非小細(xì)胞肺癌中脂質(zhì)代謝的研究進(jìn)展

常 慧，張雅萌，丁選勝

（中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京211198）

在我國，肺癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤首位［1］。組織學(xué)上，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。NSCLC包括鱗癌（鱗狀細(xì)胞癌）、腺癌（腺狀細(xì)胞癌）和大細(xì)胞癌，約占所有肺癌患者的85%［2］。在治療過程中，化療藥物嚴(yán)重的不良反應(yīng)、靶向治療藥物的高耐藥率以及腫瘤免疫耐受微環(huán)境等均給NSCLC的治療帶來了諸多挑戰(zhàn)，因此亟待尋求治療NSCLC的新思路和新策略。

1920年，德國科學(xué)家Warburg發(fā)現(xiàn)，氧氣充足的條件下，腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性強(qiáng)于正常細(xì)胞，此即著名的“Warburg效應(yīng)”。近十幾年來，細(xì)胞代謝改變在腫瘤中的重要作用開始被重新認(rèn)識，并且對腫瘤代謝的認(rèn)識已經(jīng)不再局限于糖酵解和三羧酸循環(huán)的改變，諸多代謝通路包括脂肪酸代謝、谷氨酰胺代謝、膽固醇代謝、絲氨酸代謝、一碳單位代謝及膽堿代謝等，在腫瘤細(xì)胞中均發(fā)生了重編程變化。在活細(xì)胞中，脂質(zhì)是維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)、提供能量和參與細(xì)胞信號傳遞的必需物質(zhì)。脂質(zhì)代謝可以產(chǎn)生多種生物活性中間體，它們是通過激活多個(gè)信號通路而產(chǎn)生的，也可以調(diào)節(jié)多個(gè)信號通路，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、分化、存活、凋亡、炎癥、運(yùn)動和細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮著重要的作用。同樣，脂質(zhì)代謝紊亂會改變細(xì)胞膜的組成和通透性，導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，在結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌等腫瘤中均已發(fā)現(xiàn)異常的脂質(zhì)代謝［3］。根據(jù)國際脂類分類和命名委員會，脂類目前分為8大類:脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂類、固醇脂質(zhì)、孕烯醇酮脂、糖脂和聚酮。目前認(rèn)為與腫瘤發(fā)展和化療最相關(guān)的脂類是脂肪酸、甘油脂類、甘油磷脂、鞘磷脂和甾醇脂類［4］。人體內(nèi)的脂質(zhì)根據(jù)來源又可以分為飲食來源的脂質(zhì)和內(nèi)源性脂質(zhì)，一些研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清高密度脂蛋白膽固醇水平的降低與非小細(xì)胞肺癌患者的生存不良有關(guān)［5］。然而在一項(xiàng)針對高膽固醇飲食和肺癌發(fā)生率的Meta分析中，卻發(fā)現(xiàn)并無足夠的證據(jù)證明高膽固醇飲食與肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有明顯相關(guān)性［6］，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能是由一些不可控因素例如肥胖、胰島素抵抗、吸煙習(xí)慣或可能導(dǎo)致膽固醇水平降低的潛在疾病引起的。因此血清膽固醇與肺癌之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步的精心設(shè)計(jì)與研究。本文重點(diǎn)闡述內(nèi)源性脂質(zhì)的代謝與非小細(xì)胞肺癌的關(guān)系。

