運(yùn)脾柔肝方對(duì)便秘型腸易激綜合征大鼠胃動(dòng)素、生長(zhǎng)抑素影響的實(shí)驗(yàn)研究

劉夢(mèng)茹 邱仁靜 田耀洲

[摘要] 目的 探討運(yùn)脾柔肝方對(duì)便秘型腸易激綜合征（IBS-C）大鼠血清及結(jié)腸組織中胃動(dòng)素（MOT）、生長(zhǎng)抑素（SS）表達(dá)的影響。 方法 選取12只Wistar大鼠為正常組，其余60只大鼠采用冰水灌胃法建立IBS-C模型。建模成功后，將大鼠按照隨機(jī)數(shù)字表法分為IBS-C模型組，莫沙必利組和中藥低、中、高劑量組，每組12只。正常組和IBS-C模型組給予等容積的蒸餾水，莫沙必利組給予1.35 mg/（kg·d）混懸液灌胃，中藥低、中、高劑量組分別給予12.2、24.4、48.8 g/（kg·d）藥劑灌胃。采用墨汁推進(jìn)實(shí)驗(yàn)測(cè)定腸道推進(jìn)率，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法和免疫組化法測(cè)定大鼠血清和結(jié)腸組織中MOT、SS的表達(dá)水平。 結(jié)果 造模后，與正常組比較，IBS-C模型組糞便顆粒數(shù)減少（P < 0.05）。給藥后，與正常組比較，IBS-C模型組糞便顆粒數(shù)減少（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，莫沙必利組及中藥低、中、高劑量組糞便顆粒數(shù)增多（P < 0.05或P < 0.01）。造模后，與正常組比較，IBS-C模型組糞便含水量減少（P < 0.01）。給藥后，與正常組比較，IBS-C模型組糞便含水量減少（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，中藥低、中、高劑量組糞便含水量增多（P < 0.01）。與正常組比較，IBS-C模型組腸道推進(jìn)率明顯降低（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，莫沙必利組及中藥低、中、高劑量組腸道推進(jìn)率顯著升高（P < 0.05或P < 0.01）。與正常組比較，IBS-C模型組血清MOT含量降低，血清SS含量升高（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，莫沙必利組和中藥中、高劑量組血清MOT含量升高，血清SS含量降低（P < 0.05）。與正常組比較，IBS-C模型組結(jié)腸組織MOT的MOD值明顯降低（P < 0.05），SS的MOD值明顯升高（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，莫沙必利組和中藥中、高劑量組MOT的MOD值明顯升高（P < 0.05），SS的MOD值明顯降低（P < 0.05）。 結(jié)論 運(yùn)脾柔肝方可能是通過(guò)調(diào)控大鼠血清和結(jié)腸組織中MOT、SS的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)胃腸道激素，并改善腸道推進(jìn)率和排便。

[關(guān)鍵詞] 運(yùn)脾柔肝方;便秘型腸易激綜合征;胃動(dòng)素;生長(zhǎng)抑素

[中圖分類號(hào)] R-332? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（b）-0004-06

