苯丙酮尿癥青少年患者糖代謝狀態(tài)及其與飲食的相關(guān)性

左雪梅 金玉奇 邱海南

[摘要] 目的 探討苯丙酮尿癥（PKU）青少年糖代謝狀態(tài)與飲食控制的相關(guān)性。 方法 選取2016年9月～2019年3月在河北省承德市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）定期復(fù)查的PKU患者96例，設(shè)為PKU組（苯丙氨酸濃度在240～600 μmol/L為控制良好組，苯丙氨酸濃度>600 μmol/L為控制不良組），選取同期來我院行健康體檢的同年齡健康青少年100名為對照組。分析飲食狀況、苯丙氨酸（Phe）控制水平與胰島素抵抗的相關(guān)性及影響PKU組糖尿病的危險因素。 結(jié)果 控制良好組（64例）每日碳水化合物攝入量、糖耐量異常發(fā)生率、空腹血糖、餐后2 h血糖水平、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）高于控制不良組（32例），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）;每日碳水化合物攝入量與HOMA-IR呈正相關(guān)，Phe控制水平與HOMA-IR呈負相關(guān)（均P < 0.05）;每日碳水化合物攝入量高是導(dǎo)致青少年糖耐量異常及糖尿病的獨立危險因素（OR = 1.048，P < 0.05），Phe控制水平是保護因素（OR = 0.992，P < 0.05）。 結(jié)論 PKU青少年發(fā)生糖耐量異常和胰島素抵抗的風(fēng)險可能與攝入了更高的碳水化合物有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 苯丙酮尿癥;糖代謝;苯丙氨酸;飲食控制

[中圖分類號] R69? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）03（b）-0156-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between glucose metabolism and diet control in adolescents with phenylketonuria （PKU）. Methods A total of 96 PKU patients for regular reexamination in Chengde Maternal and Child health Care Hospital （“our hospital” for short） were selected from September 2016 to March 2019， and they were divided into PKU group （phenylalanine concentration in 240-600 μmol/L was good control group， and phenylalanine concentration >600 μmol/L was poorly control group）， 100 healthy adolescents of the same age who came to our hospital for physical examination in the same period were selected as the control group. The relationship between dietary status， Phe control level and insulin resistance and the risk factors of diabetes mellitus in PKU group were analyzed. Results The daily carbohydrate intake， incidence of abnormal glucose tolerance， fasting glucose， blood glucose level at 2 h after meal and homeostasis insulin resistance index （HOMA-IR） in the well-controll group （64 cases） were higher than those in the poorly controll group （32 cases）， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Daily carbohydrate intake was positively correlated with HOMA-IR， while Phe control level was negatively correlated with HOMA-IR （all P < 0.05）. High daily carbohydrate intake was an independent risk factor for abnormal glucose tolerance and diabetes in adolescents （OR = 1.048， P < 0.05）， and Phe control level was a protective factor （OR = 0.992， P < 0.05）. Conclusion The risk of abnormal glucose tolerance and insulin resistance in adolescents with PKU may be associated with higher carbohydrate intake.