1 脂肪酸代謝與非小細(xì)胞肺癌

在腫瘤細(xì)胞中，高速率的從頭合成產(chǎn)生大量單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFA）被認(rèn)為是繼葡萄糖和谷氨酰胺代謝改變之后第3個(gè)典型的腫瘤特征［7］。細(xì)胞中的脂肪酸通常以三酰甘油（triglycerides，TGs）的形式儲存在脂滴中，并通過三酰甘油脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）、激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）和單?；视椭久福╩onoacylglycerlipase，MAGL）等作用釋放出游離脂肪酸。Currie等［8］發(fā)現(xiàn)在NSCLC細(xì)胞內(nèi)存在脂肪酸有關(guān)合成酶高表達(dá)的現(xiàn)象。高水平的脂肪酸合成酶不但促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生長，還提高了NSCLC細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力和對順鉑的耐藥性［9］。脂肪酸合成的第一個(gè)步驟是由乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）介導(dǎo)的，在哺乳動物中，ACC由兩個(gè)相關(guān)的酶ACC1和ACC2編碼，催化乙酰輔酶A形成丙二酰輔酶A。ACC1編碼的細(xì)胞質(zhì)異構(gòu)體被認(rèn)為是控制脂肪酸合成的主要異構(gòu)體，而ACC2則與線粒體外膜相連，其催化產(chǎn)物丙二酰輔酶A可以阻止肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-1（carnitine palmityl transferase-1，CPT-1）的功能，阻止脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸氧化［10］。最近的研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞表型，取決于FA合成或FA氧化，前者特點(diǎn)是ACC1的過度表達(dá)，后者特點(diǎn)是一個(gè)不活躍的非羥基化ACC2和脯氨酸羥化酶3（prolyl hydroxylase domain-containin protein 3，PHD3）的缺乏［11］。當(dāng)細(xì)胞能量較低時(shí)，AMP水平高于 ATP水平，AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）使 ACC1和ACC2磷酸化并失活［12］從而促進(jìn)脂肪酸氧化，恢復(fù)生物能量穩(wěn)態(tài)。相反，在營養(yǎng)豐富的情況下，PHD3羥基化并激活A(yù)CC2，抑制線粒體脂肪酸氧化?？梢?，脂肪酸氧化過程受AMPK和PHD3的雙重調(diào)控，摸清脂肪酸的合成代謝和分解代謝之間的關(guān)聯(lián)有助于更好的開發(fā)靶向藥物，相應(yīng)的通路不僅控制脂質(zhì)本身，還控制調(diào)節(jié)一些代謝中間體的活性。

脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)ASN）可以催化乙酰輔酶A或者丙二酰輔酶A生成脂肪酸，也是脂肪酸合成代謝的關(guān)鍵酶之一，F(xiàn)ASN除了定位于在細(xì)胞質(zhì)中以外，還可以整合到膜室中，并可被ERBB2等膜受體酪氨酸激酶或mTORC1的組成部分絲氨酸／蘇氨酸激酶mTOR激活磷酸化。值得注意的是，F(xiàn)ASN已被證明在乳腺癌和胰腺癌中可以與棕櫚酰化的脂筏蛋白caveolin-1相互作用，使得靶向FASN后在抑制腫瘤增長的同時(shí)也會通過一種caveolin-1依賴的途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移［8，13］。Ali等［14］發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）棕櫚酰化在具有突變型EFGR并對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）耐藥的 NSCLC中特異性表達(dá)，突變的EGFR可以在固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1的介導(dǎo)下激活FASN，F(xiàn)ASN反過來促進(jìn)EGFR棕櫚酰化，產(chǎn)生TKI抗性，F(xiàn)ASN的選擇性抑制劑奧利司他可以抑制這種作用。

缺氧環(huán)境可以通過調(diào)節(jié)參與FA去飽和酶的活性，影響腫瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)代謝的能力。低氧可以誘導(dǎo)形成活性氧（reactive oxygen species，ROS）并導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，在這方面，硬脂酰輔酶A去飽和酶（stearyl coenzyme A desaturatase，SCD）的作用得到了廣泛的關(guān)注，它是固定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的整合蛋白，可以催化棕櫚酰輔酶A和硬脂酰輔酶A的Δ9位置形成雙鍵，生成單不飽和脂肪酸。由于該反應(yīng)需要氧氣，小鼠實(shí)驗(yàn)顯示SCD可以在間斷低氧的條件下被誘導(dǎo)產(chǎn)生［15］，這說明了在缺氧的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可以通過增加SCD的水平來彌補(bǔ)單不飽和脂肪酸合成的不足。此外，Δ5脂肪酸去飽和酶 FADS1和Δ6脂肪酸去飽和酶FADS2的作用也逐漸被認(rèn)知［16］，這些酶參與多不飽和脂肪酸的生成，而多不飽和脂肪酸是炎癥和免疫反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。SCD1在肺癌細(xì)胞中普遍高表達(dá)，與肺癌的腫瘤發(fā)生、發(fā)展及生存率密切相關(guān)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，在SCD1基因的啟動子中存在固醇調(diào)節(jié)元件和核因子結(jié)合位點(diǎn)的基因序列，并且其活化過程受上游基因PPARγ的調(diào)控［18］。過表達(dá)SCD1可以激活 EGFR／PI3K／Akt信號通路，促進(jìn)A549和H1573細(xì)胞對吉非替尼耐藥，具體機(jī)制可能與SCD1的Y55位點(diǎn)可直接與EGFR結(jié)合有關(guān)［19］。自2006年以來，腫瘤干細(xì)胞的概念被不斷提及，腫瘤干細(xì)胞的存在是腫瘤細(xì)胞不斷增殖并逃避化療的不竭動力。有研究人員發(fā)現(xiàn)，在肺癌干細(xì)胞中，SCD1還可以通過激活Wnt／catenin通路上調(diào)YAP和 PDZ水平，從而促進(jìn)干細(xì)胞增殖［20］。Pisanu等［21］指出，聯(lián)合使用SCD1抑制劑治療肺癌干細(xì)胞可以逆轉(zhuǎn)對順鉑的耐藥性，同時(shí)SCD1活性的抑制會破壞配體誘導(dǎo)的EGFR磷酸化進(jìn)而影響細(xì)胞增殖。