[Abstract] Objective To explore the effect of Yunpi Rougan Recipe on the expression of motilin （MOT） and somatostatin （SS） in serum and colon tissues of rats with constipation type irritable bowel syndrome （IBS-C）. Methods Twelve Wistar rats were selected as normal group， IBS-C model was established by ice water gavage in the other 60 rats. After the successful modeling， the rats were divided into IBS-C model group， Mosapride group and low， medium and high dose of traditional Chinese medicine group according to the random number table method， with 12 rats in each group. Normal group and IBS-C model group were given equal volume distilled water， Mosapride group was given 1.35 mg/（kg·d） suspension， low， medium and high dose of traditional Chinese medicine groups was given 12.2， 24.4， 48.8 g/（kg·d） respectively. The expression of MOT and SS in serum and colon tissue of rats were measured by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA） and immunohistochemistry. Results After molding， compared with normal group， the number of fecal particles in IBS-C model group decreased （P < 0.05）. After administration， compared with normal group， the number of fecal particles in IBS-C model group decreased （P < 0.05）; compared with the IBS-C model group， the number of fecal particles in Mosapride group and low， medium and high dose of traditional Chinese medicine groups increased （P < 0.05 or P < 0.01）. After modeling， compared with normal group， the fecal water content of IBS-C model group decreased （P < 0.01）. After administration， compared with normal group， the fecal water content of IBS-C model group decreased （P < 0.05）; compared with IBS-C model group， the fecal water content of low， medium and high dose of traditional Chinese medicine groups increased （P < 0.01）. Compared with normal group， the intestinal propulsion rate of IBS-C model group was significantly decreased （P < 0.05）; compared with IBS-C model group， the intestinal propulsion rate of Mosapride group and low， medium and high dose of traditional Chinese medicine groups was significantly increased （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with normal group， the content of serum MOT in IBS-C model group decreased， and SS increased （P < 0.05）; compared with IBS-C model group， the content of serum MOT in Mosapride group， middle and high dose of traditional Chinese medicine groups increased， and SS decreased （P < 0.05）. Compared with normal group， the MOD value of the colon tissue of IBS-C model group was significantly decreased （P < 0.05）， and the MOD value of SS was significantly increased （P < 0.05）; compared with the IBS-C model group， the MOD value of mot was significantly decreased （P < 0.05）， and the MOD value of SS was significantly decreased （P < 0.05）. Conclusion Yunpi Rougan Recipe may regulate gastrointestinal hormones to improve intestinal propulsion rate and defecation by regulating the expression of MOT and SS in rat serum and colon tissues.

[Key words] Yunpi Rougan Recipe; Constipation type irritable bowel syndrome; Motilin; Somatostatin

便秘型腸易激綜合征（IBS-C）是一種功能紊亂性腸病，主要臨床癥狀表現(xiàn)為排便頻率減少、大便干結(jié)硬塊、排便習(xí)慣改變等，常伴有反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹脹，往往與排便相關(guān)[1]。調(diào)查顯示，IBS-C女性患者多于男性，且在女性患者和20～49歲人群中IBS-C的部分癥狀較為顯著，伴隨的焦慮程度與一些胃腸道癥狀有關(guān)[2-3]。對(duì)比西藥治療，中藥治療更能緩解患者不適癥狀，且復(fù)發(fā)率較低，所以我國(guó)很多醫(yī)生選用中藥治療IBS-C[4]。田耀洲教授通過(guò)多年的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出以柔肝運(yùn)脾為主要大法的方藥——運(yùn)脾柔肝方，在治療IBS-C中收到較好的臨床療效[5-6]。本實(shí)驗(yàn)采用運(yùn)脾柔肝方干預(yù)IBS-C大鼠模型，觀察其對(duì)IBS-C模型大鼠腸道動(dòng)力與胃動(dòng)素（MOT）、生長(zhǎng)抑素（SS）的影響，并報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

成年健康清潔級(jí)Wistar大鼠80只，雌雄各半，體重（180±20）g，購(gòu)自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司[生產(chǎn)許可證SCXK（滬）2018-0006，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物合格證號(hào)：20180006002931]，于空調(diào)下架式分籠飼養(yǎng)，環(huán)境度（23±3）℃，濕度（55±5）%，標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料喂養(yǎng)。本實(shí)驗(yàn)已通過(guò)動(dòng)物倫理審核，并嚴(yán)格按照國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理的相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。動(dòng)物倫理受理編號(hào)：AEWC-20181023-57。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥物

運(yùn)脾柔肝方由生白術(shù)30 g，決明子、萊菔子各15 g，黨參、白蒺藜、當(dāng)歸、白芍、黃芪、枳實(shí)、厚樸各10 g，生甘草6 g組成，藥物由江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中藥房提供。枸櫞酸莫沙必利片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：181010，5 mg/片）。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑

MOT酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）試劑盒（E-EL-R0639c）、SS ELISA試劑盒（E-EL-R0914c），武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司;MOT抗體（ab209790）、SS抗體（ab111912），Abcam公司;蘇木精染液（719054）、伊紅染液（719062），珠海貝索生物技術(shù)有限公司;一次性使用真空采血管（1706009），浙江拱東醫(yī)療科技有限公司;組織固定液（1809330），江蘇世泰實(shí)驗(yàn)器材有限公司。

