肺浸潤(rùn)性黏液腺癌1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙 敏，金 鑫，邸 鑫，田 暢，劉伽瑩，叢 珊，王 珂

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春 130041；2. 吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

肺癌是全球范圍內(nèi)致死率最高的惡性腫瘤之一。非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌總發(fā)病率的80%，肺腺癌(lung adenocarcinomas，ADCs)是NSCLC常見的病理亞型，并且其患病率正逐年增加[1]。侵襲性黏液腺癌(invasive mucinous adenocarcinoma，IMAs)，原被稱為黏液性細(xì)支氣管肺泡癌，在2015年世界衛(wèi)生組織分類以及2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)肺腺癌分類系統(tǒng)中，被歸類為變異性肺腺癌[2]。 盡管IMAs發(fā)病率相對(duì)較低(僅占所有肺腺癌的2%～5%)，但研究[3-4]已證明：IMAs在臨床、病理、基因組和預(yù)后方面與侵襲性非黏液腺癌有明顯差異。IMAs腫瘤細(xì)胞的特征是胞質(zhì)中有富含黏蛋白的杯狀或柱狀細(xì)胞。與侵襲性非黏液性腺癌比較，IMAs患者的KRAS突變顯示出與疾病更強(qiáng)的相關(guān)性[4]。目前靶向治療已逐漸成為晚期NSCLC最重要的全身治療手段之一，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排和原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1)染色體重排等已經(jīng)成為肺腺癌靶向治療前的常規(guī)檢測(cè)手段，KRAS突變的出現(xiàn)意味著患者對(duì)EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)治療效果較差，針對(duì)特異驅(qū)動(dòng)基因突變的檢測(cè)及靶向治療可使患者預(yù)后明顯獲益[5-6]。有關(guān)IMAs病例的診治經(jīng)驗(yàn)國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道[4]較少。本文作者報(bào)道1例IMAs患者的影像學(xué)表現(xiàn)和基因特征，為IMAs臨床治療方案的制訂提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，女性，42歲，于2019年2月9日就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，以肺炎收入院，自2018年12月開始，患者首發(fā)癥狀為寒戰(zhàn)和發(fā)熱，體溫最高可達(dá)40℃，伴咳嗽和咳痰，痰為白色泡沫痰，痰量每日約500 mL，易咳出，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急或排尿困難。曾就診于在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸部CT檢查提示雙肺肺炎，抗感染治療效果不滿意，近2個(gè)月體質(zhì)量下降約10 kg。

1.2 診療過程患者行纖維支氣管鏡檢查顯示：聲門開閉良好，氣管隆突銳利，黏膜充血，氣管腔通暢，雙肺各管腔可見較多分泌物，未見新生物，其余肺各葉、段和亞段均未見異常改變。右肺下葉外后基底段行經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)(transbronchial lung biopsy,TBLB)，病理回報(bào)肺組織內(nèi)見少量異型細(xì)胞，主要呈微乳頭狀生長(zhǎng)，伴有黏液分化，不能完全除外腫瘤，病變小；免疫組織化學(xué)染色：p63(-)、TTF-1(-)、Ki67(陽性率1%)。灌洗液：送檢標(biāo)本內(nèi)有較多中性粒細(xì)胞，少量鱗狀上皮、腺上皮、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，未見惡性細(xì)胞。痰培養(yǎng)和痰脫落細(xì)胞未見異常。同時(shí)提檢腫瘤標(biāo)志物：腫瘤相關(guān)抗原CA199 > 1 200 U·mL-1，癌胚抗原(CEA)為22.03 μg·L-1，腫瘤相關(guān)抗原CA125為40.10 U·mL-1，腫瘤相關(guān)抗原CA50為90.33 U·mL-1。結(jié)合上述檢查結(jié)果，考慮腫瘤可能性大，復(fù)查患者胸部CT(圖1)，患者出現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，為患者行胸腔積液引流術(shù)，并行胸水脫落細(xì)胞病理檢查，結(jié)果顯示：少數(shù)淋巴細(xì)胞壞死，未見癌細(xì)胞。胸腔引流液中可見條索狀壞死組織流出。期間患者行抗感染治療(頭孢唑肟聯(lián)合莫西沙星)11 d，效果差。于2019年2月20日行經(jīng)皮肺組織穿刺，病理回報(bào)：ADCs，部分腫瘤細(xì)胞內(nèi)富含黏液?；驒z測(cè)結(jié)果顯示：KRAS外顯子存在2點(diǎn)突變。

