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    胰高血糖素樣肽-1及其類(lèi)似物對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激的研究進(jìn)展

    2020-05-12 15:43:10吳靈靈孫李丹
    關(guān)鍵詞:艾塞那高血糖素利拉魯

    吳靈靈,孫李丹

    (嘉興學(xué)院,嘉興314000)

    胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種主要由遠(yuǎn)端小腸L細(xì)胞響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)攝入而分泌產(chǎn)生的腸促胰島素[1]。GLP-1與受體結(jié)合后,可以通過(guò)刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空和減少食物攝入等途徑影響血糖水平[2]。GLP-1對(duì)血糖具有較好的調(diào)節(jié)作用,不會(huì)誘發(fā)低血糖,因此在糖尿病臨床治療過(guò)程中得到了廣泛的應(yīng)用。GLP-1除了具有降血糖作用外,在腎、肺、心臟、下丘腦、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、星形細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等多種細(xì)胞和組織中具有抗炎、抗氧化、神經(jīng)生成和血管保護(hù)作用。GLP-1和GLP-1受體(GLP-1R)激動(dòng)劑也影響多種細(xì)胞通路,包括抑制炎癥和細(xì)胞凋亡、保護(hù)機(jī)體免受氧化應(yīng)激等。本文將著重總結(jié)GLP-1在抗氧化應(yīng)激方面的保護(hù)作用。

    1 GLP-1

    GLP-1是一種胰高血糖素原的產(chǎn)物,由胰腺α細(xì)胞以及小腸下層和結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞L細(xì)胞分泌產(chǎn)生。體內(nèi) GLP-1的主要形式為 GLP-1(7-36)-NH2(約占80%)和 GLP-1(7-37)-OH(約占20%),兩者具有相同的生理功能。GLP-1具有以下作用:①通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體,使細(xì)胞內(nèi)的cAMP增加,引起胞吐作用,從而促進(jìn)胰島素分泌,也可通過(guò)正向調(diào)節(jié)胰島素的基因表達(dá),增加胰島素的生物合成;②促進(jìn)β細(xì)胞的增殖而增加β細(xì)胞積聚,也增加胰管上皮細(xì)胞的祖細(xì)胞分化,減少β細(xì)胞凋亡;③延緩胃排空,并有劑量依賴(lài)性[2],機(jī)制可能由迷走神經(jīng)介導(dǎo);④通過(guò)調(diào)整胰島素和胰高血糖素分泌影響葡萄糖的代謝[1],可能是腸內(nèi)L細(xì)胞分泌的GLP-1直接進(jìn)入了門(mén)脈循環(huán),直接調(diào)節(jié)肝臟攝取葡萄糖的結(jié)果;⑤通過(guò)作用于下丘腦的GLP-1R產(chǎn)生短暫的飽脹感,減退食欲、降低熱量攝入[2]。

    GLP-1主要通過(guò)GLP-1R而發(fā)揮各項(xiàng)生理作用。人體機(jī)體中GLP-1R的分布范圍十分廣泛,不僅分布于常見(jiàn)的胰腺胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞,在人體心、肝、腸道、胃、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、下丘腦、迷走神經(jīng)神經(jīng)節(jié)以及中樞系統(tǒng)中也有一定分布。GLP-1R屬于B族G蛋白偶聯(lián)受體,由463個(gè)氨基酸組成。GLP-1R的N端位于細(xì)胞膜外,具有3個(gè)保守的二硫鍵,可與配體結(jié)合,C端位于細(xì)胞膜內(nèi),可與偶聯(lián)的G蛋白作用來(lái)傳導(dǎo)信號(hào)。目前臨床上可用于治療成年患者2型糖尿病的GLP-1R激動(dòng)劑主要包括塞馬魯肽、艾塞那肽、利拉魯肽、利西拉來(lái)、長(zhǎng)效艾塞那肽、阿必魯肽以及度拉魯肽等。

