18F-PSA-1007 PET/CT在初診前列腺癌精準(zhǔn)評(píng)估中的價(jià)值及對(duì)臨床治療決策的影響

四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心；電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科，四川 成都 610041

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是歐美國(guó)家男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，中國(guó)發(fā)病率逐年上升，且診斷時(shí)多為中晚期［1-2］。前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）為一Ⅱ型跨膜蛋白質(zhì)，在PCa細(xì)胞上呈高表達(dá)，近年來(lái)，關(guān)于PSA的研究很多，特別是PSA-PET/CT在PCa中的應(yīng)用發(fā)展迅速，與MRI、骨掃描等傳統(tǒng)檢測(cè)方式相比，PSA-PET/CT具有更高的靈敏度、特異度及轉(zhuǎn)移灶的早期檢出率，可對(duì)PCa進(jìn)行精準(zhǔn)分期［3-4］。國(guó)內(nèi)目前能開(kāi)展PSA-PET/CT檢查的中心較少，且基本為68Ga-PSA-11 PET/CT，尚未見(jiàn)針對(duì)PCa開(kāi)展18F-PSA-1007 PET/CT檢查的報(bào)道，四川省腫瘤醫(yī)院PET/CT中心已率先開(kāi)展此項(xiàng)檢查，因此本研究總結(jié)分析2018年11月—2019年2月四川省腫瘤醫(yī)院18例確診并行18F-PSA-1007 PET/CT檢查的未治療PCa患者的臨床資料，評(píng)價(jià)18F-PSA-1007 PET/CT對(duì)PCa原發(fā)灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的診斷效能，以及對(duì)臨床治療決策的影響，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 患者一般資料

收集2018年11月—2019年2月四川省腫瘤醫(yī)院18例初診確診未治療的PCa患者為研究對(duì)象，均經(jīng)病理活檢證實(shí)為前列腺腺泡腺癌，全身骨掃描提示有不同程度多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移灶，CT、MRI或PET/CT提示腹膜后、盆腔淋巴結(jié)等部位轉(zhuǎn)移。Gleason評(píng)分用于判斷PCa的分化程度，臨床分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2010年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期法?？偨Y(jié)患者一般臨床病理學(xué)特征［發(fā)病年齡、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）狀態(tài)評(píng)分、PSA、病理學(xué)類(lèi)型、Gleason評(píng)分、分級(jí)分組等］。

1.2 18F-PSA-1007 PET/CT檢查程序

采用德國(guó)Siemens公司Biograph mCT-64 PET/CT掃描儀，18F同位素由日本住友公司HM10-HC醫(yī)用回旋加速器制備，PSA-1007配體由德國(guó)ABX公司提供。18F-PSA-1007放化純度＞99%。將制備好的18F-PSA-1007于檢查前3 h經(jīng)肘靜脈注射入患者體內(nèi)，劑量為7～10 mCi，藥物注射完成后囑患者休息多飲水、多排尿，3 h后行PET/CT掃描，患者雙手上舉，雙手臂貼耳，平靜呼吸，掃描范圍從頭頂至大腿根部。低劑量CT取自動(dòng)毫安秒120 kV電壓掃描，矩陣512×512，厚度5 mm，PET/CT圖像采集取5～6個(gè)床位，每個(gè)床位2～3 min，重建方法：TrueX+TOF（ultraHD-PET），迭代次數(shù)3，子集數(shù)21。

1.3 圖像分析

18F-PSA-1007 PET/CT檢查結(jié)果分別由四川省腫瘤醫(yī)院PET/CT中心3名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師對(duì)PET/CT圖像進(jìn)行雙盲診斷。18F-PSA-1007 PET/CT圖像中，除唾液腺、肝臟、膽囊、前列腺、腎臟、小腸等可見(jiàn)生理性攝取的部位外，將其他部位出現(xiàn)局部放射性異常攝取的濃聚灶判定為陽(yáng)性（即腫瘤）病灶，如淋巴結(jié)和骨骼的局灶性放射性增高灶可診斷為轉(zhuǎn)移灶。采用感興趣區(qū)方法半定量計(jì)算分析腫瘤放射性攝取，以最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）表示。18F-PSA-1007 PET/CT陰性患者中，計(jì)算機(jī)自動(dòng)勾畫(huà)前列腺容積內(nèi)SUVmax，再評(píng)估其靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率等。