除了從頭合成以外，細(xì)胞還可以通過細(xì)胞分化簇36（CD36）從外界環(huán)境吸收脂肪酸。Pascual等［22］研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)攝取脂肪酸的蛋白CD36是具有轉(zhuǎn)移潛能腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志物，其預(yù)后較差?？梢奀D36可能是抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移的潛在靶點(diǎn)。通過上調(diào)脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid binding protein，F(xiàn)ABP）是另一種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞攝取脂質(zhì)的機(jī)制［23］（見圖1）。有研究發(fā)現(xiàn) FABP3和 FABP4在NSCLC中高表達(dá)，且與晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）分期有顯著的相關(guān)性，并且與非小細(xì)胞肺癌患者的總體生存率呈負(fù)相關(guān)［24］。雖然脂肪酸代謝與NSCLC的聯(lián)系以及調(diào)控脂肪酸代謝的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，但上述研究擴(kuò)展了對NSCLC進(jìn)展中脂肪酸代謝的知識，為尋找新的抗代謝療法提供了潛在的新靶點(diǎn)。

Figure 1 Fatty acid metabolic pathways in cancer［23］ACC:acetyl-CoA carboxylase；ACLY:ATP citrate lyase；ATGL:adipose triglyceride lipase；CD36:cluster of differentiation 36；CGI-58:Comparative gene identification 58；FA:fatty acid；FABPs:fatty acid binding proteins；FASN:fatty acid synthase；HSL:hormone sensitive lipase；LDLr:low density lipoprotein receptor；SREBPs:sterol-regulatory element binding proteins；TCA cycle:tricarboxylic acid cycle

2 膽固醇代謝與非小細(xì)胞肺癌

膽固醇穩(wěn)態(tài)受到一個(gè)復(fù)雜的蛋白網(wǎng)絡(luò)的嚴(yán)格調(diào)控，包括其攝入、合成、外排、代謝和酯化。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）和肝臟 X受體（liver X receptor，LXRs）是膽固醇穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控因子。哺乳動物細(xì)胞中可以表達(dá)3種 SREBP亞型。SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2。SREBP-la和1c是由基因SREBF1編碼的，SREBP-1c主要調(diào)控脂肪酸合成所需基因的表達(dá)，而SREBP-1a則能夠調(diào)控脂肪酸和膽固醇合成、膽固醇攝取。SREBF2基因編碼的SREBP-2對調(diào)節(jié)膽固醇合成和攝取具有相對特異性。因此SREBP2對于腫瘤細(xì)胞膽固醇代謝意義重大［25］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中膽固醇的降低會觸發(fā)SREBP2和SREBP裂解活化蛋白（SREBP cleavage-activation protein，SCAP）的復(fù)合物從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到高爾基體，隨后SREBP2被裂解釋放，其NH2端轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核激活膽固醇合成基因羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)膽固醇經(jīng)低密度脂蛋白受體攝入細(xì)胞。膽固醇過度積累會導(dǎo)致LXRs上調(diào)，進(jìn)而激活A(yù)BCA1，ABCG1等來調(diào)節(jié)膽固醇外排［26］（見圖2）。

