腎病綜合征并發(fā)肺孢子菌肺炎和巨細(xì)胞病毒性肺炎1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊柳柳，詹少鋒，王 勇，溫敏勇，張 偉

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 510405)

肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP) 是主要由卡氏肺孢子菌(Pneumocystiscarinii，Pc) 感染引起的呼吸道機(jī)會(huì)性感染[1]。人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)亦稱人皰疹病毒5型(human hexes virus 5，HHV-5)，其感染在我國(guó)較為廣泛[2]，在免疫抑制個(gè)體中，肺部最常被HCMV侵及，從而造成全身性感染。Pc和巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV) 感染的患病率近年來(lái)有所升高，已成為免疫功能缺陷者常見(jiàn)的肺部感染病原微生物[3]。國(guó)內(nèi)外有關(guān)腎病綜合征并發(fā)Pc與CMV混合感染的病例報(bào)道少見(jiàn)，因其導(dǎo)致的肺部感染臨床癥狀無(wú)明顯特異性，且進(jìn)展迅速，早期臨床檢測(cè)手段有限，病死率較高，應(yīng)引起臨床重視。本文作者分析1例腎病綜合并發(fā)PCP和巨細(xì)胞病毒性肺炎(cytomegalovirus pneumonia,CMP)患者的臨床特點(diǎn)，探討免疫抑制患者與Pc和CMV感染的關(guān)系，旨在為早期制訂合理的治療方案提供依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，47歲，因“咳嗽1個(gè)月，伴氣促1周，發(fā)熱3 d”于2018年9月1日就診于本院并住院治療。

1.2 患者既往病史和治療情況患者既往有糖尿病病史，規(guī)律服用降糖藥物，自訴血糖水平控制尚可。2018年初因雙下肢浮腫在廣東省人民醫(yī)院住院治療，行腎臟活檢：符合Ⅱ期膜性腎病伴輕度系膜增生型糖尿病性腎病，給予糖皮質(zhì)激素(甲潑尼龍口服，每天1次，每次48 mg)治療。2018年7月在本院腎病科住院治療，診斷為腎病綜合征膜性腎?、蚱?，出院后一直口服他克莫司膠囊(2粒，1.5 mg，每天2次)治療。

1.3 患者臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查患者自2018年8月開始出現(xiàn)咳嗽癥狀，以干咳為主，伴全身乏力，在家休息，未予以重視。近1周逐漸出現(xiàn)胸悶、氣促，活動(dòng)時(shí)癥狀明顯，入院前3 d開始發(fā)熱，氣促進(jìn)行性加重。查體：呼吸40 min-1，心率 138 min-1，血氧飽和度87%～90%，體溫：39.1℃，血壓：93/68 mmHg，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙側(cè)肺可聞及干、濕性啰音，以左下肺為主，無(wú)胸膜摩擦音。入院后查血?dú)夥治觯簆H值為 7.465，血氧分壓(PaO2)為61.3 mmHg；二氧化碳分壓(PaCO2)為32.8 mmHg，吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)(fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2)為61%，實(shí)際碳酸氫根(HCO3-)為23.1 mmol·L-1，實(shí)際堿剩余(base excess，BE) 為-0.1 mmol·L-1，血乳酸(lactenin，Lac)為1.85 mmol·L-1；血液分析：白細(xì)胞總數(shù)為19.18×109L-1，中性粒細(xì)胞總數(shù)為17.26×109L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)為90.0%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)為7.1%，紅細(xì)胞總數(shù)為3.96×1012L-1，血紅蛋白量為114 g·L-1，血小板總數(shù)為350×109L-1。降鈣素原(procalcitonin， PCT)為0.28 μg·L-1，普樂(lè)可復(fù)血藥濃度為2.71 μg·L-1。胸部CT檢查顯示：雙肺多發(fā)滲出及結(jié)節(jié)灶，考慮感染性病變，并輕度肺水腫待排，不排除左肺結(jié)節(jié)其他性質(zhì)(真菌感染等)，雙側(cè)胸膜增厚，考慮重癥肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭。見(jiàn)圖1。