    1.1 GLP-1的合成與代謝

    胰高血糖素原基因在小腸和大腸L細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及胰腺α細(xì)胞中表達(dá),不同多肽通過(guò)胰高血糖素原特異性翻譯后加工產(chǎn)生。在胰腺α細(xì)胞中,激素原轉(zhuǎn)化酶2加工胰高血糖素原,產(chǎn)生胰高血糖素(主要產(chǎn)物)、胰高血糖素相關(guān)多肽、插入肽-1和主要的胰高血糖素原片段。在腸和腦中,激素原轉(zhuǎn)化酶處理胰高血糖素原,產(chǎn)生GLP-1、GLP-2、胃泌酸調(diào)節(jié)素、腸高血糖素和插入肽-2,其中GLP-1是由胰高血糖素原產(chǎn)生的主要多肽。

    GLP-1的兩種活性形式GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺可隨著體內(nèi)碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)和膳食纖維等營(yíng)養(yǎng)素的吸收而迅速增加。循環(huán)系統(tǒng)中的GLP-1被二肽酶快速降解,產(chǎn)生GLP-1(9-37)和 GLP-1(9-36)酰胺[3]。這些代謝物可以進(jìn)一步裂解生成其他代謝片段,已有文獻(xiàn)報(bào)道GLP-1代謝物具有許多有益的作用,包括抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生、心臟和神經(jīng)保護(hù)作用、減少血管內(nèi)的氧化應(yīng)激、抑制胰腺細(xì)胞凋亡和增殖作用等[3]。

    1.2 GLP-1對(duì)胰腺的影響

    GLP-1可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞釋放胰島素并具有葡萄糖依賴(lài)性,胰島細(xì)胞加入1或10 nmol/L葡萄糖與GLP-1溫孵12或24 h后,胰島素釋放量與細(xì)胞內(nèi)胰島素含量均明顯高于對(duì)照組[4]。GLP-1誘導(dǎo)的胰島素分泌主要由激活cAMP-PKA和cAMP(Epac)2信號(hào)通路的交換蛋白調(diào)節(jié)[5]。此外,GLP-1還能增強(qiáng)mRNA穩(wěn)定性、促進(jìn)生物合成和胰島素原基因表達(dá)。胰腺胰高血糖素原基因的表達(dá)可因禁食和低血糖而上調(diào),并受胰島素抑制。激活蛋白激酶 C(PKC)信號(hào)通路、cAMP/蛋白激酶 A(PKA)通路和Ca2+信號(hào)通路均可增加胰島胰高血糖素原腺胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄。

    研究表明,GLP-1可促進(jìn)β細(xì)胞增殖和新生,并抑制 β細(xì)胞凋亡。PKB、PKC、PI3K、c-Src和MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)GLP-1誘導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞增殖。轉(zhuǎn)錄因子7-樣2和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路也參與GLP-1誘導(dǎo)的胰島素分泌和β細(xì)胞增殖[6]。與野生型小鼠相比,GLP-1R缺陷型小鼠切除70%胰腺后,β細(xì)胞數(shù)量的增加明顯減少,表明GLP-1在β細(xì)胞再生中的重要作用[6]。GLP-1還可作用于細(xì)胞表面的 GLP-1R,通過(guò) PI3K/AKT/FOX01信號(hào)通路增強(qiáng)PDX-1的反應(yīng)性,從而維持β細(xì)胞形態(tài)功能并促進(jìn)非β細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)化。多項(xiàng)研究報(bào)道了GLP-1和GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)β細(xì)胞抵抗各種毒性刺激物(包括葡萄糖、脂肪酸、細(xì)胞因子和ROS)的預(yù)防作用[7]。GLP-1的抗凋亡作用是通過(guò)增加抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL水平并激活cAMP和PI3K以及PKB和EGFR-PI3K信號(hào)通路來(lái)降低半胱天冬酶-3活性來(lái)介導(dǎo)產(chǎn)生[6]。

