獲得性大皰性表皮松解癥誤診一例并文獻復習

王 娜 劉 紅 顏瀟瀟 潘付堂 施仲香 張福仁

山東第一醫(yī)科大學附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

1 臨床資料

患者，女， 25歲。2個月前無明顯誘因口腔起水皰、血皰，伴有發(fā)熱，最高體溫40℃，當?shù)亟o予“抗病毒、消炎”治療5天，病情好轉。隨后頭皮、頸部起水皰，患者遂就診于山西某三甲醫(yī)院，取陳舊性水皰組織病理學檢查：符合天皰瘡改變。予以“糖皮質激素”口服治療，患者未服用。皮損逐漸擴展，雙手足、軀干散在紅斑，伴有疼痛及水皰?；颊呔驮\于山西大學某三甲醫(yī)院，診斷為“天皰瘡”,于2019年7月1日開始服用甲潑尼龍6片/d，皮損消退不明顯，隨后甲潑尼龍加至8片/d，療效欠佳。于2019年7月15日患者就診于北大某三甲醫(yī)院，再次行病理+免疫病理：表皮下皰，真皮乳頭明顯中性粒細胞、伴個別嗜酸粒細胞，免疫病理檢查陰性，考慮線狀IgA大皰性皮病可能。給予氨苯砜150 mg/d×10 d，療效可，原有紅斑、水皰大部分消退，于2019年7月21日就診于我院門診。患者本次發(fā)病以來，有發(fā)熱、口腔潰瘍，伴脫發(fā)、肌肉乏力，飲食、睡眠可，大小便正常，體重無明顯變化。 入院查體：體溫36.2℃，心率84次/分，呼吸22次/分，血壓112/71 mmHg，一般情況可，心、肺、腹查體未見明顯異常。皮膚科檢查：口腔舌體下方、舌周見淺表糜爛(圖1a、1b)，頸胸部、腹股溝等部位見色素沉著斑,少許痂皮；雙手足紅斑、腫脹，軀干、四肢、肘窩可見新發(fā)皰壁緊張的水皰(圖1c～1h)，約豆粒大，尼氏征陰性，雙下肢無水腫。

平素健康狀況良好。乙型肝炎病原攜帶多年，肝功能正常。否認糖尿病、高血壓等其他疾病史，否認食物及藥物過敏史，無不良嗜好。輔助檢查：血常規(guī)示RBC 3.74×1012/L↓，HGB 110.00 g/L↓，平均血紅蛋白濃度314.00↓，NEU% 76.90%↑，LYM% 14.00%↓，網(wǎng)織紅細胞絕對值345.20×109/L↑，網(wǎng)織紅細胞百分比9.23%↑;生化常規(guī): ALT 11 IU/L，AST 11 IU/L，TP 69.9 g/L，ALB 45.1 g/L，TBIL 35.4 μmol/L，BUN 3.62 mmol/L，Cr 46 μmol/L，C反應蛋白：0.93 mg/L。血沉：33 mm/h。尿常規(guī)、RF未見明顯異常。免疫球蛋白+補體:免疫球蛋白IgE 115.1 ku/L。取頸部水皰及少許周圍正常皮膚行組織病理檢查示:表皮下水皰,真皮淺層血管周圍少許中性粒細胞、淋巴細胞浸潤(圖2a)。DIF:表皮基底膜IgG、C3、IgM、IgA陽性帶狀沉積(圖2b～2e)，建議臨床查血ENA系列及鹽裂。ANA實驗1∶100陽性核顆粒型，dsDNA、ENA多態(tài)抗體譜陰性。HLA-B*13：01陽性，抗VII型膠原抗體 96.4 U/mL。鹽裂IIF免疫實驗：IgG沉積在真皮側(圖2f)。ELISA：BP180，BP230均陰性。

圖1 1a、1b:口腔舌體下方、舌周見淺表糜爛;1c～1h:胸腹部、雙手、肘窩處、雙足可見紅斑、水皰，皰壁緊張，不易破潰

圖2 2a:表皮下水皰，真皮淺層血管周圍少許中性粒細胞、淋巴細胞浸潤(HE，×200);2b～2e:表皮基底膜IgG、C3、IgM、IgA陽性帶狀沉積(DIF，×200);2f: IgG沉積在真皮側(鹽裂IIF，×200)