[Key words] Phenylketonuria; Glucose metabolism; Phenylalanine; Diet control

苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色體遺傳性疾病，流行病學(xué)調(diào)查顯示[1-2]，我國PKU發(fā)病率為1/11188，每年約有2900名新患兒出生，給社會及家庭帶來了沉重的經(jīng)濟和精神負擔(dān)。標準的PKU飲食控制是低苯丙氨酸（Phe）飲食，包括限制天然蛋白質(zhì)的攝入，僅能夠攝入低蛋白食物和無Phe的混合物（AA混合物）[3-4]。目前該飲食控制方案已經(jīng)使用了50多年，但是其對代謝的影響仍有待于進一步研究。有研究顯示[5]，相比于健康人群，PKU青少年發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險更高，主要體現(xiàn)在主動脈僵硬度增加、血壓升高、肥胖患病率增加、總膽固醇升高等方面。最新一項研究指出[6]，相對于健康青少年，PKU青少年血糖指數(shù)和血糖負荷更高，意味著其發(fā)生糖耐量異常乃至糖尿病的風(fēng)險會增加。為進一步研究PKU青少年飲食控制情況與糖代謝狀態(tài)的相關(guān)性，河北省承德市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）進行了一項對照研究，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年9月～2019年3月在我院定期復(fù)查的PKU患者96例（設(shè)為PKU組），根據(jù)患者Phe控制情況，分為控制良好組（64例）和控制不良組（32例）。納入標準：①新生兒篩查診斷為PKU，診斷均符合《兒科學(xué)（第8版）》[7]中的診斷標準;②年齡13～18歲;③持續(xù)用限制Phe飲食治療，補充無Phe替代品和特制的低蛋白食物;④定期到門診進行復(fù)查和隨訪;⑤臨床資料完整。排除標準：①患有任何已知影響神經(jīng)、身體發(fā)育的先天性疾病;②1型糖尿病者;③無法完成問卷調(diào)查者。另選取同時期、同年齡段健康青少年100例設(shè)為對照組。

1.2 觀察指標

①一般資料收集：采用問卷調(diào)查方式收集所有青少年的性別、年齡，根據(jù)其飲食狀況估算出每日碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)攝入量;②PKU組于門診復(fù)查時使用全自動生化分析儀檢測Phe、血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平及空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPG）及空腹胰島素（FINS）水平，根據(jù)FBG和FINS計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），計算方式為FBG×FINS/22.5。健康青少年于體檢時檢測上述指標水平;③根據(jù)國內(nèi)通用的Phe控制標準[8]，將Phe濃度在240～600 μmol/L定義為控制良好組，將Phe濃度>600 μmol/L定義為控制不良組。

1.3 相關(guān)定義標準

按照《中國2型糖尿病防治指南（2013）》[9]中相關(guān)標準確定糖耐量異常和糖尿病，糖耐量異常標準：根據(jù)口服葡萄糖耐量試驗，6.1 mmol/L

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗;相關(guān)性分析采用Pearson回歸分析;多因素分析采用logistic回歸方程。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PKU組和對照組相關(guān)資料比較

PKU組每日碳水化合物攝入量高于對照組，每日蛋白質(zhì)、脂肪攝入量低于對照組，Phe、FBG、2hPG及HOMA-IR水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1。

2.2 控制良好組和控制不良組相關(guān)資料比較

控制良好組每日碳水化合物攝入量、糖耐量異常發(fā)生率、FBG、2hPG、HOMA-IR高于控制不良組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表2。

2.3 每日碳水化合物攝入量、Phe水平與HOMA-IR的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，每日碳水化合物攝入量與HOMA-IR呈正相關(guān)（r = 0.712，P = 0.000），Phe控制水平與HOMA-IR呈負相關(guān)（r = -0.566，P = 0.000）。

2.4 影響PKU組發(fā)生糖耐量異?；蛱悄虿〉奈ｋU因素分析

多因素logistic回歸分析顯示，每日碳水化合物攝入量高是導(dǎo)致青少年糖耐量異常及糖尿病的獨立危險因素（OR = 1.048，P < 0.05），Phe控制水平是保護因素（OR = 0.992，P < 0.05）。見表3。

3 討論

PKU的飲食控制作為一項長期性的管理方案，長期低Phe和低蛋白飲食控制情況下，為了保證青少年正常的能量供應(yīng)，勢必需要增加其他能量替代物。碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪是機體的主要能量來源，蛋白質(zhì)供應(yīng)減少后，相應(yīng)碳水化合物脂肪供應(yīng)量就增加[10]。國外一項最新研究指出[11]，92%的低蛋白產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)了比傳統(tǒng)食品更高的碳水化合物組成。還有研究顯示[12]，PKU青少年整體碳水化合物攝入量可>每日所需能量供應(yīng)的75%，高于正常人群60%～65%的水平。長期的高碳水化合物、低蛋白飲食難免會造成機體代謝失衡，出現(xiàn)不同程度的代謝障礙[13];例如低Phe飲食的PKU患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險增加，可能與體內(nèi)脂質(zhì)代謝存在障礙導(dǎo)致粥樣斑塊形成有關(guān)。糖代謝是機體能量轉(zhuǎn)化的一條主要途徑，研究PKU青少年的糖代謝狀態(tài)與飲食的相關(guān)性對于指導(dǎo)青少年進行飲食控制具有積極意義[14]。