    1.3 GLP-1的胰腺外效應(yīng)

    除了對(duì)胰腺的作用外,GLP-1還可降低肝臟中的葡萄糖產(chǎn)量并增加脂肪組織和肌肉中的葡萄糖攝取。

    GLP-1的生物學(xué)效應(yīng)通過(guò)與其受體結(jié)合而選擇性介導(dǎo),GLP-1R是特異性跨膜受體鳥(niǎo)嘌呤核苷酸聯(lián)合蛋白(G蛋白)偶聯(lián)受體(GPCR),遍布于胰島、腦、中樞、腎和腸胃。GLP-1及其抗蛋白酶類(lèi)似物可穿過(guò)血-腦脊液屏障,保護(hù)記憶形成或活動(dòng),保護(hù)突觸和突觸功能,減弱細(xì)胞凋亡,保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的影響,減少小鼠斑塊形成和退行性疾病小鼠的炎癥反應(yīng)[如阿爾茨海默病(AD)和帕金森?。≒D)等[8],表明GLP-1可能對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療具有一定作用。另外,GLP-1可影響腎功能并對(duì)心臟具有一定的保護(hù)作用。GLP-1通過(guò)直接或間接途徑作用于胃腸道,抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌,延長(zhǎng)胃排空時(shí)間,延緩營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收。同時(shí),它作用于下丘腦,增加飽腹感,減少食物攝入量,減少脂肪沉積并減輕體重。此外,GLP-1還可以抑制內(nèi)皮蛋白C受體(EPCR)脫落,防止血栓形成。GLP-1還通過(guò)減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的浸潤(rùn),對(duì)胰島和其他組織[如脂肪組織、肝臟、大腦、內(nèi)皮細(xì)胞、腎臟和皮膚]具有抗炎作用[6]。因此,GLP-1具有治療非酒精性脂肪性肝炎、神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病和銀屑病等疾病的潛力。

    2 GLP-1在糖尿病中的抗氧化作用

    糖尿病及其并發(fā)癥的產(chǎn)生與氧化應(yīng)激增加密切相關(guān)。糖尿病經(jīng)常伴隨著自由基產(chǎn)物的增加和抗氧化防御系統(tǒng)的損壞。GLP-1或其受體激動(dòng)劑的治療可顯著降低多種誘導(dǎo)氧化應(yīng)激標(biāo)記物(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷胱甘肽、脂質(zhì)過(guò)氧化和非酶糖化蛋白)的水平。GLP-1降低糖尿病氧化應(yīng)激的機(jī)制可通過(guò)cAMP、PI3K和PKC途徑介導(dǎo)以及Nrf-2的激活[6]。

    Nrf2敲除的小鼠胰島素瘤細(xì)胞(MIN6)或Nrf2敲除小鼠分離的胰島細(xì)胞易受砷誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞損傷[9],表明Nrf2信號(hào)通路對(duì)砷誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性具有保護(hù)作用。激活Nrf2可改善胰腺移植后的胰島產(chǎn)量和胰島功能[10],表明Nrf2在保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受氧化應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用。此外,激活Nrf2可提高糖尿病對(duì)胰島素的敏感性,改善小鼠的糖尿病和肥胖,增加骨骼肌中的氧氣消耗和葡萄糖攝取。以上結(jié)果表明,GLP-1誘導(dǎo)的Nrf2激活有利于預(yù)防和治療糖尿病。