1.4 患者診斷、治療和轉(zhuǎn)歸入院后給予患者亞胺培南西司他丁、伏立康唑、更昔洛韋和復(fù)方磺胺甲噁唑片抗感染，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、甲潑尼龍片(40 mg·d-1)、丙種球蛋白和對(duì)癥支持治療。9月3日開始患者熱退，胸悶氣促較前好轉(zhuǎn)，干咳減輕，復(fù)查血液分析：白細(xì)胞總數(shù)為18.56×109L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)為95.6%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)為2.8%，pH值為 7.432，F(xiàn)iO2為60%，PaO2為123.6 mmHg，PaCO2為32.2 mmHg。淋巴細(xì)胞免疫功能分析顯示：T淋巴細(xì)胞絕對(duì)值為0.36×109L-1，Th細(xì)胞百分比為23.1%，CD4+T淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)為0.13×109L-1，Th淋巴細(xì)胞與Ts淋巴細(xì)胞比值為0.56。體液免疫檢測(cè)顯示：免疫球蛋白G水平為5.71 g· L-1。巨細(xì)胞病毒IgM抗體為2.364 S·CO-1，IgG抗體為4.702 U·mL-1，抗體檢測(cè)結(jié)果顯示均為陽(yáng)性，(1-3)-β-D葡聚糖(G試驗(yàn))陽(yáng)性。呼吸道病毒抗原檢測(cè)陰性(A型流感、B型流感、呼吸道合胞病毒抗原和腺病毒抗原)，結(jié)合感染T細(xì)胞干擾素釋放試驗(yàn)陰性。床邊胸部X線檢查：考慮雙肺炎癥較之前稍進(jìn)展，左上肺結(jié)節(jié)較之前增大，臨床考慮可能為PCP 或 CMP，CMP可能性大，調(diào)整治療方案加大更昔洛韋及復(fù)方磺胺甲噁唑片用量，給予患者胸腺肽增強(qiáng)免疫，經(jīng)本院腎病科會(huì)診建議暫停服用他克莫司膠囊，甲潑尼龍減量至20 mg,每天1次。每日復(fù)查血?dú)夥治觯颊咝貝灪痛锇Y狀改善，2018年9月7日患者氣促癥狀緩解明顯，給予減少無(wú)創(chuàng)輔助通氣時(shí)間，血液感染病原高通量基因檢測(cè)：檢出細(xì)菌列表，革蘭陰性菌(食酸菌屬、不動(dòng)桿菌屬和貪銅菌屬)；檢出真菌列表，肺孢子蟲屬耶氏肺孢子蟲；檢出病毒列表， CMV；其余未見(jiàn)異常。GM試驗(yàn)陰性，復(fù)查G試驗(yàn)陰性。復(fù)查胸部CT：雙肺感染較之前好轉(zhuǎn)，左肺上葉前段和右肺中葉內(nèi)側(cè)段支氣管擴(kuò)張，雙側(cè)胸膜增厚。診斷考慮PCP并發(fā)CMP，停用伏立康唑和亞胺培南西司他丁，維持更昔洛韋、復(fù)方磺胺甲噁唑片及頭孢哌酮舒巴坦治療。2018年9月10日本院腎病科會(huì)診醫(yī)生建議將甲潑尼龍減量至16 mg，每天1次；2018年9月11日患者氣促癥狀改善，成功撤離無(wú)創(chuàng)輔助通氣，間斷經(jīng)鼻氧療；2018年9月14日患者無(wú)明顯氣促和喘憋，偶有咳嗽，復(fù)查血液分析：白細(xì)胞總數(shù)為10.77×109L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)為65%，淋巴細(xì)胞總數(shù) 為3.08×109L-1，紅細(xì)胞總數(shù)為4.03×1012L-1、血紅蛋白量為132 g·L-1、血小板總數(shù)為221×109L-1，復(fù)查CMV IgM抗體為1.292 S·CO-1、IgG抗體為9.858 U·mL-1，PCT小于0.05 μg·L-1，胸部CT檢查顯示：雙肺感染較之前明顯好轉(zhuǎn)，左肺上葉前段和右肺中葉內(nèi)側(cè)段支氣管擴(kuò)張。2018年9月16日患者好轉(zhuǎn)出院。

A:Chest CT image on September 1st，2018;B:Chest X-ray image on September 4th，2018;C:Chest CT image on September 7th,2018;D:Chest CT image on September 14th,2018.

圖1 腎病綜合征并發(fā)PCP和CMP患者胸部X線和CT影像

Fig.1 Chest X-ray and CT images of patient with nephrotic syndrome complicated with PCP and CMP

2 討 論

近年來(lái)，惡性腫瘤患者行放化療和器官移植人數(shù)增加，大劑量免疫抑制劑廣泛和長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的肺部機(jī)會(huì)性感染患者越來(lái)越多。免疫抑制患者出現(xiàn)肺部感染的不典型性給診治帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)，因此了解患者免疫抑制的類型有利于縮小病原學(xué)診斷的范圍和盡早開展經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[4]。

HCMV感染細(xì)胞主要有產(chǎn)毒性感染和潛伏感染2種途徑，HCMV的組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況有密切關(guān)聯(lián)。免疫抑制個(gè)體的肺部最常被侵及，常造成全身性感染。CMP發(fā)病初期表現(xiàn)為發(fā)熱和干咳癥狀，肺部無(wú)異常體征，胸部影像學(xué)亦無(wú)明顯異常，但是隨著病情進(jìn)展，患者可迅速出現(xiàn)呼吸窘迫和低氧血癥等，在短期內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭。肺部高分辨 CT檢查最初的表現(xiàn)如果是雙肺彌散性病變或發(fā)展成含氣的非實(shí)變的磨玻璃影，提示患者病情加重和預(yù)后不良[5]。該患者整個(gè)發(fā)病過(guò)程與CMP患者臨床表現(xiàn)一致。