本研究通過比較PKU組與對照組的飲食和代謝指標，結(jié)果顯示，PKU組與對照組比較，在每日碳水化合物攝入量、FBG水平、2hPG水平及HOMA-IR方面均有升高，進一步提示了PKU組的飲食對糖代謝會產(chǎn)生一定影響。一項巴西的研究[15]評估了正常體重的PKU組胰島素水平和HOMA，結(jié)果顯示，高碳水化合物飲食與胰島素抵抗存在一定關(guān)聯(lián)。另外本研究還分析了Phe控制水平良好組和控制不良組之間的糖代謝差異，可見控制良好的PKU組糖代謝狀態(tài)相對較差，提示PKU組出現(xiàn)糖代謝障礙與飲食中攝入了更高的碳水化合物有關(guān)。分析這一現(xiàn)象的原因，當伴隨著過多的碳水化合物攝入時，高自由度游離糖攝入的有害作用就凸顯出來[16]。關(guān)于PKU午餐后糖代謝狀態(tài)的研究中指出[17-18]，PKU患者午餐后血漿葡萄糖水平和胰島素抵抗反應(yīng)明顯高于對照組，分析這可能與攝入濃度較高的游離糖和游離氨基酸有關(guān)。

本研究還分析了碳水化合物攝入量及Phe水平與胰島素抵抗的相關(guān)性。結(jié)果顯示，每日碳水化合物攝入量與HOMA-IR呈正相關(guān)，Phe控制水平與HOMA-IR呈負相關(guān)。為進一步研究飲食控制情況與是否發(fā)生糖耐量異?；蛱悄虿〉陌l(fā)生有關(guān)，通過對臨床資料進行多因素分析。結(jié)果顯示，每日碳水化合物攝入量高、Phe控制水平低是導(dǎo)致青少年糖耐量異常及糖尿病的獨立危險因素。分析上述結(jié)果，可能的機制有：①為了保證PKU組正常的能力供應(yīng)，其每日所需的碳水化合物量會相應(yīng)增加，且青少年的飲食控制多為低蛋白食物，里面不可避免的添加了許多游離氨基酸和游離糖，這些游離的糖和氨基酸會刺激胰島素樣生長因子和胰島素的分泌，長期以往機體就會產(chǎn)生胰島素抵抗，F(xiàn)BG升高，進而出現(xiàn)糖耐量異常，甚至糖尿病。胰島素抵抗作為代謝綜合征的標志，盡管按照美國糖尿病協(xié)會的標準，其尚未與病理性葡萄糖水平相關(guān)聯(lián)[19]，但是在沒有飲食干預(yù)的情況下，出現(xiàn)胰島素抵抗的人群糖耐量受損會提早出現(xiàn)[20]。②關(guān)于低Phe水平對糖代謝異常的影響，可能是由于PKU組甲狀腺功能受損，一項關(guān)于PKU組中TSH和Phe水平的相關(guān)性研究指出[21]，PKU組的TSH水平和Phe水平呈負相關(guān)，而甲狀腺功能減退則是會影響機體糖代謝的。

綜上所述，PKU組有發(fā)生糖耐量異常和胰島素抵抗的風(fēng)險，原因可能與青少年攝入了更高的碳水化合物有關(guān);適當放松對Phe的控制水平也有利于減少糖耐量異常發(fā)生風(fēng)險。另外，考慮到本研究為回顧性研究，且樣本量限制，該結(jié)論后期需增大樣本量進行多中心長期隨訪研究來進一步論證。

[參考文獻]

[1]? 黃奎奎，郝勝菊，王興，等.甘肅省2009年-2016年苯丙酮尿癥篩查現(xiàn)況與發(fā)病趨勢分析[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2017，25（2）：95-96.

