術前不同PHI水平對前列腺癌診斷及生化復發(fā)的影響分析

孫文國，夏 利，蔣雷鳴，曾憲華，高 漓，向雪寶，石海林

1 材料與方法

1.1 一般資料選取桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院2017年6月～2018年10月收治的PSA升高的107例手術治療患者?；颊呓?jīng)病理確診為PCA組38例和BPH組69例。本研究經(jīng)桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.1.1研究納入標準 ① 病理診斷確診為PCA或BPH且tPSA>4 ng/ml；② 術前病歷等資料、病理組織學檢查資料和隨訪資料詳盡；③ 術前未接受5α還原酶抑制劑等藥物輔助治療；④ 行腹腔鏡前列腺癌根治術(laparoscopic radical prostatectomy, LRP)的患者術前無遠處轉移、術后標本切緣均陰性；⑤ 所有患者術前均行穿刺活檢術，同時術后經(jīng)病理組織學進一步明確診斷。

1.1.2排除標準 ① 臨床病理資料、隨訪資料不全的患者；② 伴隨嚴重疾病的患者，如泌尿系感染、嚴重的糖尿病、高血壓、凝血功能障礙等疾?。虎?既往有前列腺手術史、穿刺活檢史及藥物5α還原酶抑制劑；④ 近1周內(nèi)行直腸指檢、導尿、膀胱鏡檢查等經(jīng)尿道操作。

1.2 方法

1.2.1p2PSA的檢測 在直腸指檢及經(jīng)尿道操作之前對107例患者采集靜脈血3 ml，通過離心分離血清使用化學發(fā)光免疫染色法完成總前列腺特異性抗原(total prostate specifific antigen, tPSA)，游離前列腺特異性抗原(free prostate specifific antigen, fPSA)的檢測(美國雅培公司)。采用貝克曼庫爾特公司試劑盒說明書進行血清p2PSA的檢測。

2 結果

2.1 BPH組與PCA組一般資料及各項指標結果比較表1提示，107例受試患者中38例PCA患者的年齡、tPSA、fPSA、p2PSA和PHI的水平與69例BPH患者比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 BPH組與PCA組一般資料及各項指標結果比較

2.2 各項指標對PCA診斷價值的比較ROC曲線分析顯示，tPSA、p2PSA和PHI診斷PCA的曲線下面積AUC分別為0.637(95%CI：0.529～0.745)、0.731(95%CI：0.630～0.833)、0.845(95%CI：0.770～0.920)。PHI、p2PSA的AUC 高于tPSA的AUC，具有更高的診斷價值(AUC>0.7)。見圖1。

2.3 術前不同水平的PHI對PCA的BCR影響將PHI值進入SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件ROC曲線，取約登指數(shù)最大為1.59，兼顧敏感度為80.6%，特異度為78.0%，最終確定PHI的最佳截止值為PHI=71.28，將PCA患者的數(shù)據(jù)按最佳截止值分為低PHI(PHI≤71.28)組和高PHI(PHI> 71.28)組兩個層次。對不同水平PHI對PCA患者的術后BCR分析顯示，高PHI(PHI >71.28)組隨訪12個月的BCR高于低PHI(PHI≤71.28)組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015)，見圖2。

圖1 各項指標對PCA診斷價值的比較

圖2 術前不同水平的PHI對PCA的BCR影響

3 討論

目前臨床對PCA的診斷主要依據(jù)血清前列腺特異性抗原(PSA)。但是血清PSA受到諸多因素的干擾，影響其診斷效能。雖然PSA具有良好的前列腺組織特異性，但并不是PCA特異性，所以BPH、前列腺炎及直腸指檢(DRE)、尿道膀胱鏡檢等前列腺相關操作檢查均會引起PSA一定程度的升高[10]。2019年中國泌尿外科年會報道，中國人群PSA區(qū)間穿刺陽性率分別為：PSA 2～4 ng/ml、陽性率18%，PSA 4～10 ng/ml、陽性率27%，PSA 10～20 ng/ml、陽性率36%，PSA 20～50 ng/ml、陽性率59%，PSA 50～100 ng/ml、陽性率77%，PSA>100 ng/ml、陽性率96%。此外PSA值的高低與PCA的惡性程度不相關，且判斷PCA的BCR的特異性不足。因此，發(fā)現(xiàn)對PCA敏感性和特異性更高的腫瘤標志物，具有重要的臨床意義[11]。

本研究結果顯示，對于PSA>4ng/ml的BPH與PCA患者中，PCA組患者的年齡、tPSA、fPSA、p2PSA和PHI的水平均高于BPH組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ROC曲線分析顯示，PHI、p2PSA和tPSA診斷PCA的曲線下面積AUC分別為0.845、0.731、0.637。PHI、p2PSA的AUC 高于tPSA的AUC，具有更高的診斷價值(AUC >0.7)，這一結果與Chiu et al[13]報道的一致。我們知道，在AUC>0.5的情況下，AUC越接近于1，說明診斷效果越好。AUC在 0.5～0.7時有較低準確性，AUC在大于0.7時有較高的準確性，本研究中，PHI的AUC高達0.845，相對于p2PSA和tPSA有更高的診斷效能，而tPSA的AUC僅為0.637，診斷效能最弱。本研究結果與Chiu et al[14]報道的“前列腺健康指數(shù)不同PCA患病率地區(qū)的多中心評價：歐洲和亞洲地區(qū)需要調(diào)整PHI參考范圍”這一觀點一致。

前列腺癌根治術后的BCR，一直以來是困擾泌尿外科臨床醫(yī)師的難題。如何更好的在術前預測患者術后BCR的可能性，并采取有效措施提前干預，減少患者的BCR，對PCA患者的長期無BCR生存尤為重要。BCR定義為術后連續(xù)2次PSA >0.2 ng/ml，隨訪時間為術后至生化反復或至隨訪截止時間，隨訪期內(nèi)無BCR不行任何治療性干預。本項目進一步研究，在取約登指數(shù)最大為1.59，同時敏感性為80.6%和特異性為78.0%時，確定PHI的最佳截止值為71.28，并將數(shù)據(jù)分為低PHI(PHI≤71.28)組和高PHI(PHI>71.28)組，對PCA患者隨訪12個月的術后BCR(PSA>0.2 ng/ml)顯示，術前PHI高于71.28的患者，有更高的BCR的風險，必要時可提前采取干預措施，提高患者生存質(zhì)量。

在PHI檢測時，應注意以下幾點：① PSA升高時可以行PHI檢測，但是PSA較低(0～2 ng/ml)的人群或者健康人群，其PHI值較高，限制其成為篩查工具或者早期術后檢測工具；② PHI檢測包含PSA、fPSA和p2PSA三個指標，需要在同一平臺同批次下完成；③ PHI是CFDA目前唯一批準上市的PCA新型血清腫瘤標志物，對于初次前列腺穿刺陰性，擬再次行穿刺的患者或者希望獲得更多信息幫助臨床決策的患者可行PHI檢測[15]。

綜上所述，PHI在PCA的診斷價值優(yōu)于臨床常用的tPSA和fPSA，可作為PCA的診斷的指標應用于臨床。高PHI(PHI>71.28)組患者BCR均高于低PHI(PHI≤71.28)組，這一結果提示PHI=71.28可能作為評估PCA的BCR臨界值，為術前預測PCA的BCR提供參考。但本結論尚需要多中心、大樣本的臨床研究進一步證實。