EGFR及VEGFR抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌的臨床研究分析

陳玉茹　和勁光　李花妮　陳子彤

【摘要】 目的 觀察表皮生長因子受體（EGFR）及血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床價(jià)值。方法 60例局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組， 每組20例。A組患者給予單純調(diào)強(qiáng)放療， B組患者給予EGFR抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療， C組患者給予EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療。對(duì)比三組患者治療前后腫瘤體積、癌胚抗原（CEA）水平、卡氏功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分及臨床療效、毒副反應(yīng)、消化道反應(yīng)、放射性肺炎發(fā)生情況。結(jié)果 治療前， 三組腫瘤體積、CEA水平對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后， C組患者腫瘤體積小于A組、B組， CEA水平低于A組、B組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。C組治療總有效率為85.0%， 高于A組的45.0%、B組的55.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組、B組、C組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為20.0%、25.0%、20.0%， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。C組患者消化道反應(yīng)發(fā)生率為10.0%， 低于A組的25.0%、B組的25.0%， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前， 三組患者KPS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 三組患者KPS評(píng)分均高于本組治療前， 且C組高于A組、B組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。C組患者放射性肺炎發(fā)生率為20.0%， 低于A組的30.0%、B組的40.0%， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 針對(duì)局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者行EGFR、VEGFR抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療， 對(duì)于促進(jìn)病灶緩解、改善患者生活質(zhì)量作用顯著， 且不增加不良反應(yīng)， 值得臨床借鑒。

【關(guān)鍵詞】 表皮生長因子受體;血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑;調(diào)強(qiáng)放療;表皮生長因子受體突變陽性;非小細(xì)胞肺癌

【Abstract】 Objective? ?To observe the clinical value of epidermal growth factor receptor （EGFR） and vascular endothelial growth factor receptor inhibitors （VEGFR） inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy in the treatment of locally advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods? ?A total of 60 patients with locally advanced EGFR mutation positive NSCLC were divided into group A， group B and group C by random number table method， with 20 cases in each group. Group A received intensity-modulated radiotherapy， group B received EGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy， and group C received EGFR and VEGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy. The tumor volume， carcinoembryonic antigen （CEA） level and Karnofsky performance status （KPS） score before and after treatment， clinical efficacy， occurrence of toxic and side effects， gastrointestinal reactions and radiation pneumonia were compared among three groups. Results? ?Before treatment， there was no statistically significant difference in tumor volume， CEA level among three groups （P>0.05）. After treatment， the tumor volume of group C was smaller than that of group A and B， and the CEA level of group C was lower than that of group A and B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of treatment in group C was higher than 45.0% in group A and 55.0% in group B， and their difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of toxic and side effects were 20.0%， 25.0% and 20.0% respectively in group A， group B and group C， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions was 10.0% in group C， which was lower than 25.0% in group A， and 25.0% in group B， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in KPS score among the three groups （P>0.05）. After treatment， the KPS score in the three groups was higher than those before treatment， and the group C was higher than group A and group B. Their difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of radiation pneumonia was 20.0% in group C， which was lower than 30.0% in group A and 40.0% in group B， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion? ?For patients with locally advanced EGFR mutation positive NSCLC， EGFR and VEGFR inhibitor combined with intensity-modulated radiotherapy can promote the remission of focus， improve the quality of life of patients significantly without increase of adverse reactions. It is worthy of clinical reference.

【Key words】 Epidermal growth factor receptor; Vascular endothelial growth factor receptor inhibitors; Intensity-modulated radiotherapy; Epidermal growth factor receptor mutation positive; Non-small cell lung cancer

近年來， 靶向藥物治療NSCLC成為臨床研究熱點(diǎn)， 為晚期NSCLC的治療指明了新的方向， 吉非替尼、厄洛替尼、鹽酸埃克替尼等成為治療NSCLC的常用藥物， 使EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的客觀緩解率、無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間都有了顯著提高[1， 2]。單獨(dú)抑制某一條通路， 在腫瘤治療前期有較好的效果， 但經(jīng)過一段時(shí)間治療效果會(huì)逐步降低， 腫瘤產(chǎn)生耐藥， 如何優(yōu)化EGFR敏感突變的NSCLC的治療策略是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[3]。此次研究收集60例患者， 均為2017年4月～2019年6月本院收治的局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者， 引入EGFR及VEGFR抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療模式， 現(xiàn)對(duì)研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2017年4月～2019年6月菏澤市立醫(yī)院腫瘤科收治入院的60例局部晚期EGFR突變陽性NSCLC患者為研究對(duì)象， 采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組和C組，?每組20例。A組：男女比例11∶9， 平均年齡（52.17±2.14）歲;B組：男女比例10∶10， 平均年齡（52.09±2.28）歲;C組：男女比例12∶8， 平均年齡（51.98±2.35）歲。三組患者性別、年齡等一般資料比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究經(jīng)菏澤市立醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 2. 1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①均經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診， 符合EGFR突變陽性NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②KPS評(píng)分≥70分 ;③預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月， 同時(shí)排除近1個(gè)月內(nèi)有化療病史;④不可接受手術(shù)治療或者患者拒絕手術(shù)治療;⑤所有患者均有可測量及評(píng)價(jià)的病灶。

