蘇慰國：堅守新藥自主研發(fā)、聚焦全球同步創(chuàng)新

吳穎

近十年來，隨著國家對自主研發(fā)新藥支持力度的持續(xù)加大，國內生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)能力快速提升，陸續(xù)涌現(xiàn)出一批具有自主知識產權的創(chuàng)新抗腫瘤藥物，針對中國人群開展的臨床研究、為中國患者提供更多創(chuàng)新藥物的研究進展可圈可點，但針對全球患者開展同步研發(fā)的我國自主研發(fā)藥物仍然屈指可數(shù)。

在2020年召開的美國臨床腫瘤學會會議上，來自美國德州大學MD安德森癌癥中心的Arvind Dasari博士向大會報告了和記黃埔醫(yī)藥自主研發(fā)的索凡替尼在美國治療神經內分泌瘤患者的療效和安全性的劑量探索研究結果，引發(fā)了業(yè)內的廣泛關注。索凡替尼是一款小分子靶向藥物，歷時14年的耕耘與探索，是和記黃埔醫(yī)藥自主發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并完成在中國的概念驗證試驗后，擴展到全球進行臨床研究的腫瘤候選藥物之一，并于2019年12月獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評，計劃于2020年底遞交美國新藥上市申請。

本期雜志，本刊記者專訪了和記黃埔醫(yī)藥首席科學官蘇慰國博士。

呋喹替尼——“誕生”于紙巾的首個中國本土一類抗腫瘤新藥

2005年，中國新藥研發(fā)還處于萌芽階段。一批早期留學海外的華人科學家盡管早已成為全球著名藥企的研發(fā)中堅力量，但他們內心始終心系祖國。研制中國人“吃得起、用得好”的新藥，已成為這群醫(yī)藥精英的責任、使命和夢想，蘇慰國博士就是其中的一員。懷著對中國生物醫(yī)藥璀璨前景的堅定信心，蘇博士毅然回國任職和記黃埔醫(yī)藥，立志打造出一支強大的本土研發(fā)隊伍。在他的帶領之下，經過十余年的不懈奮斗，和記黃埔醫(yī)藥上海研發(fā)中心成為了中國最早致力于創(chuàng)新藥物研發(fā)的生物醫(yī)藥公司之一，同時也是和黃中國醫(yī)藥科技有限公司的全球研發(fā)中心。公司研發(fā)的首個100%本土自主創(chuàng)新的國家一類新藥呋喹替尼膠囊（愛優(yōu)特？），于2018年9月成功獲批上市，成為和記黃埔醫(yī)藥潛心研究十余年后的第一個上市產品。

說起這款代表著多項中國第一的首創(chuàng)新藥，業(yè)間一直流傳著這樣一段傳奇趣事。2007年，正準備出國訪問的蘇慰國博士與公司的化學部總監(jiān)相約位于張江的一家咖啡館，聊到興起時，蘇博士靈感迸發(fā)，隨手在咖啡館的餐巾紙上畫了一個化學結構式。多年的新藥分子設計經驗告訴他，這個分子式一定有進一步發(fā)展為更佳藥物的可能性。果不其然，出差期間，蘇博士就收到了來自研發(fā)中心的好消息，畫在餐巾紙上的分子式成功合成，而且初次評估的結果奇佳！就這樣，和記黃埔醫(yī)藥首個自主研發(fā)抗癌新藥——呋喹替尼的原型“誕生”了。從模糊的設想到精確的藥物分子再到成型的藥物，中間需要無數(shù)次的試驗。呋喹替尼誕生于“靈感”的迸發(fā)，但靈感的背后更多的是“汗水”的積淀。蘇博士告訴記者，在隨手寫下分子結構式后的很長一段時間，他吃飯甚至睡覺，幾乎無時無刻不在腦海中徘徊著這個分子結構的設計、修飾、優(yōu)化……