1.4 造模與分組方法

將80只大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)并觀察大鼠精神狀態(tài)及糞便質(zhì)量，1周后選取72只正常者用于實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)選取12只作為正常組，正常飼養(yǎng)，不灌胃;其余60只采用冰水灌胃造模方法造模[7]，每天上午8：30予0～4℃生理鹽水灌胃，2 mL/只，1次/d，共14 d。造模成功后，將60只IBS-C模型大鼠，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為IBS-C模型組，莫沙必利組，中藥低、中、高劑量組，每組12只。

1.5 干預(yù)方法

根據(jù)人與動(dòng)物間等效劑量換算法[8]，運(yùn)脾柔肝方的給藥劑量分別為：低劑量組給予12.2 g/（kg·d），中劑量組給予24.4 g/（kg·d），高劑量組給予48.8 g/（kg·d）灌胃。莫沙必利組以莫沙必利混懸液1.35 mg/（kg·d）灌胃，正常組和IBS-C模型組給予等容積的蒸餾水灌胃，每天上午8：30灌胃1次，連續(xù)灌胃2周。

1.6 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

1.6.1 一般情況? 觀察大鼠的一般情況，如精神狀態(tài)、鼠毛、活動(dòng)情況、食欲等。

1.6.2 糞便顆粒及糞便含水量測(cè)定? 分別記錄大鼠造模后糞便顆粒數(shù)、濕糞重量、烘干后糞便重量，給藥結(jié)束后糞便顆粒數(shù)、濕糞重量、烘干后糞便重量。糞便含水量=（濕糞重量-干糞重量）/干糞重量×100%。

1.6.3 碳墨推進(jìn)實(shí)驗(yàn)?zāi)c道推進(jìn)率的測(cè)定? 大鼠禁食24 h，不禁水，用灌胃針灌活性炭末混懸液灌胃，3 mL/只，30 min后，以10%水合氯醛經(jīng)腹腔注射進(jìn)行麻醉。打開(kāi)腹腔，取出完整腸道，在無(wú)牽拉狀態(tài)下將腸平鋪在具有對(duì)比度的潔凈桌面上，測(cè)量所需數(shù)據(jù)，計(jì)算腸道推進(jìn)率，碳墨推進(jìn)率（%）=幽門(mén)口至碳墨前沿距離/幽門(mén)口至直腸末端距離×100%。

1.6.4 蘇木精-伊紅染色（HE染色）觀察大鼠結(jié)腸組織病理學(xué)? 取大鼠距直腸末端約6 cm處的結(jié)腸組織一塊，大小0.5 cm×0.5 cm，生理鹽水沖洗干凈后，放入組織固定液中。將結(jié)腸組織從組織固定液內(nèi)取出，進(jìn)行脫水、石蠟包埋，石蠟標(biāo)本連續(xù)切片，切片厚度約2 μm，采用HE染色后，應(yīng)用光學(xué)顯微鏡，每張片子隨機(jī)取5個(gè)視野進(jìn)行觀察并拍攝，觀察大鼠結(jié)腸組織的結(jié)構(gòu)和形態(tài)特征。

1.6.5 血清MOT、SS的測(cè)定? 給藥結(jié)束，禁食24 h后，用10%水合氯醛（3 mL/kg）注射大鼠腹腔，麻醉后，暴露腹腔，取腹主動(dòng)脈血3 mL于抗凝管中，3500 r/min（離心半徑10 cm）離心15 min，取上清液分別裝入注有標(biāo)記的離心管內(nèi)，-80℃凍存?zhèn)溆谩?chǔ)存在-80℃的大鼠血清取出，室溫解凍，按照MOT、SS ELISA試劑盒步驟說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算各組大鼠血清中MOT、SS的表達(dá)水平。

1.6.6 結(jié)腸組織MOT、SS的測(cè)定? 將結(jié)腸組織從組織固定液中取出后，進(jìn)行脫水，石蠟包埋，切片。用免疫組化法進(jìn)行結(jié)腸組織MOT、SS含量的測(cè)定，具體操作嚴(yán)格按照免疫組化說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。應(yīng)用Image-Pro Plus 6.0專業(yè)圖像分析系統(tǒng)，計(jì)算陽(yáng)性表達(dá)的平均吸光度（MOD，MOD=IOD/Area）。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組大鼠一般情況比較