[2]? 韓宗蘭，王蘭英，王海楠，等.影響苯丙酮尿癥患兒生活質(zhì)量的相關(guān)因素及干預(yù)措施[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019， 16（6）：90-93.

[3]? Andrade F，Villate O，Couce ML，et al. Asymmetric dimethylarginine as a potential biomarker for management and follow-up of phenylketonuria [J]. Eur J Pediatr，2019，178（6）：903-911.

[4]? 秦玉蘭，蘇雅潔. 苯丙酮尿癥治療研究新進展[J].國際兒科學(xué)雜志，2018，45（8）：624-628.

[5]? Andrade F，Lopez-Suarez O，Llarena M，et al. Influence of phenylketonuria′s diet on dimethylated arginines and methylation cycle [J]. Medicine （Baltimore），2017，96（27）：e7392.

[6]? Verduci E，Banderali G，Moretti F，et al. Diet in children with phenylketonuria and risk of cardiovascular disease： A narrative overview [J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis，2016， 26（3）：171-177.

[7]? 王衛(wèi)平.兒科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：77-79.

[8]? Kumru B，Ozturk HB，Kaplan DS，et al. Studying the effect of large neutral amino acid supplements on oxidative stress in phenylketonuric patients [J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2019，32（3）：269-274.

[9]? 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（10）：893-942.

[10]? 邱婷，許吟，王麗珍，等.早期飲食治療的苯丙酮尿癥兒童生活質(zhì)量現(xiàn)狀分析[J].中國兒童保健雜志，2018，26（7）：796-798.

[11]? Hozyasz KK，Zolkowska J. Diversity of phenylalanine tolerance in pregnant phenylketonuria patients homozygous for the p.R408W mutation： the need for improved understanding of phenylalanine homeostasis [J]. J Biol Regul Homeost Agents，2019，33（2）：491-497.

[12]? Muniz JRC，Szeto NW，F(xiàn)rise R，et al. Role of protein structure in variant annotation： structural insight of mutations causing 6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase deficiency [J]. Pathology，2019，51（3）：274-280.

[13]? Kumru B，Ozturk HB，Kaplan DS，et al. Studying the effect of large neutral amino acid supplements on oxidative stress in phenylketonuric patients [J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2019，32（3）：269-274.

[14]? Couce ML，Sánchez-Pintos P，Vitoria I，et al. Carbohydrate status in patients with phenylketonuria [J]. Orphanet J Rare Dis，2018，13（1）：103.

[15]? Kanufre VC，Soares RD，Alves MR，et al. Metabolic syndrome in children and adolescents with phenylketonuria [J]. J Pediatr （Rio J），2015，91（1）：98-103.

[16]? Moretti F，Pellegrini N，Salvatici E，et al. Dietary glycemic index，glycemic load and metabolic profile in children with phenylketonuria [J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis，2017， 27（2）：176-182.

[17]? 劉翛然，陳曦，夏燕，等. 新疆地區(qū)經(jīng)典型苯丙酮尿癥青少年治療依從性影響因素分析[J].中國青少年保健雜志，2016，24（2）：213-216.

[18]? 韓宗蘭，王蘭英，王海楠，等.影響苯丙酮尿癥患兒生活質(zhì)量的相關(guān)因素及干預(yù)措施[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019， 16（6）：90-93.

[19]? Pinto A，Almeida MF，Ramos PC，et al. Nutritional status in patients with phenylketonuria using glycomacrope-ptide as their major protein source [J]. Eur J Clin Nutr，2017，71（10）：1230-1234.

[20]? Alfheeaid H，Gerasimidis K，Nastase AM，et al. Impact of phenylketonuria type meal on appetite，thermic effect of feeding and postprandial fat oxidation [J]. Clin Nutr，2018，37（3）：851-857.

[21]? Sumanszki C，Kiss E，Simon E，et al. The Association of Therapy Adherence and Thyroid Function in Adult Patients with Phenylketonuria [J]. Ann Nutr Metab，2019， 75（1）：16-23.

（收稿日期：2019-10-14? 本文編輯：劉永巧）