Figure 2 Transcriptional regulation of cholesterol metabolism during high and low intracellular sterol levels［26］APO A-I:apolipoprotein A-I；HDL:high density lipoprotein；ABCA1:ATP binding cassette transporter A1；LDL:low density lipoprotein；NPC1L1:Niemann-Pick C1-like 1；ACAT:acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase；HMGCR:3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase；LDLR:low density lipoprotein receptor；SREBP:sterol-regulatory element binding proteins；SCAP:SREBP-cleavage activation protein；INSIG:insulin-induced gene

在正常細(xì)胞中，通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)生物合成的關(guān)鍵基因，膽固醇生成速率處于一個(gè)較低的水平。而腫瘤細(xì)胞可以通過 PI3K／AKT／mTOR和MAPK／ERK1／2、HIF-1α、p53和 SHH通路調(diào)節(jié)和激活SREBP-1，使生長因子或類固醇激素受體的信號活性增加［27］。目前在前列腺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肺癌等中均發(fā)現(xiàn)了高水平的膽固醇［3］。另外膽固醇暴露在空氣中很容易被氧化，氧甾醇的生成速率被認(rèn)為與膽固醇合成的速率成正比。氧甾醇可以通過與Insig1、Insig2和LXRs結(jié)合，調(diào)控膽固醇合成中的關(guān)鍵酶HMGCR的轉(zhuǎn)錄并干擾ERK、Hedgehog和Wnt通路，減緩細(xì)胞增殖，刺激細(xì)胞死亡［3］。

膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1L1是另一種介導(dǎo)膽固醇流入的蛋白，位于腸上皮細(xì)胞膜上，參與游離膽固醇進(jìn)入腸上皮細(xì)胞的吸收過程。NPC1L1基因敲除可通過下調(diào)血漿膽固醇、炎癥反應(yīng)、β-catenin、p-c-jun和p-ERK水平來預(yù)防大腸埃希菌相關(guān)癌變的發(fā)生［28］，然而其在 NSCLC中的作用尚未見報(bào)道，鑒于其在膽固醇代謝中的重要作用，推測其可能與NSCLC的發(fā)生有關(guān)。

另一方面，膽固醇還參與了腫瘤細(xì)胞的耐藥過程，例如Chen等［29］觀察到在NSCLC中與吉非替尼敏感細(xì)胞相比，吉非替尼耐藥細(xì)胞的脂筏內(nèi)膽固醇水平明顯升高，將脂筏膽固醇耗竭后細(xì)胞恢復(fù)了對吉非替尼的敏感性?？紒硐┌泛蜆迥敬伎梢酝ㄟ^抑制SREBP／SCAP或者SREBP，提高NSCLC患者對吉非替尼的敏感性［30］。

3 磷脂代謝與非小細(xì)胞肺癌

細(xì)胞膜主要由5種磷脂組成:磷脂酰膽堿（phosphatidylcholine，PC）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）、磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）、磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）和鞘磷脂（sphingomyelin，SM）。磷脂雙分子層構(gòu)成了細(xì)胞膜的支架，在控制物質(zhì)進(jìn)出和信號傳遞過程中發(fā)揮著重要作用，磷脂水平異常與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。目前有關(guān)磷脂與腫瘤關(guān)系的研究主要停留在磷脂作為生物標(biāo)志物方面。例如Chen等［31］使用超高效液相色譜-四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（UHPLC-Q-TOF／MS）對早期 NSCLC患者、肺良性疾病患者和健康對照者的血清進(jìn)行非靶向脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)早期NSCLC患者的脂質(zhì)代謝譜發(fā)生了顯著變化，其中PC和PE的可以作為早期NSCLC的生物標(biāo)志物。PS在正常生理?xiàng)l件下位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，腫瘤細(xì)胞中的PS在磷脂轉(zhuǎn)位蛋白酶失活或Ca2＋依賴的許多酶作用下，被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜的外葉［32］。利用PS外翻特性，目前已經(jīng)有許多靶向腫瘤PS的分子被開發(fā)出來以治療不同的腫瘤［33］。暴露在細(xì)胞膜外葉上的PS標(biāo)志物下一步就會被巨噬細(xì)胞和吞噬凋亡細(xì)胞識別，然而在許多腫瘤包括NSCLC中均發(fā)生了CD47過表達(dá)，其通過與巨噬細(xì)胞表面的信號調(diào)節(jié)蛋白α（signal regulatory protein alpha，SIRPα）結(jié)合而抑制對腫瘤細(xì)胞吞噬作用，CD47靶向制劑SIRPαD1-Fc被證明可以增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，增強(qiáng)機(jī)體對NSCLC的免疫力［34］。

