原發(fā)性干燥綜合征合并肺動(dòng)脈高壓80例臨床觀察

謝茂盛，金穎昭，金 莉，馬 艷，李向培，汪國(guó)生，趙 巖，厲小梅

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren's syndrome，pSS)是一種慢性自身免疫性疾病，具有多種臨床表現(xiàn)，特別是眼干、口干、疲勞和肌肉骨骼疼痛，肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是pSS少見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。PAH是肺血管床中肺動(dòng)脈壓的增加，最終可能導(dǎo)致右心負(fù)荷增加，甚至右心衰竭和死亡。既往關(guān)于pSS-PAH的研究較少、樣本量不大，且無對(duì)初始癥狀研究的報(bào)道?，F(xiàn)通過對(duì)80例pSS-PAH患者進(jìn)行全面系統(tǒng)性回顧，探討其發(fā)生率及相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2009年8月～2019年3月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院，且完善心臟彩超檢查的pSS患者共438例，所有患者均符合2002年pSS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除其他結(jié)締組織病、先天性心臟病、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、門靜脈高壓、肺靜脈閉塞、風(fēng)濕性心臟病等。

1.2 PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)在彩色多普勒引導(dǎo)下，通過簡(jiǎn)化伯努利方程估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)=4×V2+右心房壓力，其中V代表三尖瓣反流峰速，PASP≥5.33 kPa為PAH[3]。

2 結(jié)果

2.1 病例資料438例pSS患者中80例有PAH，pSS-PAH發(fā)生率為18.3%，其中75例(93.8%)為女性，年齡22～77(59.9±13.8)歲。其中最常見的首發(fā)癥狀是干燥癥狀[口干和(或)眼干]37例(46.3%)，其次是肺部癥狀[胸悶和(或)咳嗽]24例(30.0%)，關(guān)節(jié)痛15例(18.8%)，牙齒脫落5例(6.3%)，皮疹4例(5.0%)，雷諾現(xiàn)象4例(5.0%)。

2.2 兩組首發(fā)癥狀與合并癥pSS-PAH組與非PAH組首發(fā)癥狀與合并癥的差異見圖1。結(jié)果顯示當(dāng)患者以肺部癥狀(胸悶和/或咳嗽等)首發(fā)時(shí)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，余起始癥狀如干燥、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象、皮疹、牙齒脫落等兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于臨床合并癥，研究結(jié)果顯示PAH組更易合并有間質(zhì)性肺炎、心包積液(P<0.001)，對(duì)于原發(fā)性膽汁性肝硬化、甲狀腺疾病，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組一般資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果pSS-PAH組的年齡(59.9±13.8)歲高于非PAH組(52.5±13.9)歲，且血清白蛋白低、補(bǔ)體C3低，心臟左房?jī)?nèi)徑大、左室收縮末內(nèi)徑大是發(fā)生PAH的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表1。

圖1 pSS-PAH組與非PAH組首發(fā)癥狀及合并癥的比較

A:首發(fā)癥狀；B：合并癥；1：干燥；2：關(guān)節(jié)痛；3：肺部癥狀；4：雷諾現(xiàn)象；5：皮疹；6：牙齒脫落；a：間質(zhì)性肺炎；b：心包積液；c：原發(fā)性膽汁性肝硬化；d：甲狀腺疾??；與非PAH組比較：***P<0.001

表1 pSS-PAH組與非PAH組基本資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較[M(P25，P75)]

A：兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)得出的t值；b：經(jīng)χ2檢驗(yàn)得出的卡方值；c：經(jīng)秩和檢驗(yàn)得出的Z值；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CRP：C反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；LVEF:左室射血分?jǐn)?shù)

2.4 兩組主要臨床表現(xiàn)與免疫學(xué)指標(biāo)結(jié)果pSS-PAH組Schirmer試驗(yàn)陽性率高于非PAH組(96.2%vs82.6%，P<0.05)，口干和眼干癥狀、相關(guān)抗體指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.5 多因素Logistic回歸分析結(jié)果將所有可能導(dǎo)致pSS合并PAH的9個(gè)因素，包括以肺部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀、間質(zhì)性肺炎、心包積液、年齡、白蛋白、補(bǔ)體C3、左房?jī)?nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、Schirmer試驗(yàn)，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示3個(gè)變量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間質(zhì)性肺炎、年齡、以肺部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀為pSS-PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