1. 2. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并放療禁忌證或無法耐受放療;②伴有重度貧血及嚴(yán)重感染;③白細(xì)胞、血小板水平嚴(yán)重低于正常范圍;④合并肝、腎、心等重要臟器疾病;⑤精神障礙者; ⑥臨床資料不完整;⑦合并其他惡性腫瘤者;⑧有嚴(yán)重出血傾向者;⑨有胃腸道疾病和高血壓危相、嚴(yán)重動(dòng)脈血栓事件[4]。

1. 3 方法

1. 3. 1 A組 給予患者單純調(diào)強(qiáng)放療。采用適形調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT）技術(shù)， 選取 6 mV X 直線加速器， 腫瘤靶區(qū)（GTV） 為影像學(xué)上可見的腫瘤及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積， 臨床靶區(qū)（CTV）為GTV 范圍外擴(kuò)8 mm， 計(jì)劃靶區(qū)（PTV）則根據(jù)擺位誤差、呼吸運(yùn)動(dòng)等在CTV 的基礎(chǔ)上外擴(kuò)3 mm， 放療DT 1.8～2.0 Gy/次， 1 次/d， 照射5 次/周， 總劑量為DT 60～66 Gy。

1. 3. 2 B組 給予患者EGFR抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療。在A組的基礎(chǔ)上， 患者在放療的第1天給予口服鹽酸?？颂婺幔?商品名： 凱美納， 貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20110061）， 125 mg /次， 3次/d， 持續(xù)使用。

1. 3. 3 C組 給予患者EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療。在B組基礎(chǔ)上， 患者加用貝伐珠單抗（商品名：安維汀， 德國 Roche Diagnostics GmbH， 國藥準(zhǔn)字S20170036）， 采用7.5 mg/m2靜脈滴注， 1次/d， 每3周為1個(gè)周期?；颊咧委熎陂g定期復(fù)查， 治療1個(gè)月復(fù)查胸部 CT 平掃+增強(qiáng)等影像學(xué)檢查， 以此來進(jìn)行評(píng)價(jià)療效， 以后每 1～2 個(gè)月復(fù)查相關(guān)腫瘤影像學(xué)檢查。

1. 4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)比三組患者治療前后腫瘤體積、CEA水平、KPS評(píng)分及臨床療效、毒副反應(yīng)、消化道反應(yīng)、放射性肺炎發(fā)生情況。①觀察三組患者治療前后腫瘤體積變化， 檢測腫瘤標(biāo)記物CEA水平。②參照國際抗癌聯(lián)盟實(shí)體瘤標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效， 隨訪患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況及生活質(zhì)量。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：經(jīng)過治療患者腫瘤病灶完全消失， 體征恢復(fù)正常;部分緩解：治療后腫瘤病灶縮小>75%， 臨床癥狀明顯改善， 體征基本正常;疾病穩(wěn)定：治療后腫瘤病灶縮小50%～75%， 癥狀輕微緩解;疾病進(jìn)展：治療后腫瘤病灶未縮小甚至增加或出現(xiàn)新病灶， 癥狀加重[5]?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。③KPS評(píng)分分值為0～100分， 分值越高， 患者生活質(zhì)量越好[6]。④消化道反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ度：患者食欲下降但能進(jìn)食， 嘔吐3～4次/d， 大便增加;Ⅱ度：患者不能進(jìn)食， 24 h嘔吐>6次， 大便增加7～8次;Ⅲ度：伴隨嚴(yán)重惡心、嘔吐， 腹瀉次數(shù)24 h>10次。⑤放射性肺炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ度：輕度干咳或勞累性呼吸困難;Ⅱ度：持續(xù)性咳嗽， 需要麻醉性鎮(zhèn)咳劑， 輕微活動(dòng)即出現(xiàn)呼吸困難， 但休息時(shí)無呼吸困難;Ⅲ度：嚴(yán)重咳嗽， 麻醉性鎮(zhèn)咳劑無緩解， 休息時(shí)有呼吸困難， 出現(xiàn)急性肺炎的臨床表現(xiàn)或放射影像學(xué)改變， 需間斷吸氧或激素治療。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組患者治療前后腫瘤體積、CEA水平對(duì)比 治療前， 三組腫瘤體積、CEA水平對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后， C組患者腫瘤體積小于A組、B組， CEA水平低于A組、B組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 三組患者臨床療效對(duì)比 C組治療總有效率為85.0%， 高于A組的45.0%、B組的55.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 三組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 A組、B組、C組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為20.0%、25.0%、20.0%， 對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2. 4 三組患者消化道反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 C組患者消化道反應(yīng)發(fā)生率為10.0%， 低于A組的25.0%、B組的25.0%， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2. 5 三組患者治療前后KPS評(píng)分對(duì)比 治療前， A組、B組、C組患者KPS評(píng)分分別為（42.52±4.27）、（44.18±5.25）、（46.01±4.24）分， 治療后分別為（56.38±4.23）、（61.32±3.15）、（77.38±4.26）分。治療前， 三組患者KPS評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 三組患者KPS評(píng)分均高于本組治療前， 且C組高于A組、B組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2. 6 三組患者放射性肺炎發(fā)生情況對(duì)比 C組患者放射性肺炎發(fā)生率為20.0%， 低于A組的30.0%、B組的40.0%， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