酸性鞘磷脂酶（acid sphingomyelinase，ASM）是鞘脂類物質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶，其主要存在于溶酶體中，可以催化鞘磷脂分解為神經(jīng)酰胺和磷酸膽堿，其中神經(jīng)酰胺在酸性神經(jīng)酰胺激酶作用下產(chǎn)生鞘氨醇，磷酸化的鞘氨醇1-磷酸鞘氨醇（sphingosine 1-phosphase，S1P）具有與神經(jīng)酰胺相反的生物學(xué)功能，兩者可以在體內(nèi)相互轉(zhuǎn)化，當(dāng)S1P含量高于神經(jīng)酰胺時(shí)，細(xì)胞就會發(fā)展成為腫瘤細(xì)胞。臨床樣本分析顯示，腺癌和鱗狀細(xì)胞癌患者的血液以及肺腫瘤組織中ASM活性增加，將ASM敲除可以提高鞘磷脂和神經(jīng)酰胺含量的比值，促進(jìn)H520細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步的研究指出敲除ASM后小鼠腫瘤細(xì)胞內(nèi)的活化T細(xì)胞和細(xì)胞因子受體數(shù)量均有所增加，提示ASM可能是NSCLC免疫療法的新的有效靶點(diǎn)［35］。

4 針對NSCLC脂質(zhì)代謝紊亂的調(diào)脂作用藥物應(yīng)用現(xiàn)狀

4.1 降脂藥物

大量臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤依賴于過度活躍的FA生成。FASN揭示了抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的典型特征:在腫瘤中過表達(dá)；它是腫瘤生長所必需的；它很容易被小分子抑制劑獲得。然而，由于藥物動力學(xué)不良、生物利用度低、以及不良反應(yīng)嚴(yán)重等原因，現(xiàn)有的FASN靶向藥物大多不適合臨床使用［7］。奧利司他是已經(jīng)上市的FASN抑制劑，主要用于肥胖癥的治療，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其可以抑制EGFR棕櫚?；徑釴SCLC耐藥［14］。與之相似的是，非諾貝特作為第3代貝特類降脂藥物，除了降低膽固醇和三酰甘油水平外還可以提高血漿高密度脂蛋白水平，臨床上被廣泛用于治療高膽固醇血癥和高脂血癥。研究顯示非諾貝特屬于FASN的抑制劑，NSCLC的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均表明非諾貝特可以抑制腫瘤生長［36］。與此同時(shí)由Nimbus公司研發(fā)的化合物ND-646（ACC選擇性抑制劑）已經(jīng)在2017年開始了針對NSCLC的臨床試驗(yàn)［9］。

近年來，降脂藥物如他汀類藥物單獨(dú)使用或與治療藥物聯(lián)合使用的研究越來越多。他汀類藥物是HMGR抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶抑制細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸，從而降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成。一項(xiàng)針對2007～2011年間19 974名肺癌患者的Meta分析結(jié)果表明，診斷后使用阿托伐他汀和辛伐他汀可以顯著提高患者生存率［37］。洛伐他汀作為第一代他汀類藥物，除了抑制HMGR以外還可通過抑制微小染色體維持蛋白2（minichromosome maintenance 2，MCM2）來阻滯細(xì)胞周期，抑制NSCLC的發(fā)生［38］。另外，抑制SCD1活性也被證明可以降低NSCLC細(xì)胞的存活率，將SCD1抑制劑g-PPT（人參皂苷衍生物）與吉非替尼聯(lián)用可以顯著逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥現(xiàn)象［39］。