3 討論

自2009年8月～2019年3月共收治住院pSS患者1 068例，438例患者完善心臟彩超檢查，其中80例合并有PAH，pSS患者并發(fā)PAH者約占18.3%，與Zhao et al[4]通過右心導(dǎo)管確診報(bào)道的15.3%相近，較早些年國(guó)內(nèi)發(fā)病率4.2%～5.2%已有明顯上升。一方面可能是依據(jù)心臟彩超結(jié)果判斷PAH標(biāo)準(zhǔn)寬松，以及收治的均是住院患者，病情偏重，導(dǎo)致發(fā)生率高于實(shí)際值，另一方面可能與臨床醫(yī)師對(duì)PAH認(rèn)識(shí)的提高，以及心臟彩超在pSS中的廣泛應(yīng)用有關(guān)。Zhao et al[4]研究還顯示pSS-PAH的1、3、5年生存率分別為78.5%、72.9%、64.8%，預(yù)后優(yōu)于系統(tǒng)性硬化癥合并肺動(dòng)脈高壓，而不如系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并肺動(dòng)脈高壓，考慮與其癥狀不典型、診斷延遲有關(guān)。因此，早期診斷，積極調(diào)整治療方案至關(guān)重要。

表2 兩組pSS患者相關(guān)臨床及免疫學(xué)指標(biāo)比較[n(%)]

ANA：抗核抗體;RF為類風(fēng)濕因子；a：PAH組RF樣本總數(shù)為67例；b：非PAH組RF樣本總數(shù)為285例；c： PAH組Schirmer試驗(yàn)樣本總數(shù)為53例；d： 非PAH組Schirmer試驗(yàn)樣本總數(shù)為224例

表3 pSS-PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

目前pSS合并PAH機(jī)制假設(shè)包括內(nèi)皮損傷、免疫復(fù)合物積聚、壞死性血管炎、內(nèi)皮血管活性分子的合成以及代謝不平衡[5]。免疫/炎癥因素在SLE-PAH中也起重要作用，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者肺血管的血管炎或毛細(xì)血管炎可導(dǎo)致血管損傷、重塑，隨之發(fā)生肺動(dòng)脈壓力升高[6]。該研究通過回顧性分析得出pSS并發(fā)PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括間質(zhì)性肺炎、年齡、以肺部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。

關(guān)于間質(zhì)性肺炎在pSS相關(guān)PAH中的作用，目前有多種假設(shè)，包括PAH可能是間質(zhì)性肺炎的直接后果，是廣泛肺組織破壞情況下低氧血癥引起的。然而有研究[7]指出與肺功能損害程度相比，pSS相關(guān)PAH患者通常具有非常高的平均肺動(dòng)脈壓，兩者并不平行，可能是特定血管病變?cè)谄渲衅鹬饕饔?。這些假設(shè)解釋了pSS相關(guān)PAH患者間質(zhì)性肺炎發(fā)病率較高的原因，兩者可能有相似的病理生理途徑，并且有研究[8]指出，初始評(píng)估時(shí)較高的平均肺動(dòng)脈壓是結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺炎預(yù)后的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這也展示了兩者的密切聯(lián)系。

既往有回顧性研究[9]表明pSS-PAH組年齡較輕。該研究結(jié)果正好相反，提示年齡為pSS發(fā)生PAH獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR為1.040，P=0.005)，結(jié)論的不同可能與前者樣本量較小(納入pSS患者總數(shù)47例，其中合并PAH僅11例)有關(guān)，需進(jìn)一步研究加以探討。近期一項(xiàng)中國(guó)最大pSS合并間質(zhì)性肺炎的研究[10]中，年齡也同樣為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這些均提示，對(duì)于高齡pSS患者，要對(duì)肺部受累情況進(jìn)行積極全面篩查。

該研究還探討起病時(shí)癥狀對(duì)于預(yù)后的影響，結(jié)果顯示以肺部癥狀(咳嗽、呼吸困難等)為初始臨床表現(xiàn)者，后來更易發(fā)展為pSS-PAH(OR為3.104，P=0.010)。呼吸困難同樣為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生PAH的預(yù)測(cè)因子[11]，提示患者以肺部癥狀就診時(shí)，應(yīng)注意進(jìn)行PAH的篩查。需要關(guān)注的是，有研究[12]指出一部分pSS相關(guān)PAH可能被誤診為特發(fā)性PAH，臨床醫(yī)生在PAH初始診斷中應(yīng)仔細(xì)評(píng)估pSS的可能性。