診斷：獲得性大皰表皮松解癥(EBA)。 治療：給予甲潑尼龍40 mg/d靜滴，氨苯砜100 mg日1次，人免疫球蛋白15 g/d×5 d，嗎替麥考酚酯1.0 g日2次治療，病情好轉，未見新發(fā)水皰，糖皮質激素逐漸減量，出院時甲潑尼龍24 mg/d，嗎替麥考酚酯0.75 g日2次。出院時患者病情明顯減輕，原有皮損干涸、結痂，部分痂皮脫落留有色素減退斑，未見新發(fā)皮損(圖3)。甲潑尼龍減至20 mg/d后，改為每月復診，患者訴無新發(fā)皮疹，甲潑尼龍每月減4 mg。2019年9月16日患者已減至甲潑尼龍片每日12 mg/d，患者無不適，未見新發(fā)皮疹，復查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、電解質均未見明顯異常。

圖3 軀干、四肢、雙手足原有紅斑、水皰消退，未見新發(fā)皮損

2 討論

獲得性大皰性表皮松解癥(EBA)是一種少見的自身免疫性大皰性皮膚病(AIBD),可累及皮膚和黏膜[1]。血循環(huán)中有抗VII型膠原的自身抗體。它可以呈現(xiàn)多種表型，但最常見的是機械型和炎癥型[2,3]。患有機械型EBA的患者在創(chuàng)傷部位出現(xiàn)非炎性大皰、糜爛，而非機械型的患者出現(xiàn)炎性病變，其通常模仿其他大皰性疾病，包括大皰性類天皰瘡，線性IgA大皰性疾病和黏膜類天皰瘡。部分患者可表現(xiàn)為混合型，也有部分患者在疾病期間發(fā)生類型轉換。由于具有相似的臨床表現(xiàn)，EBA最初在1895年被描述為成年發(fā)病形式的營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥[4]。然而，隨著免疫診斷學的改進，EBA被歸類為獨特的獲得性AIBD[5-7]。EBA被認為具有遺傳易感性，HLA-DRB1*15和HLA-DRB1*16的過度表達，與非洲人后裔的黑人患者中的HLA-DRB1*15:03等位基因特別相關[8,9]。與營養(yǎng)不良的大皰性表皮松解癥相比，它可以發(fā)生于任何年齡。

EBA的發(fā)病率為0.08/106～0.5/106，男女比例相同[10,11]。EBA可以發(fā)生在任何年齡，中位年齡為50歲，30歲和70～80歲為發(fā)病高峰[10,11]。非機械型占EBA病例的55%，其次是機械型，占38%，具有兩者特征的形式7%[11]。EBA占自身免疫性大皰病的1/18，在最近的一項meta分析中，9.6%的EBA患者被發(fā)現(xiàn)患有合并癥[11]。在這些患者中，4.4%與克羅恩病、潰瘍性結腸炎、另外的AIBD、甲狀腺炎、銀屑病和類風濕關節(jié)炎等炎癥性疾病相關[11]。20%的患者還發(fā)現(xiàn)了ANA抗體陽性[11]。雖然罕見，有5例獲得性血友病A與EBA伴發(fā)[12]。

診斷標準：表皮松解性大皰性皮膚病的診斷標準(改編自國際大皰性疾病組診斷EBA的診斷標準)[13]。發(fā)生以下情況極有可能診斷：(1)與EBA一致的大皰性疾?。?2)表現(xiàn)為表皮下水皰的組織病理學(可選)；(3)DIF顯示：病灶周圍皮膚沿基底膜帶有線狀IgG，C3，IgA和/或IgM陽性沉積；(4)通過ELISA或IIF在表達VII型膠原的人類細胞上檢測到循環(huán)抗VII型膠原的自身抗體；(5)對于血清反應陰性的患者，在VII型膠原蛋白缺乏的皮膚上通過間接IEM(immunoelectron microscopy)或IIF陰性標記錨定纖維。如果存在(1)和(3)并且具有以下一種或多種，則診斷是明確的：(6)DIF上的U型鋸齒模式；(7)病灶周圍皮膚的直接IEM在原纖維固定區(qū)+/-下層有免疫沉積；(8)在IV型膠原蛋白以下具有體內結合免疫沉積物的熒光覆蓋抗原表位(fluorescence overlay antigen mapping, FOAM)。如果無法進行(6)～(8)的測試，則如果存在(1)和(3)，則可以進行診斷和(9)在SSS上對DIF和/或IIF進行皮膚標記。