4.2 調(diào)節(jié)脂質(zhì)過氧化藥物

氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞損傷的基本途徑有3種:細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化修飾和DNA損傷。脂質(zhì)過氧化作用影響細(xì)胞膜和其他含脂結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)β氧化后通常會釋放出氧氣，然后通過線粒體呼吸鏈將其還原為水。同時(shí)，脂質(zhì)也可以被高效的ROS引發(fā)劑氧化，特別是羥基自由基和過氧化氫自由基。脂質(zhì)過氧化氫自由基是一個(gè)非常不穩(wěn)定的分子，它可以與相鄰的另一種脂肪酸結(jié)合形成脂質(zhì)過氧化氫和不同的脂質(zhì)自由基，或者它可以與自身反應(yīng)，脂質(zhì)過氧化氫也可以分解為脂質(zhì)過氧化氫自由基和羥基自由基。前期形成的脂質(zhì)自由基可與氧反應(yīng)生成另一種脂質(zhì)過氧自由基，以此類推。因此，這個(gè)過程被稱為“脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)”其反應(yīng)的主要中間產(chǎn)物是脂質(zhì)過氧化氫，它可以擾亂細(xì)胞和線粒體膜結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)［40］。

姜黃素是一種從姜黃中分離得到的二酮類活性成分，具有調(diào)血脂、抗腫瘤、抗炎、抗氧化的功效。在包括肺癌在內(nèi)的許多腫瘤中均有報(bào)道。姜黃素可通過刺激PPARγ-LXR-ABCA1通路介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞膽固醇外排，抑制多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［41］。肺癌細(xì)胞暴露于姜黃素后，ROS、細(xì)胞內(nèi)Ca2＋和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加。這些信號導(dǎo)致線粒體膜電位喪失，并最終導(dǎo)致Caspase 3的激活［42］。與之相似的是花姜酮，一種從球姜中提取的環(huán)倍半萜天然化合物，其可以通過促進(jìn) p53表達(dá)和誘導(dǎo)線粒體Caspase 3和Caspase 9激活兩種途徑增加NSCLC對順鉑化療的敏感性［43］。槲皮素屬于多酚類黃酮化合物，具有抗氧化、擴(kuò)血管、降血脂和抗腫瘤等多重功效。有文獻(xiàn)證實(shí)槲皮素可以顯著提高血漿非酶抗氧化能力，降低脂質(zhì)過氧化，保護(hù)乳腺癌治療過程中阿霉素和多西紫杉醇引起的氧化損傷［44］，也可以通過抑制Hsp70增強(qiáng)肺癌細(xì)胞株A549和H460對吉西他濱的化學(xué)敏感性［45］。此外還有小檗堿通過增加活性氧生成，使得Bax和Bcl-2的含量失衡，導(dǎo)致線粒體膜電位破壞，活化的Caspase 9和Caspase 3裂解PARP，導(dǎo)致A549細(xì)胞凋亡［46］。

5 總結(jié)與展望

脂質(zhì)代謝和肺癌之間的關(guān)系是近年來的研究熱點(diǎn)，其涉及到 p53、c-myc、β-catenin、mTOR、p-cjun和p-ERK等復(fù)雜的信號通路的調(diào)控。異常的脂質(zhì)代謝尤其是大量的脂肪酸從頭合成可以為腫瘤細(xì)胞提供增殖所需的細(xì)胞膜成分和脂類信號分子。雖然臨床前研究和臨床試驗(yàn)揭示了脂質(zhì)代謝在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的重要作用，然而大多數(shù)的研究都集中在脂質(zhì)代謝的某一方面，并沒有完全考慮到其動態(tài)的整體性和環(huán)境條件的復(fù)雜控制影響。進(jìn)一步的研究需要研究腫瘤細(xì)胞在不同條件刺激下是否繼續(xù)保持諸如從頭合成的代謝特點(diǎn)和代謝過程。另外，中藥具有成分復(fù)雜性和生物效應(yīng)多樣性的特點(diǎn)，這既是其優(yōu)點(diǎn)也是其缺點(diǎn)，目前關(guān)于中藥治療NSCLC的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制尚待繼續(xù)研究。相信隨著中藥提取工藝技術(shù)的不斷進(jìn)步，中藥活性成分／單體單獨(dú)或者聯(lián)合使用的用藥方案將成為治療NSCLC的新的研究方向。