1.4 臨床治療決策分類(lèi)總結(jié)

根據(jù)患者實(shí)際臨床分期，按照根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）、根治性前列腺放療（加或不加內(nèi)分泌治療）、內(nèi)分泌治療+多西他賽化療、單純內(nèi)分泌治療等治療類(lèi)型行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)總結(jié)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用方差趨勢(shì)性檢驗(yàn)分別檢測(cè)SUVmax與Gleason及PSA的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般資料和病理學(xué)特征

18例患者年齡50～82歲，中位年齡66歲。1例伴有原發(fā)性肺癌。ECOG狀態(tài)評(píng)分0分9例（50%），1～2分9例（50%）。血清PSA為5.86～582.00 ng/mL，中位PSA為112.50 ng/mL，其中PSA≥100.00 ng/mL 9例（50%），10.00～100.00 ng/mL 7例（38.9%），＜10.00 ng/mL 2例（11.1%）。病理學(xué)類(lèi)型：18例均為前列腺腺泡腺癌，可見(jiàn)神經(jīng)血管侵犯7例（38.9%）。其中3例為外院病理學(xué)檢查確診（1例為骨轉(zhuǎn)移灶活檢明確），故Gleason評(píng)分不詳，四川省腫瘤醫(yī)院經(jīng)會(huì)陰前列腺穿刺活檢病理學(xué)檢查證實(shí)15例，Gleason評(píng)分為7～10分，其中7分4例（26.7%），8分4例（26.7%），9～10分7例（46.6%）。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）/國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)（International Society of Urological Pathology，ISUP）分級(jí)分組：第2組2例（13.3%），第3組2例（13.3%），第4組4例（26.6%），第5組7例（46.7%）。

2.2 18F-PSA-1007 PET/CT檢查結(jié)果

通過(guò)18F-PSA-1007 PET/CT檢查，18例患者全部發(fā)現(xiàn)前列腺及前列腺外陽(yáng)性病灶，患者腫瘤組織呈局灶性放射性攝?。▓D1），診斷PCa的靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率均為100%。其中無(wú)轉(zhuǎn)移5例，中位PSA為12.0 ng/mL，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移13例，中位PSA為182.0 ng/mL，轉(zhuǎn)移率高達(dá)72.2%；臨床TNM分期：cT2N0M04例（22.2%），cT3-4N0M01例（5.6%），cTanyN1M02例（11.1%），cTanyN0M14例（22.2%），cTanyN1M17例（38.9%）。其中發(fā)現(xiàn)10例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（包括4例單純盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和6例腹膜后等區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），10例骨轉(zhuǎn)移，3例內(nèi)臟（肺）轉(zhuǎn)移，其中位PSA分別為200.5、212.5、174.5和322.0 ng/mL。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為骨骼，其次是腹膜后及盆腔淋巴結(jié)等，最常見(jiàn)的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為肺。7例（38.9%）符合高腫瘤負(fù)荷［即內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和（或）骨轉(zhuǎn)移病灶超過(guò)4處，同時(shí)有超過(guò)1處位于盆腔或脊柱］PCa，中位PSA為322.0 ng/mL。

圖1 PCa在18F-FDG PET/CT和18F-PSA-1007 PET/CT的圖像表現(xiàn)Fig.1 Imaging findings of PCa on18F-FDG PET/CT and18F-PSA-1007 PET/CT

