥,用于在開始治療期間保持抗精神病藥的治療濃度。相對于口服制劑,每月1次給予300或者400 mg的Abilify Maintena,即能夠較好地維持相當于每日給予口服制劑所達到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。因此,Abilify Maintena顯著降低了用藥頻率,提高了患者用藥的依從性。Abilify Maintena的成功上市是阿立哌唑新制劑開發(fā)過程中的一個極其重要的里程碑。

    3.2 月桂酰阿立哌唑微米晶長效混懸注射劑

    月桂酰阿立哌唑微米晶長效混懸注射劑(Aristada)是由Alkermes公司研發(fā)并于2015年上市,其活性成分為月桂酰阿立哌唑。Alkermes公司采用其特有的LinkeRx技術制備了疏水性的月桂酰阿立哌唑,當注射該制劑后,疏水性的月桂酰阿立哌唑從微米顆粒中緩慢地釋放出來,通過酶的水解生成N-羥甲基阿立哌唑,繼而再水解成原型藥物阿立哌唑,從而實現(xiàn)藥物的長效緩釋治療作用。

    Aristada有441、662、882和1 064 mg這4種規(guī)格。441、662 mg可1次/月注射,882 mg可1次/6周注射,1 064 mg可1次/2個月注射,其中,441 mg規(guī)格的可三角肌注射,其他的規(guī)格需要臀肌注射[5]。單次肌肉注射后的5 d,阿立哌唑開始在全身循環(huán)中出現(xiàn),并持續(xù)釋放36 d。阿立哌唑濃度隨著Aristada的連續(xù)給藥而增加,并在治療開始后4個月達到穩(wěn)定狀態(tài)。與Abilify Maintena相似,在首次注射Aristada后,需服用阿立哌唑口服制劑21 d,阿立哌唑濃度在4 d內(nèi)達到治療濃度水平。

    3.3 月桂酰阿立哌唑納米晶長效混懸注射劑

    月桂酰阿立哌唑納米晶長效混懸注射劑(Aristada Initio)也是由Alkermes公司研發(fā)并于2018年上市,其活性成分與Aristada相同,也是月桂酰阿立哌唑。Alkerms通過采用NanoCrystal技術制備了粒徑處于亞微米尺度范圍的月桂酰阿立哌唑顆粒,NanoCrystal技術是一種“自上而下”式的用碾磨的方式將大顆粒加工成納米尺度顆粒的技術。Aristada Initio中藥物的粒徑小于Aristada中微米級的藥物粒徑,由于藥物顆粒的粒徑及分布是決定藥物釋放快慢的主要因素之一,使得Aristada Initio中藥物的溶出速度快于Aristada中藥物的溶出速度,因此,Aristada Initio可以用作Aristada治療精神分裂癥患者的快速起效方案,以彌補首次注射Aristada后不能盡快達到有效治療濃度的缺陷。

    目前,Aristada Initio只有675 mg(相當于阿立哌唑459 mg)這1種規(guī)格,是預填充注射器的形式。在首次注射Aristada后,同時聯(lián)合使用Aristada Initio,可在4 d內(nèi)就達到阿立哌唑的有效治療濃度。Aristada Initio的上市不僅為醫(yī)生提供了用藥的替代方案,也極大地改善了患者的用藥依從性。

    4 數(shù)字化的阿立哌唑片劑

    數(shù)字化的阿立哌唑片劑(Abilify MyCite)是由大冢制藥研發(fā)并于2017年上市,其活性成分為阿立哌唑無水物。Abilify Mycite是智能傳感技術與藥物制劑技術相互結合的創(chuàng)新產(chǎn)品,其由以下部分組成:阿立哌唑口服片劑、用來接收信息的智能貼片、供患者/醫(yī)生等使用的功能性軟件和基于Web的數(shù)據(jù)分析處理系統(tǒng)。

    Abilify Mycite有6個規(guī)格,分別為2、5、10、15、20、30 mg。Abilify Mycite的藥代動力學與阿立哌唑的普通片劑相似,兩種活性成分阿立哌唑和去氫阿立哌唑的消除半衰期分別為75 h和94 h,在給藥后14 d內(nèi)達到穩(wěn)態(tài)濃度。在治療期間,患者需要每日服用Abilify Mycite,在患者服用藥片后,藥片中的芯片會和胃酸發(fā)生反應,然后發(fā)出信號,貼于患者身上的貼片在接收到信號后將信息傳輸?shù)绞謾CAPP及數(shù)據(jù)分析處理系統(tǒng),實現(xiàn)跟蹤記錄患者服用藥品的劑量,幫助患者對自身治療的管理、協(xié)助醫(yī)護人員對患者用藥情況的監(jiān)督,保障治療效果。Abilify MyCite作為首個數(shù)字化的藥物制劑,將智能傳感技術與藥物制劑技術相互融合在儀器上,開創(chuàng)了一個嶄新的領域,是藥物制劑智能化進程中的一個里程碑,未來,很可能會涌現(xiàn)出越來越多的智能藥物。

    5 結語

    通過對阿立哌唑劑型的改進與創(chuàng)新升級過程的簡要分析,可以發(fā)現(xiàn),通過劑型的改進和創(chuàng)新,不僅可以增加患者的依從性,也延長了阿立哌唑的生命周期。目前,中國的藥物開發(fā)正處于歷史的新階段,如何通過有效的劑型改進和創(chuàng)新,來開發(fā)新產(chǎn)品,提高患者用藥的依從性,更好地保障治療效果,應該受到更多的重視。

    參考文獻

    [1] Casey AB, Canal CE. Classics in chemical neuroscience: aripiprazole[J]. ACS Chem Neurosci, 2017, 8(6): 1135-1146.

    [2] Chue P, Chue J. A review of aripiprazole long-acting injection[J]. Curr Med Res Opin, 2016, 32(3): 441-452.

    [3] Nerurkar M, Junction M, Naringrekar V, et al. Aripiprazole complex formulation and method: US7550445[P]. 2003-08-14.

    [4] Kostanski JW, Matsuda T, Nerurkar M, et al. Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method: US20070979144[P]. 2007-10-31.

    [5] Frampton JE. Aripiprazole lauroxil: a review in schizophrenia[J]. Drugs, 2017, 77(18): 2049-2056.

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