    2.1 體外研究

    多項(xiàng)體外研究證實(shí)了GLP-1對(duì)氧化應(yīng)激具有一定保護(hù)作用。糖化血清(GS)培養(yǎng)HIT-T15細(xì)胞5 d后,氧化應(yīng)激增加,胰島素原含量減少,PDX-1和MafA結(jié)合 DNA的能力減弱,加入10 nmol/L GLP-1后可逆轉(zhuǎn)GS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷,表明GLP-1可保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激影響[11]。GLP-1還可降低INS-1細(xì)胞中叔丁基過(guò)氧化物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平及其相關(guān)過(guò)氧化物酶和還原酶活性[12]。INS-1細(xì)胞與細(xì)胞因子溫孵后產(chǎn)生高濃度ROS而增加細(xì)胞凋亡,而與GLP-1R激動(dòng)劑艾塞那肽溫孵后完全阻止了這種作用[13]。自發(fā)糖尿病大鼠經(jīng)艾塞那肽治療后,葡萄糖誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生減少,Src磷酸化水平顯著降低。當(dāng)用Epac特異性cAMP類(lèi)似物(9CPT-2Me-cAMP)處理時(shí),Src磷酸化和ROS產(chǎn)生減少,表明Epac介導(dǎo)的Src失活與艾塞那肽的抗氧化作用相關(guān),與PKA或MAPK/ERK信號(hào)通路無(wú)關(guān)[6]。GLP-1(28-36)酰胺(100 nmol/L)也可抑制ROS形成并恢復(fù)細(xì)胞ATP水平[14]。Kim等[15]報(bào)道艾塞那肽可減少棕櫚酸酯或H2O2誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生并恢復(fù)INS-1細(xì)胞中的谷胱甘肽水平和胰島素分泌,表明PKCδ介導(dǎo)的Nrf2激活增加了抗氧化基因表達(dá),改善氧化應(yīng)激狀態(tài)下β細(xì)胞功能。這些體外數(shù)據(jù)表明,GLP-1通過(guò)降低ROS、激活Nrf2和誘導(dǎo)抗氧化酶來(lái)增加抗氧化能力而發(fā)揮抗氧化作用。

    2.2 體內(nèi)研究

    針對(duì)糖尿病患者的臨床研究表明,GLP-1短期和長(zhǎng)期治療可降低高血糖和氧化應(yīng)激。2型糖尿病患者在低血糖或高血糖癥期間給予GLP-1 0.4 pmol/(kg·min),治療 2 h可降低血漿中的 8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)和硝基酪氨酸(氧化應(yīng)激標(biāo)記物)水平[6]。艾塞那肽治療 1年(10μg/d)可降低2型糖尿病患者的餐后血糖和血脂,這些作用與降低丙二醛(脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)記)和氧化低密度脂蛋白有關(guān)[16]。然而,在另一項(xiàng)研究中觀察到了不同的結(jié)果,利拉魯肽治療8個(gè)月(0.74 mg/d)不影響血清丙二醛水平[17]。這種差異可能是由于所用的利拉魯肽劑量較低。在一項(xiàng)為期2個(gè)月的前瞻性試驗(yàn)中,2型糖尿病患者接受利拉魯肽(1.2 mg/d)治療后,血清脂質(zhì)過(guò)氧化物、血紅素加氧酶1和糖化血紅蛋白降低[18]。

    GLP-1在1型和2型糖尿病動(dòng)物模型中的部分作用可歸因于其抗氧化活性。重組人GLP-124 nmol/(kg·d)可降低糖尿病小鼠鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的高血糖,增強(qiáng)胰腺超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性[19]。STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠連續(xù)10周給予艾塞那肽1μg/(kg·d)后,血糖水平降低和胰腺胰島素釋放增加。此外,胰腺中過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽還原酶陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加[6]。Shimoda等[20]發(fā)現(xiàn)在糖尿病 db/db小鼠接受 GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽400μg/(kg·d)治療2周有利于保護(hù)胰腺β細(xì)胞,過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等抗氧化應(yīng)激相關(guān)基因在胰腺β細(xì)胞中的表達(dá)顯著增加。

    肥胖ob/ob小鼠使用艾塞那肽10或20μg/(kg·d),治療60 d后,血糖和肝脂肪變性顯著降低,胰島素敏感性提高,肝臟脂肪變性明顯改善,肝組織中作為氧化應(yīng)激標(biāo)志物的硫代巴比妥反應(yīng)物水平顯著降低[21]。與單用艾塞那肽或奧美拉唑相比,STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠使用奧美拉唑30 mg/(kg·d)和艾塞那肽8μg/(kg·d)聯(lián)合治療4周后,血糖水平明顯改善,這可能與肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化減少和 Nrf-2表達(dá)增加有關(guān)[22]。