正常組和給藥組大鼠的精神狀態(tài)良好，行為較為活躍，毛發(fā)整齊色澤佳，進(jìn)食量多，糞便較多，質(zhì)軟;IBS-C模型組大鼠毛色偏黃且欠光澤，倦怠喜臥，進(jìn)食量較少，糞便顆粒數(shù)較少，質(zhì)地堅(jiān)硬，便秘癥狀顯著。

2.2 各組大鼠糞便顆粒數(shù)及糞便含水量比較

造模后，與正常組比較，IBS-C模型組糞便顆粒數(shù)減少（P < 0.05）。給藥后，與正常組比較，IBS-C模型組糞便顆粒數(shù)減少（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，莫沙必利組及中藥低、中、高劑量組糞便顆粒數(shù)增多（P < 0.05或P < 0.01）。見(jiàn)表1。造模后，與正常組比較，IBS-C模型組糞便含水量減少（P < 0.01）。給藥后，與正常組比較，IBS-C模型組糞便含水量減少（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，中藥低、中、高劑量組糞便含水量增多（P < 0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 各組大鼠腸道推進(jìn)率比較

與正常組比較，IBS-C模型組腸道推進(jìn)率明顯降低（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，莫沙必利組及中藥低、中、高劑量組腸道推進(jìn)率顯著升高（P < 0.05或P < 0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 各組大鼠結(jié)腸組織病理學(xué)結(jié)果

IBS-C模型組和中藥低劑量組黏膜病理顯示肌層斷裂明顯，莫沙必利組和中藥中、高劑量組結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)完整，黏膜層腺體規(guī)則排列，無(wú)明顯病理性改變，未見(jiàn)明顯炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，與正常組接近。見(jiàn)圖1。

2.5 各組大鼠血清MOT和SS含量比較

與正常組比較，IBS-C模型組血清MOT含量降低，血清SS含量升高（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，莫沙必利組和中藥中、高劑量組血清MOT含量升高，血清SS含量降低（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 各組大鼠結(jié)腸組織MOT和SS免疫組化結(jié)果

顯微鏡下，結(jié)腸MOT蛋白表達(dá)主要分布在黏膜層，呈現(xiàn)褐色顆粒為陽(yáng)性表達(dá)。與正常組比較，IBS-C模型組結(jié)腸組織MOT陽(yáng)性顆粒數(shù)明顯減少，密度較低;與IBS-C模型組比較，給藥組MOT陽(yáng)性表達(dá)顆粒增多，其中莫沙必利組和中藥中、高劑量組MOT表達(dá)顆粒數(shù)明顯增多，密度較高，著色較深，中藥低劑量組陽(yáng)性顆粒表達(dá)較少，密度較低，與IBS-C模型組較為接近。見(jiàn)圖2（封四）。結(jié)腸SS蛋白表達(dá)主要分布于黏膜層，陽(yáng)性表達(dá)為褐色顆粒。與正常組比較，IBS-C模型組SS陽(yáng)性顆粒數(shù)明顯增多，密度較高，著色較深;與IBS-C模型組比較，給藥組SS陽(yáng)性表達(dá)顆粒均減少，密度降低，其中莫沙必利組最為顯著，中藥高劑量組次之。見(jiàn)圖3（封四）。與正常組比較，IBS-C模型組結(jié)腸組織MOT的MOD值明顯降低（P < 0.05），SS的MOD值明顯升高（P < 0.05）;與IBS-C模型組比較，莫沙必利組和中藥中、高劑量組MOT的MOD值明顯升高（P < 0.05），SS的MOD值明顯降低（P < 0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)2017》[9]指出IBS-C主要病機(jī)為脾胃虛弱和/或肝失疏泄，肝郁脾虛是導(dǎo)致IBS發(fā)生的重要病機(jī)。田耀洲教授多年來(lái)在臨床實(shí)踐中總結(jié)出IBS-C的主要病機(jī)為肝脾不和，對(duì)IBS-C的治療與《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)2017》[9]不謀而合。田教授認(rèn)為本病以脾虛為本，肝郁為標(biāo)，肝與脾胃同居中焦，共同影響中焦氣機(jī)的升降出入;肝郁不暢，乘侮脾土，則脾胃升降失司，大腸傳化功能失常，留滯腸道，以致便秘。若肝木得之疏泄，脾胃得以補(bǔ)養(yǎng)，則氣機(jī)方可升降暢達(dá)，故以健脾柔肝、理氣通便為治療大法創(chuàng)建運(yùn)脾柔肝方。方中以生白術(shù)、白蒺藜為君藥，潤(rùn)腸通便，疏肝解郁;黨參、黃芪、白芍、當(dāng)歸共為臣藥，益氣健脾，緩急止痛，潤(rùn)腸通便;枳實(shí)、厚樸、萊菔子、決明子為佐藥，破氣消積導(dǎo)滯，下氣消食，潤(rùn)腸通便;甘草為使藥，緩急止痛，調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理及實(shí)驗(yàn)研究表明，大量生白術(shù)可以修復(fù)Cajal間質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)腸道收縮和蠕動(dòng)[10];大量生白術(shù)與枳實(shí)配伍能上調(diào)5-HT3R、5-HT4R的表達(dá)而促進(jìn)腸道動(dòng)力[11];當(dāng)歸可改善結(jié)腸黏膜萎縮，增加結(jié)腸黏液分泌，具有軟化糞便、促進(jìn)糞便排出的作用[12];決明子能夠刺激腸黏膜改善結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能，減少結(jié)腸內(nèi)水分的吸收[13];黃芪多糖具有腸保護(hù)的作用[14];黨參和萊菔子提取物具有增加排便次數(shù)、縮短排便時(shí)間、促進(jìn)腸道推進(jìn)的作用[15-16]。

