超聲引導(dǎo)下空芯針穿刺活檢診斷的乳腺導(dǎo)管原位癌病理學(xué)低估的危險(xiǎn)因素分析

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預(yù)防治療中心，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142

隨著乳腺癌篩查的發(fā)展，新發(fā)乳腺癌中導(dǎo)管原位癌（ductal carcinomain situ，DCIS）的比例不斷提高［1］。DCIS的確診依靠活檢基礎(chǔ)上的病理學(xué)診斷，國(guó)內(nèi)常用的活檢方法之一是超聲引導(dǎo)下空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）。但有綜述顯示，CNB診斷的DCIS中9%～52%［2］和10%～38%［3］的病例術(shù)后出現(xiàn)病理學(xué)低估，最終診斷升級(jí)為浸潤(rùn)性癌，腋窩前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的陽(yáng)性率達(dá)1.4%～13.0%［4-5］。因此，尋找合適的臨床病理學(xué)特征預(yù)測(cè)DCIS發(fā)生病理學(xué)低估的風(fēng)險(xiǎn)，從而準(zhǔn)確評(píng)估患者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)及預(yù)后，具有重要的臨床意義。本研究選擇經(jīng)超聲引導(dǎo)下CNB診斷為DCIS的病例進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)患者的臨床病理學(xué)特征，分析與病理學(xué)低估可能有關(guān)的危險(xiǎn)因素，探討穿刺單純DCIS的患者免除SLNB的可能性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

對(duì)2005年3月—2014年10月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預(yù)防治療中心收治的乳腺癌病例進(jìn)行篩選，入組標(biāo)準(zhǔn)為：①女性；②超聲引導(dǎo)下CNB診斷為乳腺DCIS（含微浸潤(rùn)）；③腋窩淋巴結(jié)臨床陰性；④接受規(guī)范的手術(shù)、放療或全身系統(tǒng)性治療。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①穿刺病理學(xué)診斷為浸潤(rùn)癌；②既往存在其他惡性腫瘤，包括乳腺浸潤(rùn)性癌病史。符合條件的病例收集其臨床病理學(xué)特征。

1.2 病理學(xué)檢查

CNB組織全取，術(shù)后切除標(biāo)本病灶≤2 cm者間隔0.5 cm、＞2 cm者間隔1.0 cm取材，取材面積2 cm×1 cm。標(biāo)本石蠟包埋、切片、染色后閱片，進(jìn)行H-E染色和免疫組織化學(xué)法（immunohistochemistry，IHC）檢測(cè)。

1.3 定義

1.3.1 激素受體狀態(tài)

采用IHC檢測(cè)，細(xì)胞核陽(yáng)性染色的腫瘤細(xì)胞占所有腫瘤細(xì)胞的比例≥10%定義為激素受體（hormone receptor，HR）陽(yáng)性，＜10%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度的著色或完全無著色定義為HR陰性。

1.3.2 人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidemal growth factor receptor 2，HER2）狀態(tài)

采用IHC檢測(cè)，IHC 0或1+為HER2陰性，IHC 2+為HER2不確定，IHC 3+為HER2陽(yáng)性。

1.3.3 微浸潤(rùn)

乳腺癌細(xì)胞突破基膜并侵犯臨近組織，但病灶最大徑不超過1 mm定義為微浸潤(rùn)，多灶性微浸潤(rùn)以其中最大浸潤(rùn)灶的直徑作為判斷浸潤(rùn)的標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)值型變量根據(jù)其分布描述其均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)、四分位間距，分類變量描述其百分比。組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。采用二元logistic回歸進(jìn)行OR及其95% CI估計(jì)，采用后退法（最大似然比）進(jìn)行變量篩選。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例特點(diǎn)