3 討論

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤疾病， 具有較高的發(fā)病率與死亡率， 臨床研究表明， 全球每年約150萬人被確診為肺癌， 其中80%以上為NSCLC。NSCLC患者中， 約有30%～40%發(fā)生EGFR突變[7]。傳統(tǒng)臨床針對(duì)NSCLC多采用鉑類為基礎(chǔ)的化療治療， 有效率僅為30%左右， 患者中位生存期普遍較低。近年來， EGFR靶向治療聯(lián)合放療被應(yīng)用的臨床中， 因其良好的治愈效果， 且不良反應(yīng)率較低， 顯著改善患者生存質(zhì)量， 受到人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注， 在臨床中廣泛應(yīng)用， 但單藥應(yīng)用容易產(chǎn)生耐藥。在放療基礎(chǔ)上目前聯(lián)合治療策略受到了極大的關(guān)注， 因?yàn)槁?lián)合用藥可能抑制多種腫瘤生長所依賴的信號(hào)通路而提高療效， 降低對(duì)靶向藥物的抵抗。腫瘤生長過程中， EGFR信號(hào)通路會(huì)處于激活狀態(tài)， 而VEGFR也會(huì)持續(xù)表達(dá)， 然而EGFR信號(hào)通路的抑制使VEGFR表達(dá)增高， 此時(shí)聯(lián)合抑制VEGFR就可以有效抑制絡(luò)氨酸激酶活性， 進(jìn)而阻斷EGFR信號(hào)通路， 使EGFR突變患者獲益[8-11]。聯(lián)合用藥勢必會(huì)在增加療效的同時(shí)， 盡可能的降低單一藥物加量所產(chǎn)生的劑量限制性毒性。本次研究結(jié)果顯示：治療后， C組患者腫瘤體積小于A組、B組， CEA水平低于A組、B組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。C組治療總有效率為85.0%， 高于A組的45.0%、B組的55.0%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

A組、B組、C組患者毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為20.0%、25.0%、20.0%， 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。C組患者消化道反應(yīng)發(fā)生率為10.0%， 低于A組的25.0%、B組的25.0%， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前， 三組患者KPS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后， 三組患者KPS評(píng)分均高于本組治療前， 且C組高于A組、B組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。C組患者放射性肺炎發(fā)生率為20.0%， 低于A組的30.0%、B組的40.0%， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。C組患者治療后腫瘤體積明顯縮小， CEA水平降低， 總有效率較高， 而毒副作用與A組、B組相比未增加， 在生活質(zhì)量改善方面， C組患者改善更為顯著， 體現(xiàn)了該治療方式的優(yōu)越性。

綜上所述， EGFR及VEGFR抑制劑聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期EGFR突變陽性NSCLC， 有利于患者癥狀緩解， 降低腫瘤標(biāo)志物水平， 提升患者生活質(zhì)量， 且安全可行， 患者對(duì)毒副作用耐受， 可在臨床進(jìn)行推廣。

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[收稿日期：2019-11-13]