IBS-C的病因繁多，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前普遍認(rèn)為其發(fā)病可能與胃腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂、微生物群的改變、內(nèi)臟高敏感性、炎癥等有關(guān)[17-19]。而在調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)功能中胃腸激素也發(fā)揮著重要作用。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，造模后，正常組與其他各組糞便顆粒數(shù)、糞便含水量比較均有顯著性差異，IBS-C模型組腸道推進(jìn)率與正常組也具有顯著性差異，提示本實(shí)驗(yàn)成功復(fù)制了IBS-C大鼠模型。運(yùn)脾柔肝方干預(yù)后，大鼠排便質(zhì)量得到改善，糞便顆粒數(shù)和糞便含水量顯著升高，腸道推進(jìn)率明顯改善，提示運(yùn)脾柔肝方可改善大鼠的腸道動(dòng)力。MOT在胃腸黏膜中的主要生理功能是增加消化道的收縮和蠕動(dòng)，促進(jìn)胃蛋白酶的分泌。研究發(fā)現(xiàn)，MOT的含量高低影響患者的癥狀表現(xiàn)，MOT含量升高，表現(xiàn)為腹瀉;含量降低，則表現(xiàn)為便秘[20]。MOT表達(dá)水平升高可刺激胃腸道進(jìn)行機(jī)械運(yùn)動(dòng)，還可影響SS的釋放[21]。人體內(nèi)的大部分SS存在于消化道，位于腸道和胰腺，約占75%[22-23]。SS具有抑制腸道蠕動(dòng)、減少腸液和一些多肽類激素分泌、降低腸道血流量的作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果中顯示，相比IBS-C模型組，莫沙必利組和中藥組MOT表達(dá)升高，SS表達(dá)降低，其中莫沙必利組與中藥高劑量組MOT、SS表達(dá)水平相當(dāng)。然而在癥狀的改善上，中藥高劑量組優(yōu)于莫沙必利組，其機(jī)制還需進(jìn)一步探究。

綜上所述，MOT、SS與IBS-C的發(fā)生和發(fā)展有著重要聯(lián)系，運(yùn)脾柔肝方對(duì)于改善IBS-C癥狀療效確切。其作用機(jī)制之一可能是增強(qiáng)MOT表達(dá)并抑制SS表達(dá)，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)胃腸激素水平，從而改善排便和促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，改善IBS-C癥狀，對(duì)于其他作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2019-10-23? 本文編輯：李亞聰）