2.3 PCa患者的SUVmax與PSA和Gleason評(píng)分的關(guān)系

18例PCa患者的前列腺原發(fā)灶的中位SUVmax為13.05，PSA＜10 ng/mL（2/18）、10～100 ng/mL（7/18）和≥100 ng/mL（9/18）的患者SUVmax分別為11.05±0.35、19.03±15.34和20.46±16.57；Gleason評(píng)分為7（4/15）、8（4/15）和9～10（7/15）的患者SUVmax分別為20.46±18.48、18.33±15.25和22.39±15.97，提示PSA和Gleason評(píng)分均與SUVmax無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。

2.4 PCa患者的臨床治療策略

通過(guò)18F-PSA-1007 PET/CT檢查對(duì)18例PCa患者精準(zhǔn)分期，最終在臨床治療策略方面：除1例患者（合并原發(fā)性肺癌）因故放棄治療；其余17例中，4例（23.5%）患者采用單純聯(lián)合雄激素阻斷（combined androgen blockade，CAB，抗雄激素治療+去勢(shì)治療）治療；4例（23.5%）采用CAB治療+多西他賽化療；6例（35.3%）采用PCa根治手術(shù)（其中4例高危同時(shí)行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)），與術(shù)后病理學(xué)分期對(duì)比，其中3例臨床與病理學(xué)分期完全符合，2例術(shù)前臨床分期偏低，1例術(shù)前臨床分期偏高；1例（5.9%）行CAB治療+根治性放療；2例（11.8%）行CAB治療+姑息性放療。與原臨床治療計(jì)劃比較：2例因排除骨轉(zhuǎn)移，1例因排除肺轉(zhuǎn)移，1例因排除膀胱受侵，均改行RP；1例因發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1例因發(fā)現(xiàn)廣泛區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，1例因發(fā)現(xiàn)全身骨轉(zhuǎn)移，均改行內(nèi)分泌治療+多西他賽全身化療；1例因發(fā)現(xiàn)區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移改行內(nèi)分泌治療，改變方案率為47.1%（8/17）。

3 討 論

PCa是男性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在美國(guó)，其發(fā)病率位居男性所有惡性腫瘤的第1位，在全球男性惡性腫瘤的發(fā)病率排第2位、死亡率排第5位［2］。近年來(lái)，中國(guó)PCa的發(fā)病率也逐年呈上升趨勢(shì)，約為10/10萬(wàn)［3］。雖然早期PCa可以通過(guò)根治性手術(shù)或放療達(dá)到根治目的，但仍有許多患者在初診時(shí)就已出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，且根治性治療后生化復(fù)發(fā)（biochemical recurrence，BCR）較常見(jiàn)，而其中一部分患者又會(huì)出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)或繼而不可避免地出現(xiàn)病情進(jìn)展，演變?yōu)槿?shì)抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostate cancer，CRPC），5年生存率僅為10%～15/%，如何早期有效準(zhǔn)確地評(píng)估PCa患者的分期和復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等，從而以此為依據(jù)來(lái)制定最佳的個(gè)體化臨床治療策略亟待解決。目前對(duì)PCa復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估主要靠影像學(xué)方法，包括CT、MRI、骨掃描等，但其準(zhǔn)確性及有效性往往較低，如TRUS和CT檢測(cè)PCa復(fù)發(fā)的靈敏度僅為25%～54%，CT和MRI對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移檢查的靈敏度為30%～80%［5］。即使常規(guī)18F-FDG PET/CT其靈敏度亦有限，往往不能有效地早期發(fā)現(xiàn)PCa復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，特別是當(dāng)PSA較低時(shí)，所以臨床需要更高靈敏度和特異度的分子影像學(xué)檢查手段。