1.3 治療方法按照國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)(IASLC)2017年頒布的第8版《肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)》判定患者分期為T4NxM1,Ⅳ期，已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)?；颊遉ubrod體力狀態(tài)(Zubrod perfor mance status,ZPS)評(píng)分2分，可以進(jìn)行化療，患者確診后接受以紫杉醇聯(lián)合卡鉑的一線化療方案，并聯(lián)合應(yīng)用血管靶向藥物貝伐珠單抗。2個(gè)治療周期后患者一般狀態(tài)尚可，咳嗽和咳痰較前期明顯減少，脫發(fā)嚴(yán)重，惡心嘔吐等其他化療反應(yīng)減輕，患者復(fù)查胸部CT可見黏液明顯減少，出現(xiàn)空洞樣結(jié)構(gòu)。 見圖2。

2 討 論

IMAs是一種少見的ADCs組織學(xué)亞型。黏液的產(chǎn)生是黏液腺癌的一種典型特征，起源于具有多向分化潛能的干細(xì)胞，并根據(jù)分化微環(huán)境性質(zhì)而分泌黏液[7]。該患者為中年女性，無吸煙史，主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽咳痰、大量清水樣痰且易咳出，考慮患者黏液分泌量大(每日約500 mL)，導(dǎo)致阻塞性肺炎，造成前期發(fā)熱。通常情況下，癌細(xì)胞分泌的黏液可以痰液形式排出，但如果癌細(xì)胞生長(zhǎng)過快，則可導(dǎo)致黏液過度產(chǎn)生，從而造成氣道阻塞。因此可能出現(xiàn)阻塞性肺炎[8]。

圖1 治療前IMAs患者胸部CT影像

圖2 2次化療后IMAs患者胸部CT影像

研究[4，9]證實(shí)：與其他類型ADCs比較，IMAs患者發(fā)生胸膜受累、淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移的概率小，比較容易經(jīng)氣道播散，造成雙肺彌漫的癌性病灶。目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為IMAs影像學(xué)表現(xiàn)上可分為2種：肺炎型IMAs與孤立性肺結(jié)節(jié)型IMAs(solitary pulmonary nodule type IMAs，SPN-type IMAs)。肺炎型IMAs因與肺炎患者的胸部CT結(jié)果相似而得名。原發(fā)性肺黏液腺癌均發(fā)生于肺段以及遠(yuǎn)支氣管，主要分布于肺的外周部，各肺葉均有可能發(fā)生,提示該類型肺癌病理基礎(chǔ)主要為腫瘤氣道播散所致肺腺泡實(shí)變;該患者的影像學(xué)表現(xiàn)：雙肺均可見斑片狀影，密度、大小和分布均勻，在外周肺野表現(xiàn)較明顯，多簇狀分布以囊性成分為主，這與癌組織分泌大量的黏液相互融合后形成的黏液囊有關(guān)，若與支氣管相通就可形成氣-液囊腫。原發(fā)病灶周圍伴有多發(fā)類圓形衛(wèi)星灶，其大小基本均勻一致，并且其形態(tài)和密度等特性與原發(fā)病灶大體相同[10]。另一種為SPN-type IMAs；LEE等[11]和WATANABE等[12]通過分析大宗臨床數(shù)據(jù)證明:SNP-type IMAs比肺炎型IMAs更常見。SNP-type IMAs患者CT影像學(xué)檢查提供的信息量較少，幾乎無法單純以CT影像區(qū)分SNP-type IMAs和結(jié)節(jié)型非黏液性腺癌，最近CHA等[4]研究顯示：PET/CT檢查可以作為從孤立性肺結(jié)節(jié)型肺ADCs中排除IMAs的金標(biāo)準(zhǔn)。