談起呋喹替尼十幾年的研發(fā)歷程，蘇博士感觸頗深，娓娓道來。由于第一代替尼類產品不良反應明顯，部分患者用藥幾天后就需要停藥。而經常停藥往往會對療效產生影響，較難尋找到療效和毒性之間的平衡點。呋喹替尼首先要克服的是第一代替尼類藥物的共性問題，即激酶選擇性。這其實是一個非常大的挑戰(zhàn)，需要平衡產品的療效和不良反應。呋喹替尼的獨特設計和結構優(yōu)化使其激酶選擇性更高，脫靶毒性更低，以實現(xiàn)較好的人體耐受性及對靶點更強效、持續(xù)的覆蓋。迄今，患者對呋喹替尼的耐受性普遍良好，并且臨床前研究顯示，呋喹替尼產生藥物間相互作用的風險較低，適合與其他癌癥療法聯(lián)合使用。

功夫不負有心人！“誕生”于張江咖啡館餐巾紙上的呋喹替尼，在經歷13年的辛苦耕耘后，因具有明顯的臨床價值和優(yōu)勢，其藥品注冊申請被納入了第22批國家優(yōu)先審評目錄，并獲批優(yōu)先上市。2019年11月，呋喹替尼被納入國家醫(yī)保藥品目錄，大大提高了患者的可及性，可以預期未來將會有更多的中國結直腸癌患者從呋喹替尼的治療中獲益，他們的生活質量將得到改善，經濟負擔將大大減輕。

近日，上海市藥學會發(fā)布了2019年度上海藥學科技獎名單。呋喹替尼作為本土自主研發(fā)，從設計發(fā)現(xiàn)到臨床試驗，再到新藥上市全過程均在國內完成的主流抗腫瘤一類新藥，再次得到業(yè)內肯定，榮獲應用類一等獎。

目前，除了結直腸癌外，呋喹替尼在胃癌、肺癌以及其他實體瘤領域的臨床試驗正在開展中。公司還正在美國及歐洲等地開展臨床研究，全力推動呋喹替尼進入歐美醫(yī)藥市場。呋喹替尼在全球的Ⅲ期結直腸癌研究FRESCO- 2目前正在緊密籌備中。

索凡替尼——創(chuàng)新機制鑄就“多個首次”

如本文開篇所述，索凡替尼是繼呋喹替尼之后，和記黃埔醫(yī)藥自主發(fā)現(xiàn)、研發(fā)，在中國完成概念性臨床驗證試驗并擴展到美國進行臨床研究的第一個腫瘤候選藥物，是和記黃埔醫(yī)藥眾多創(chuàng)新小分子靶向藥物中的又一員超重量級產品。

繼2006年立項以來，作為一款“土生土長”的創(chuàng)新藥，歷時14年辛勤耕耘；索凡替尼不僅接連登上美國臨床腫瘤學會年會、歐洲腫瘤內科學會年會、美國癌癥研究協(xié)會年會、歐洲神經內分泌腫瘤學會年會等國際權威會議，還相繼獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 孤兒藥資格與兩項快速通道資格重磅認定，可謂在中國創(chuàng)新藥物發(fā)展史上開創(chuàng)了先河。

如果說呋喹替尼的誕生還有些許幸運之神的眷顧，那么索凡替尼的誕生和成長真正體現(xiàn)了新藥研發(fā)歷程的荊棘密布、舉步維艱。蘇慰國博士告訴本刊記者，索凡替尼與呋喹替尼不同，索凡替尼作用機制的優(yōu)勢在設計之初并沒有體現(xiàn)出來；而且它的溶解度還極易受到環(huán)境（如胃腸道酸堿度等）的影響。在諸多的實際技術困難面前，索凡替尼的研發(fā)一度被暫停。然而秉承著對候選藥物的科學判斷，經過持續(xù)努力，研發(fā)團隊終于迎來了期待已久的突破。蘇博士直言，科學技術的不斷進步，會讓人們重新發(fā)現(xiàn)和認識到產品的亮點。當然，這需要有前期深入的研究作為積淀，并且有敏銳的眼光去關注和發(fā)現(xiàn)。