CMP患者病程短、進(jìn)展快、病情兇險(xiǎn)，但在發(fā)病早期臨床無(wú)特異性，且發(fā)病過(guò)程與其他病毒性肺炎相類似，臨床診斷較為困難[6]。若患者考慮CMP時(shí)，應(yīng)及時(shí)行pp65抗原、CMV IgG抗體、IgM抗體、mRNA檢測(cè)和病毒分離培養(yǎng)等檢查。該患者的CMV IgM抗體和IgG抗體均為陽(yáng)性，且血液中感染病原高通量基因檢測(cè)可見(jiàn)較高的CMV病毒序列數(shù)，因此明確診斷為CMP。對(duì)于病情較重且肺部進(jìn)展較快的患者，血液或肺泡灌洗液中感染病原高通量基因檢測(cè)亦是對(duì)病原學(xué)診斷的一種重要補(bǔ)充方法。

PCP是由Pc引起的嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染，也是引起免疫力低下人群肺炎的重要條件致病菌[7-9]。近年來(lái)，非人免疫缺陷病毒(HIV)感染者的PCP發(fā)病率明顯升高，病死率高達(dá)30%～50%[10]。有研究[11]顯示：與HIV感染者比較，HIV 陰性患者感染PCP病情更重，病死率更高。PCP患者臨床表現(xiàn)不典型，易造成漏診和誤診[12-14]。PCP患者多以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，繼而出現(xiàn)胸悶和呼吸困難等，隨著病情的進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)呼吸衰竭，而肺部體征少，體征與癥狀的嚴(yán)重程度不成比例是該病的典型臨床特征。PCP確診主要依靠病原學(xué)檢查，通常取呼吸道樣本行染色檢查或免疫熒光染色,以顯微鏡下觀察到包囊和滋養(yǎng)體為確診的金標(biāo)準(zhǔn)。PCP患者痰少，常規(guī)痰標(biāo)本涂片Pc檢出率較低，可給予誘導(dǎo)痰處理[15]。支氣管肺泡灌洗液和經(jīng)支氣管肺活檢敏感率可高達(dá)90%～95%。該患者入院后很快出現(xiàn)呼吸衰竭，無(wú)法耐受有創(chuàng)檢查，且痰少，最后血液中感染病原高通量基因檢測(cè)可見(jiàn)較高水平CMV和Pc序列數(shù)，可以根據(jù)病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整治療方案。

在胸片和胸部CT影像上PCP及 CMP均可表現(xiàn)為彌漫性滲出性病變，病灶呈大片磨玻璃樣改變，同時(shí)可有斑點(diǎn)狀、片狀、網(wǎng)狀病變，多沿支氣管分布。但二者在影像學(xué)上有明顯區(qū)別: ①PCP 病變由肺門區(qū)向肺野輻射，而上肺尖或上肺野及周圍肺野多不受累[16]; CMP多由中下肺向上肺蔓延，最終受累肺野范圍更廣泛；②在胸部CT影像上PCP易形成典型氣囊或“馬賽克征”，是由于Pc 菌體可造成呼吸性細(xì)支氣管滲出和阻塞，PCP可并發(fā)氣胸或縱隔氣腫，一旦出現(xiàn)氣胸，則提示預(yù)后不良[17]；③CMP患者CT影像顯示不均勻斑片影，甚至局部實(shí)變影更常見(jiàn)，多沿支氣管分布，部分可融合為廣泛的“棉團(tuán)”樣影，小結(jié)節(jié)影甚至結(jié)節(jié)影亦常見(jiàn)[18]。結(jié)合該患者影像學(xué)表現(xiàn)，早期有全肺野磨玻璃樣改變，同時(shí)有結(jié)節(jié)影，后期出現(xiàn)典型氣囊，PCP和CMP兩者征象同時(shí)存在，考慮Pc及CMV雙重感染同時(shí)存在。黃絮等[19]通過(guò)對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院中Pc 核酸檢測(cè)陽(yáng)性的非HIV患者統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：并發(fā)CMV感染者高達(dá)58%，說(shuō)明兩者雙重感染并不少見(jiàn)。該患者以干咳、氣促和發(fā)熱為主要表現(xiàn)，短期內(nèi)進(jìn)展為呼吸衰竭，需要無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，整個(gè)發(fā)病過(guò)程與PCP及CMP的臨床表現(xiàn)一致。

免疫力低下人群容易出現(xiàn)各種條件致病微生物的感染，還可由這些病原體引起雙重和三重感染。該患者是 1 例真菌和病毒雙重感染者，因此當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用激素及免疫抑制劑的患者短期出現(xiàn)呼吸衰竭、影像學(xué)出現(xiàn)彌漫特征時(shí)，必須考慮混合感染可能，建議早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗Pc及CMV聯(lián)合治療，盡快進(jìn)行病原學(xué)檢測(cè)是后續(xù)治療的關(guān)鍵，若下呼吸道痰標(biāo)本較少時(shí)，支氣管肺泡灌洗檢查可作為免疫抑制患者獲得病原學(xué)診斷的首選方法[20]。對(duì)于免疫抑制患者出現(xiàn)肺部嚴(yán)重病癥時(shí)，應(yīng)警惕多重感染時(shí)，高通量基因檢測(cè)可作為病原學(xué)檢測(cè)的補(bǔ)充手段。