    3 GLP-1在糖尿病并發(fā)癥中的抗氧化作用

    大量體外和體內(nèi)研究表明,GLP-1對(duì)糖尿病并發(fā)癥具有一定的保護(hù)作用。在2型糖尿病患者中,低GLP-1水平和高硝基酪氨酸(ROS-依賴(lài)性氧化應(yīng)激標(biāo)記物)水平與心臟重塑和心血管疾病的發(fā)展相關(guān)。在HL-1心肌細(xì)胞中,GLP-1(100和200 nmol/L)可降低棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)和線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激,同時(shí)增加ATP合酶表達(dá)[6]。據(jù)報(bào)道,GLP-1及其類(lèi)似物通過(guò)調(diào)節(jié)c-Jun N末端蛋白激酶信號(hào)通路、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路和 ERK1/2通路來(lái)抑制心肌細(xì)胞凋亡。此外,GLP-1可恢復(fù)線(xiàn)粒體膜通透性和細(xì)胞色素C氧化酶活性,從而抑制線(xiàn)粒體中的氧化損傷。使用艾塞那肽作用于新生大鼠心肌細(xì)胞,H2O2誘導(dǎo)的ROS生成下降,過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-1和錳超氧化物歧化酶等抗氧化酶的合成增加,該作用主要依賴(lài)于GLP-1R介導(dǎo)的Epac途徑[23]。艾塞那肽(1和200 nmol/L)可以改善H2O2和缺氧/復(fù)氧導(dǎo)致的心肌細(xì)胞(H9C2)細(xì)胞凋亡、線(xiàn)粒體功能障礙和ROS生成,該作用與PI3K/AKT信號(hào)通路的活化有關(guān)[6]。多項(xiàng)證據(jù)表明AKT磷酸化可激活PI3K/AKT信號(hào)通路,保護(hù)心肌免于MI/R后的細(xì)胞凋亡。

    艾塞那肽24 nmol/(kg·d),治療 40 d還可減輕高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病性心肌病,如心肌纖維化和脂肪變性。此外,艾塞那肽通過(guò)抑制ROS產(chǎn)生酶-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶4,升高抗氧化酶(超氧化物歧化酶-1和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)而改善心肌氧化應(yīng)激[20]。此外,艾塞那肽(10μg/kg)治療還可逆轉(zhuǎn)STZ和高脂飲食誘導(dǎo)糖尿病大鼠的主動(dòng)脈氧化損傷[24]。

    糖尿病慢性腎病傾向性KK/Ta-Akita小鼠的蛋白尿和腎小球系膜擴(kuò)張?jiān)黾?,腎小球超氧化物和腎NADPH氧化酶上調(diào),使用西格列汀(一種DPP-4抑制劑,10 mg/d)連續(xù)治療20周后,自發(fā)糖尿病大鼠腎中抗氧化應(yīng)答基因(過(guò)氧化物還原酶和谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶)的表達(dá)降低且 miR-200a下調(diào)[25]。研究證明糖尿病小鼠 miR-200a通過(guò)醛糖還原酶依賴(lài)性機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)腎細(xì)胞中的Nrf2[26]。利拉魯肽200μg/(kg·d)治療4周可抑制腎病進(jìn)展,并且該效應(yīng)由 cAMP和 PKA水平升高介導(dǎo)[27]。Hendarto等[28]也報(bào)道用利拉魯肽 0.6 mg/(kg·d)治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠,治療4周可減少腎組織中的氧化應(yīng)激標(biāo)記物(尿:8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷,腎:二氫乙錠染色)并而改善糖尿病腎病。