PSA是一種由750個(gè)氨基酸殘基組成、相對(duì)分子質(zhì)量為（100～120）×103的Ⅱ型內(nèi)在膜蛋白，PSA在PCa細(xì)胞中的表達(dá)量通常為正常前列腺細(xì)胞的100～1 000倍，而在低分化、轉(zhuǎn)移性、CRPC的PCa細(xì)胞中表達(dá)量更高。PSA胞外段活性中心與PSA配體結(jié)合后，通過(guò)網(wǎng)格蛋白內(nèi)化作用使其轉(zhuǎn)移至PCa細(xì)胞內(nèi)，并能夠在細(xì)胞內(nèi)存留一段時(shí)間，從而讓偶聯(lián)于配體的核素在胞內(nèi)不斷沉積，有利于進(jìn)行核素顯像，甚至核素治療［6］，PSA的細(xì)胞外活性部分（葉酸水解酶I）可被11C、18F、89Zr、64Cu、86Y和68Ga等多種放射性核素標(biāo)記［7］，68Ga和18F為靶向PSA的優(yōu)良顯像劑，由于68Ga-PSA和18F-PSA具有良好的生物學(xué)分布及對(duì)PCa細(xì)胞親和力高，進(jìn)行PET/CT顯像時(shí)，能夠得到反映PCa病灶在體內(nèi)分布的影像，68Ga/18F-PSA-PET/CT的原理即基于此。據(jù)報(bào)道，PSA-PET/CT靈敏度和特異度均高于目前認(rèn)可的PET顯像劑，其應(yīng)用范圍從原發(fā)性腫瘤到局部分期、生化復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和圖像引導(dǎo)干預(yù)［8］，對(duì)高危PCa患者分期和RP后BCR檢測(cè)具有重要價(jià)值［9］。與傳統(tǒng)檢測(cè)方式相比，其最大的優(yōu)勢(shì)在于可發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)或骨的微小轉(zhuǎn)移灶［10-11］，研究證明，68Ga-PSA-PET/CT較傳統(tǒng)檢查方法在探測(cè)PCa初診患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶時(shí)檢驗(yàn)效能更高，能探測(cè)到更多的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶［12-13］。68Ga-PSA-11由于通過(guò)腎排泄有局限性，如示蹤劑在尿路積聚可影響RP后局部復(fù)發(fā)的診斷，而18F-PSA-1007則由于其腎排泄低可以避免這方面的影響［1］，18F-PSA-1007可能在腫瘤局部復(fù)發(fā)或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估方面更具優(yōu)勢(shì)［14］。

近年歐美許多國(guó)家已經(jīng)將68Ga-PSA-11/18F-PSA-1007 PET/CT應(yīng)用于RP后BCR患者是否存在早期臨床局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等方面，效果顯著，而國(guó)內(nèi)研究還少，處于起步階段，且主要為68Ga-PSA-11 PET/CT。18F-PSA-1007 PET/CT所用示蹤劑的正電子能量低，半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)清除快，可進(jìn)行延遲顯像，能得到更高腫瘤與背景比（tumor-to-background，T/B）的圖像，對(duì)PCa復(fù)發(fā)病灶的檢出比68Ga-PSA-11 PET/CT更敏感［15］。Kesch等［16］采用18F-PSA-1007 PET/CT和多參數(shù)MRI（multi parametric MRI，mpMRI）檢測(cè)10例高危PCa患者，其陰性預(yù)測(cè)值為91%，準(zhǔn)確率為93%，而mpMRI分別為91%和87%，證實(shí)18F-PSA-1007 PET/CT有望實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確局部分期，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值雖與mpMRI相同，但準(zhǔn)確率更高?；仡櫺苑治?0例PCa患者采用18F-PSA-1007 PET/CT評(píng)估生化復(fù)發(fā)、初始分期或治療隨訪，檢測(cè)出的陽(yáng)性病變18F-PSA-1007攝取120 min時(shí)較60 min時(shí)明顯增加，具有良好的盆腔影像學(xué)顯像的潛在優(yōu)勢(shì)［17］。對(duì)3個(gè)學(xué)術(shù)中心251例RP后BCR行18F-PSA-1007 PET/CT檢測(cè)患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其中有204例存在臨床復(fù)發(fā)（81.3%），PSA≥2.0 ng/mL、1.0 ng/mL≤PSA＜2.0 ng/mL、0.5 ng/mL≤PSA＜1.0 ng/mL和0.2 ng/mL≤PSA＜0.5 ng/mL水平檢出率分別為94.1%(79/84)、90.1%(50/55)、74.5%(35/47)和61.5%(40/65)，局部復(fù)發(fā)率為43.7%（62例），盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為40.6%（102例），腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19.5%（49例），膈上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12.0%（30例），骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率分別40.2%（101例）和3.6%（9例），對(duì)接受雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）的患者早期6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)檢測(cè)效能更高（91.7%vs78.0%），18F-PSA-1007 PET/CT對(duì)RP后BCR患者復(fù)發(fā)的陽(yáng)性檢出率較68Ga-PSA PET/CT高［18］。本研究的18例患者中位PSA為112.5 ng/mL，Gleason評(píng)分8～10分和WHO/ISUP分級(jí)分組第4、5組均達(dá)到11例（73.3%），提示高危/極高危Pca占據(jù)初診PCa的絕大部分。18F-PSA-1007 PET/CT準(zhǔn)確診斷了全部18例PCa，靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確率均為100%，其中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移13例，轉(zhuǎn)移率高達(dá)72.2%，提示最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位為骨骼，其次是腹膜后及盆腔淋巴結(jié)等，最常見(jiàn)的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移為肺，與以往文獻(xiàn)報(bào)道相似。另外發(fā)現(xiàn)18例PCa患者的PSA和Gleason評(píng)分均與SUVmax無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05），與設(shè)想中高危或極高?；颊叩哪[瘤組織放射性攝取應(yīng)更高不符，分析可能與樣本量較少等因素有關(guān)。