伴隨著業(yè)界對腫瘤免疫的深入研究，索凡替尼治療神經內分泌腫瘤的機制漸漸引起關注。神經內分泌腫瘤是一類起源于神經內分泌細胞的復雜腫瘤，具有高度異質性。它可能發(fā)生于體內任何器官和組織，常見的起源包括胃、腸、胰腺及肺部等，可細分為神經內分泌瘤和神經內分泌癌。近年來，隨著內鏡和生物標志物等技術的進步，神經內分泌腫瘤的確診率明顯上升。索凡替尼是全球首個在晚期非胰腺神經內分泌瘤人群中也獲得確證性治療效果的血管內皮細胞生長因子受體抑制劑；也是首個針對中國該疾病患者人群的Ⅲ期新藥臨床研究；同時也是國內首個因良好療效達到研究終點而提前終止的Ⅲ期抗腫瘤治療臨床研究。

長期以來，晚期神經內分泌瘤患者的治療手段十分有限，傳統(tǒng)的放化療效果并不理想。索凡替尼的機制研究顯示，其不僅具有抗腫瘤血管生成活性，還同時具有腫瘤微環(huán)境的免疫調節(jié)作用。索凡替尼可通過抑制血管內皮生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體以阻斷腫瘤血管生成；并可抑制集落刺激因子-1受體，通過調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞，促進機體對腫瘤細胞的免疫應答。正因為具有雙重作用機制，索凡替尼可能非常適合與其他免疫療法聯(lián)合使用產生協(xié)同抗腫瘤作用。目前，索凡替尼聯(lián)合多款國產自主研發(fā)的PD- 1免疫制劑的臨床研究，正在多個腫瘤適應證中全面開展。

值得一提的是，2019年11月，國家藥品監(jiān)督管理局受理了索凡替尼用于治療非胰腺來源神經內分泌瘤的新藥上市申請。同年12月，CDE將其納入優(yōu)先審評。2020年6月，和記黃埔醫(yī)藥與美國FDA達成共識，計劃在快速通道資格狀態(tài)下，采用滾動遞交的方式在美國遞交新藥上市申請。

沃利替尼等一系列在研產品，形成豐富而完善的在研產品體系

盡管呋喹替尼、索凡替尼持續(xù)獲得業(yè)界認可，蘇慰國博士帶領的團隊仍然十數(shù)年如一日專注于創(chuàng)新藥物的研發(fā)。和記黃埔醫(yī)藥迄今保持著在抗腫瘤藥物研發(fā)、監(jiān)管審批和商業(yè)化領域的可持續(xù)優(yōu)勢。截至2020年6月，公司由各專業(yè)科學家及優(yōu)秀人才組成的高效研發(fā)團隊已逾500人，自主創(chuàng)新開發(fā)的9款候選藥物正處于關鍵性臨床試驗，其中5款具有巨大潛力的候選藥物正在全球范圍內開展逾40多項臨床研究；在86個國家申請906件專利，其中546件已獲授權。

近日，CDE網站最新信息公示，和記黃埔醫(yī)藥開發(fā)的又一款強效且高選擇性的口服小分子間充質轉化因子（MET）抑制劑——用于治療非小細胞肺癌的沃利替尼的新藥上市申請再次被納入優(yōu)先審評品種名單。這是沃利替尼在全球范圍內遞交的首個新藥上市申請，也是中國首個選擇性 MET抑制劑的新藥申請。

從研發(fā)走向產業(yè)化，MAH制度的強大助力

蘇慰國博士介紹，和記黃埔醫(yī)藥積極投身中國本土生物醫(yī)藥產業(yè)近20年，有幸成為了飛速發(fā)展時代的見證者、參與者和受益者。多年來，和記黃埔醫(yī)藥在各級政府的大力支持與扶助下，共有15個項目獲得國家重大科技專項的立項、18個項目獲得上海市科技創(chuàng)新行動項目立項，獲得上海市高新技術企業(yè)、外資研發(fā)中心資質。

公司的首個上市產品呋喹替尼還有一個特別的身份，是國家試點推行上市許可持有人（MAH）制度以來，上海市首批試點的品種之一。

2015年11月，國家率先在10個省市開始試行MAH制度，允許藥品研發(fā)機構取得藥品批準文號，將藥品上市許可與生產許可在MAH試點“解綁”。2016年7月，原上海市食品藥品監(jiān)督管理局開始全力推進MAH制度改革試點落地。對于有著全球新藥研發(fā)經歷的蘇慰國博士而言，MAH制度的出臺讓他甚感激動。他坦言，這一制度創(chuàng)新不僅對初創(chuàng)企業(yè)有巨大的吸引力，對推動中國的新藥創(chuàng)新研發(fā)及產業(yè)化更具有非凡的意義。