目前關(guān)于晚期NSCLC患者藥物治療的方法較多患者，包括放療、化療、血管靶向治療、驅(qū)動(dòng)基因靶向治療和免疫治療等方法。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的患者可以選擇放化療，同時(shí)聯(lián)合血管靶向治療或免疫治療；而對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，可以選擇針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療，如EGFR突變陽性的患者可以選擇應(yīng)用TKIs，如吉非替尼和厄洛替尼等。KRAS突變反映患者對(duì)TKIs治療耐藥[13]。研究[14]顯示：IMAs主要以KRAS突變?yōu)橹鳎鳨GFR突變發(fā)生率很低。本研究基因檢測(cè)結(jié)果顯示：KRAS外顯子存在2點(diǎn)突變，也可證實(shí)上述研究結(jié)論。迄今為止針對(duì)KRAS突變的實(shí)驗(yàn)性藥物有很多，如KRAS信號(hào)傳導(dǎo)的下游效應(yīng)分子焦點(diǎn)黏附激酶(focal adhesion kinase, FAK)抑制劑地法替尼、MEK抑制劑司美替尼和mTOR抑制劑雷帕霉素等，但由于受到KRAS生物化學(xué)復(fù)雜性的挑戰(zhàn)，目前仍無針對(duì)直接消除KRAS活性的選擇性和特異性抑制劑，而上述治療方案大多處于臨床試驗(yàn)階段，并未進(jìn)入常規(guī)的臨床治療階段，故在臨床工作中對(duì)于單純KRAS突變的NSCLC患者仍應(yīng)遵循常規(guī)化療方案。該患者無EGFR突變，故無法選擇EGFR分子靶向治療藥物，而選用含鉑兩藥聯(lián)合的化療藥物，應(yīng)用紫杉醇加卡鉑，并聯(lián)合應(yīng)用血管靶向藥物貝伐珠單抗，經(jīng)歷2個(gè)治療療程后，患者自覺咳嗽和咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT可見肺泡內(nèi)大量斑片狀影消失，為空洞樣結(jié)構(gòu)，說明化療可抑制腺泡細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少黏液分泌。該患者胃腸道不良反應(yīng)和骨髓抑制較輕，繼續(xù)對(duì)該患者進(jìn)行隨訪。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為治療晚期NSCLC的新方向受到廣泛關(guān)注，其中以程序性死亡受體1 (programmed death receptor-1, PD-1)報(bào)道最多。臨床研究[15]顯示：相對(duì)于多西他賽治療，晚期NSCLC二線治療使用程序性死亡配體1(programmed death ligand-1,PD-L1)抑制劑和(或)納武單抗治療可以取得更好療效。研究[15-17]顯示：ADCs伴KRAS突變患者的PD-L1表達(dá)水平明顯高于KRAS野生型患者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)KRAS G12D突變激活了磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(phosphorylated extracellular regulated kinase 1/2, p-ERK1/2)和磷酸化AKT(p-AKT), 采用ERK1/2抑制劑SCH772984抑制p-ERK可進(jìn)一步導(dǎo)致PD-L1表達(dá)降低，表明PD-L1表達(dá)受KRAS G12D突變的調(diào)控，故KRAS突變對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效具有預(yù)測(cè)意義。

目前關(guān)于IMAs預(yù)后仍存在爭(zhēng)議，研究[18-19]顯示：IMAs患者的生存結(jié)果與侵襲性非黏液性ADCs患者相近，IMAs在所有侵襲性ADCs中被歸類為中級(jí)腫瘤組。腫瘤大小是無病生存期(disease-free survival, DFS)的獨(dú)立預(yù)后不良預(yù)測(cè)指標(biāo)，是減少總生存期(overall survival, OS)的唯一預(yù)測(cè)因子。

綜上所述，IMAs是罕見的一種ADCs，其影像學(xué)表現(xiàn)和突變基因類型不同于其他類型腺癌，本研究為IMAs的診斷和治療提供了依據(jù)。