對(duì)于RP后BCR的PCa患者的治療常規(guī)采用挽救性放療（salvage radiotherapy，SRT），但SRT治療后經(jīng)常又出現(xiàn)PSA升高，表明患者在治療前存在放療區(qū)域外的病灶，而常規(guī)影像學(xué)檢查通常卻沒(méi)有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。Emmett等［19］比較18F-FDG PET/CT、68Ga-PSA-11 PET/CT、mpMRI影像手段評(píng)估篩選能從SRT中獲益的人群，發(fā)現(xiàn)PSA-PET/CT對(duì)BCR患者采用普通影像學(xué)檢查表現(xiàn)為陰性/模棱兩可的前列腺窩以外的轉(zhuǎn)移灶有很高的陽(yáng)性率，提示PSAPET/CT對(duì)采用SRT的重要指導(dǎo)作用。Giesel等［20］首次報(bào)道18F-PSA-1007 PET/CT在RP后和輔助放療后PSA 0.08 mg/L這個(gè)水平發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，腹膜后和髂血管旁發(fā)現(xiàn)17個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，早期采用ADT代替局部挽救治療，提示18F-PSA-1007 PET/CT可以在PSA非常低的水平提供關(guān)鍵的信息以正確地評(píng)估疾病，指導(dǎo)臨床治療。在18F-PSA-1007 PET/CT基礎(chǔ)上進(jìn)行的精準(zhǔn)分期，本研究共有8例改變了原治療方案，改變方案率為47.1%（8/17），接近50%，表明18F-PSA-1007 PET/CT顯像結(jié)果顯著影響了臨床對(duì)于PCa患者的治療決策。此外，由于本研究樣本量較少，且大部分患者無(wú)法通過(guò)手術(shù)獲得最終病理學(xué)診斷，而采用穿刺活檢及隨訪來(lái)證實(shí)都是本研究的不足之處。

PCa嚴(yán)重危害著老年男性的健康，精準(zhǔn)的治療需要精準(zhǔn)的診斷，18F-PSA-1007 PET/CT有利于對(duì)PCa患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷和臨床分期，從而為臨床醫(yī)師對(duì)患者最終決定采用根治手術(shù)、根治性放療、內(nèi)分泌治療、化療等個(gè)體化的臨床治療決策提供更好的依據(jù)，具有重要的臨床價(jià)值和指導(dǎo)意義，有望推動(dòng)PCa的精準(zhǔn)診療。