MAH制度的出臺讓呋喹替尼注冊上市的難題迎刃而解。在多方的努力推動下，呋喹替尼成功地獲得了上海市第一張MAH證書。

對此，蘇博士認為，MAH制度的跟進，可以讓研發(fā)企業(yè)更加潛心于產品、潛心于創(chuàng)新。藥品研發(fā)機構以及藥品生產企業(yè)的熱情被進一步調動。而更關鍵的地方在于，這是一場觸及新藥權利人本質的變革，MAH制度的出臺將使得創(chuàng)新藥品核心權益歸屬在法律層面得以進一步明確。同時，對擁有MAH證書的企業(yè)而言也提出了許多新的要求，對于藥品在全生命周期的質控和監(jiān)管都要用更加嚴格的標準去落實。

作為上海市MAH試點首家獲得新藥證書的生物醫(yī)藥研發(fā)機構，可以說，和記黃埔醫(yī)藥是MAH試行政策的受益者和踐行者，呋喹替尼上市以來的發(fā)展經歷，更堅定了和記黃埔醫(yī)藥投身中國生物醫(yī)藥產業(yè)的決心，公司將持續(xù)加大投入，推進在研候選藥物的上市及產業(yè)化進程，早日造福更多患者。

在談及和記黃埔醫(yī)藥研發(fā)走向產業(yè)化的未來發(fā)展時，蘇博士介紹，隨著公司重大創(chuàng)制新藥步入新藥上市申報及產業(yè)化進程，和記黃埔醫(yī)藥正持續(xù)推進產業(yè)化建設，“和記黃埔醫(yī)藥創(chuàng)新藥生產基地”項目將落戶張江，建設成為中國一流、面向全球的生產制造中心和臨床樣品制備中心。同時，公司將通過更廣泛、專業(yè)的商業(yè)化體系建設，持續(xù)提升創(chuàng)新藥物可及性，讓更多患者獲得及時有效的治療，提升患者生活質量，為中國乃至全球的患者帶去更多的福音，同時也為中國本土企業(yè)躋身于全球的創(chuàng)新藥研發(fā)領導者行列貢獻自己的力量。

我們欣喜地看到，在以蘇慰國博士為代表的研發(fā)團隊的不懈努力下，和記黃埔醫(yī)藥致力于抗腫瘤新藥研發(fā)，歷經十多年的發(fā)展已建立了完善的新藥研發(fā)平臺，研發(fā)實力保持著長期競爭力和增長力。這是中國新藥研發(fā)飛速發(fā)展的縮影，同時也提示著中國的新藥研發(fā)正穩(wěn)步進入初始收獲期。相信在不久的將來，中國新藥即將迎來真正的成熟收獲期。和記黃埔醫(yī)藥也將進一步立足中國，面向全球，為加快推動我國生物醫(yī)藥產業(yè)高端化、智能化和國際化發(fā)展，更好地滿足人民群眾對健康生活的美好需求，做出新的努力。

蘇慰國： 博士，和記黃埔醫(yī)藥（上海）有限公司（以下簡稱“和記黃埔醫(yī)藥”）執(zhí)行董事兼首席科學官，畢業(yè)于美國哈佛大學，研究方向為天然產物全合成及結構修飾；在《美國化學會雜志》（《JACS》）等知名雜志上相繼發(fā)表20余篇高質量的學術論文。曾就職于輝瑞公司中央研究院從事藥物研發(fā)工作達15年，曾擔任輝瑞公司藥物化學部總監(jiān)職位，負責并參與過多個新藥研發(fā)項目，成功推動多個高質量候選新藥進入臨床研究階段，并發(fā)表多項相關專利。2005年加入和記黃埔醫(yī)藥，致力于具有知識產權的創(chuàng)新藥物研究。