    4 GLP-1在衰老中的抗氧化作用

    Denham Harman提出的自由基衰老理論假定衰老是自由基引起的有害影響累積導(dǎo)致。ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷對(duì)生物體壽命具有重要的影響。與該理論一致,衰老組織的線(xiàn)粒體ROS產(chǎn)生增加,mtDNA的8-氧代-dG含量也增加,氧化性DNA損傷的逐漸積累是導(dǎo)致衰老的重要促成因素。多項(xiàng)研究表明,GLP-1對(duì)細(xì)胞衰老具有保護(hù)作用。GLP-1(10 nmol/L)治療可抑制 H2O2誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞DNA損傷和細(xì)胞衰老,并使用維達(dá)列汀抑制 DPP-43 mg/(kg·d)可防止 Zucker糖尿病肥胖大鼠的血管衰老[6]。研究還發(fā)現(xiàn)cAMP/PKA依賴(lài)性途徑可介導(dǎo)GLP-1對(duì)血管的抗衰老作用。

    5 GLP-1在神經(jīng)疾病中的抗氧化作用

    GLP-1R激動(dòng)劑可穿過(guò)血-腦脊液屏障,目前已有多項(xiàng)研究對(duì)GLP-1神經(jīng)炎癥、線(xiàn)粒體功能、神經(jīng)元保護(hù)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞增殖的影響進(jìn)行探究。腦缺血再灌注損傷模型小鼠經(jīng)過(guò)艾塞那肽(10μg/kg)治療后,細(xì)胞內(nèi)cAMP水平增加并且可觀察到GLP-1的神經(jīng)保護(hù)作用[29]。在腦缺血的大鼠模型中,長(zhǎng)效艾塞那肽負(fù)載的微球(NF)-κBp65和 p-AKT/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(p-AKT/p-eNOS)通路介導(dǎo)了神經(jīng)保護(hù)作用[30]。與缺血對(duì)照組相比,利拉魯肽(50μg/kg)預(yù)治療14 d后,大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞誘導(dǎo)的腦缺血后梗死體積更小,神經(jīng)功能缺損減少,腦組織中脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)記物水平降低,包括谷胱甘肽和超氧化物歧化酶在內(nèi)的抗氧化分子活性提高[6]。利拉魯肽還可穿過(guò)血-腦脊液屏障,提高腦內(nèi)cAMP水平,有利于神經(jīng)退行性疾病的治療。利拉魯肽100μg/(kg·d)可減少缺血大鼠的梗死體積并改善運(yùn)動(dòng)和體感功能,表明利拉魯肽可通過(guò)激活PI3K/AKT和MAPK通路發(fā)揮其對(duì)缺血誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[31]。利拉魯肽(500 nmol/L)還可通過(guò)降低原代神經(jīng)元ROS、增加AKT和ERK磷酸化及降低p-38和c-Jun N端激酶的磷酸化來(lái)抑制凋亡[31]。利拉魯肽(50 nmol/L)可通過(guò)cAMP-反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化來(lái)促進(jìn)人體神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖。此外,利拉魯肽預(yù)治療可降低H2O2或谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并改善創(chuàng)傷性腦損傷小鼠行為。這些結(jié)果表明GLP-1可通過(guò)氧化應(yīng)激相關(guān)保護(hù)作用來(lái)治療神經(jīng)疾病。

    6 結(jié) 論

    ROS和氧化應(yīng)激促進(jìn)了包括糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、神經(jīng)疾病和腫瘤等多種慢性疾病的致病過(guò)程。體外和體內(nèi)研究結(jié)果表明GLP-1和GLP-1R激動(dòng)劑可降低ROS水平,提高抗氧化酶的表達(dá)并激活Nrf2。盡管上述作用屬于GLP-1的葡萄糖非依賴(lài)性效應(yīng),但GLP-1在糖尿病及其并發(fā)癥中的抗氧化作用也可能部分歸因于其降低葡萄糖的作用。本文大部分結(jié)果來(lái)自體外和體內(nèi)研究(圖1),GLP-1抗氧化作用的詳細(xì)機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

    Figure 1 Antioxidant mechanisms of GLP-1 on various organs.GLP-1 receptor-mediated(GLT-1R)signaling blocks the production of reactive oxygen species(ROS)induced by various oxidative stressors and regulates physiological functions of various organs(black solid arrow,increase;black hollow,reduce)

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