直接免疫熒光(DIF)中U型鋸齒狀模式可用于區(qū)分EBA和大皰性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(BSLE)。U型鋸齒可將EBA患者與BP，黏膜性類天皰瘡(MMP)，LABD，抗p200類天皰瘡和抗層粘連蛋白332類天皰瘡的患者區(qū)分開來，其特異性高達100%[14]，間接免疫熒光(IIF)和鹽裂(salt split skin, SSS)在區(qū)分EBA和大皰性類天皰瘡及黏膜性類天皰瘡方面的敏感性74.7%，特異性高達99%[15]，該檢測的局限性在于抗層黏蛋白332和抗p200天皰瘡的患者在鹽裂的真皮側也可以陽性。已經(jīng)開發(fā)出多種ELISA測定法來檢測VII膠原自身抗體[16]。根據(jù)所使用的表位不同，其敏感性和特異性可能會顯著不同，敏感性范圍為30%～97.9%。血清抗VII膠原蛋白IgG抗體的定量分析與臨床疾病嚴重程度相關[15]。

患者多次誤診的原因，考慮如下：(1)與病理取材相關，早期患者的水皰不多，取材時應該選擇新發(fā)紅斑及水皰；(2)疾病早期，患者的抗體滴度偏低，可能需要多次取材行免疫病理DIF染色來明確診斷；(3)患者對氨苯砜治療反應良好，可能是導致誤診的另一個原因。該病需要與線狀IgA大皰性皮病、大皰性紅斑狼瘡、先天性大皰性表皮松解癥及IgA天皰瘡等進行鑒別。先天性大皰性表皮松解癥是一種與基因相關的遺傳性皮膚病，出生即可發(fā)生，具有明顯的特征性皮損，即受壓或摩擦部位容易出現(xiàn)皮膚松解或水皰、大皰，甚至血皰。組織病理改變?yōu)楸砥は滤捄蜕倭康难仔约毎櫍珼IF(-)，與EBA相鑒別。治療上有文獻報道維甲酸對先天性大皰性表皮松解癥治療有效[17]，部分嚴重患者可考慮維A酸聯(lián)合小劑量糖皮質激素治療，而EBA的治療仍存在挑戰(zhàn)性。該患者的診斷思路或許能給臨床提供一定的參考價值。

由于EBA的低流行及缺乏有效的隨機對照試驗，臨床的治療仍存在挑戰(zhàn)[18]。秋水仙堿是該病的一線治療藥物，單獨使用或者輔助糖皮質激素減量，推薦起始劑量為0.5～2.0 mg/d，病情控制后，維持最低劑量以減少不良反應的發(fā)生。氨苯砜通常與糖皮質激素聯(lián)合應用，推薦起始劑量50～150 mg/d，在兒童EBA患者中療效顯著。免疫抑制劑的使用：嗎替麥考酚酯可以有效抑制T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖，可以有效的控制難治性EBA，推薦劑量為2～3 g/d。

EBA通常對以上治療方案抵抗，呈慢性病程，靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin)可以明顯改善臨床癥狀，2 mg/kg應用2～4個周期，可以達到臨床完全緩解，緩解期可長達53.9個月[19]。目前的治療進展是CD20單克隆抗體(英夫利昔單抗，美羅華)在少部分EBA患者中進行了臨床試驗，推薦劑量是375 mg/m2連續(xù)應用4周，或者每兩周1次，每次1000 mg。通常應用后2～3個月起效。