符合本研究篩選條件的病例共454例，其中CNB病理學(xué)診斷為單純DCIS、DCIS伴微浸潤(rùn)和DCIS可疑微浸潤(rùn)的病例數(shù)分別為360、63和31例。DCIS伴微浸潤(rùn)和可疑微浸潤(rùn)兩組中，術(shù)后病理升級(jí)為浸潤(rùn)癌的比例分別為66.7%和61.3%。單純DCIS術(shù)后病理未升級(jí)的比例為56.4%，升級(jí)為微浸潤(rùn)癌和浸潤(rùn)癌的比例分別為21.7%和21.9%。DCIS伴微浸潤(rùn)或可疑微浸潤(rùn)兩組術(shù)后診斷浸潤(rùn)癌的比例顯著高于DCIS組（P＜0.001）。各組的詳細(xì)臨床病理特征見表1。

表1 454例DCIS患者的臨床病理學(xué)特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of 454 DCIS patients

2.2 單純DCIS病理學(xué)低估的危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)Brennan等［6］和Park等［7］的研究加入發(fā)現(xiàn)方式、是否觸及和超聲表現(xiàn)3項(xiàng)臨床特征，最終CNB診斷為單純DCIS的360例患者中，臨床病理學(xué)特征信息完整的患者共280例。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)臨床病理學(xué)特征與病理學(xué)低估比例進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，腫瘤發(fā)現(xiàn)方式、腫瘤大小3 cm、核分級(jí)和HER2狀態(tài)是病理學(xué)低估可能的影響因素，未發(fā)現(xiàn)腫瘤是否觸及、超聲表現(xiàn)和雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)與病理學(xué)低估有關(guān)（表2）。

采用二元logistic回歸對(duì)280例患者的4個(gè)相關(guān)因素與病理學(xué)低估的結(jié)果進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，腫瘤＞3 cm和核分級(jí)高發(fā)生病理學(xué)低估的風(fēng)險(xiǎn)，分別是腫瘤≤3 cm和核分級(jí)中低的1.97倍（95% CI：1.17～3.32，P=0.011）和2.30倍（95% CI：1.34～3.98，P=0.003），而HER2不確定（OR=0.37，95% CI：0.19～0.72，P=0.003）和陽(yáng)性（OR=0.38，95% CI：0.20～0.73，P=0.004）發(fā)生病理學(xué)低估的風(fēng)險(xiǎn)低于HER2陰性患者（表3）。

將腫瘤大小、核分級(jí)和HER2狀態(tài)3個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行組合，計(jì)算各亞組的病理學(xué)低估比例。結(jié)果顯示，當(dāng)腫瘤＞3 cm、核分級(jí)高、HER2陽(yáng)性時(shí)CNB單純?cè)话┑牟±韺W(xué)低估比例最高，為73.1%；而當(dāng)HER2不確定，其他條件不變時(shí)病理學(xué)低估比例最低，為11.9%（表4）。

表2 單純DCIS的臨床病理學(xué)特征與病理學(xué)低估的χ2檢驗(yàn)Tab.2 χ2 test of clinicopathological characteristics and underestimation in pure DCIS

表3 單純DCIS的臨床病理學(xué)特征與病理學(xué)低估的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression of clinicopathological characteristics and underestimation in pure DCIS

表4 危險(xiǎn)因素組合的病理學(xué)低估比例Tab.4 Proportion of underestimation in different risk factor subsets

3 討 論

在以往的研究中，術(shù)前DCIS在術(shù)后升級(jí)為浸潤(rùn)性癌的危險(xiǎn)因素包括腫瘤出現(xiàn)癥狀，可觸及，體積大，鉬靶可見鈣化或致密腫塊，超聲可見腫物、分級(jí)高，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）腫塊樣強(qiáng)化、乳頭乳暈復(fù)合體受累，空芯針類型和活檢方式，核分級(jí)高，HER2過表達(dá)，Ki-67標(biāo)記指數(shù)高，以及可疑微浸潤(rùn)等［6，8-15］。但是上述研究的病例數(shù)量不一，預(yù)測(cè)因素分散，部分結(jié)果甚至互相矛盾。因此盡管有研究提出了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型［11］，但至今沒有公認(rèn)的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

本研究入組的患者采用國(guó)內(nèi)使用最廣泛的超聲引導(dǎo)，相比鉬靶X線檢查更適合中國(guó)女性的致密型乳腺。由于鉬靶X線檢查和MRI所見在臨床上與超聲發(fā)現(xiàn)可能并非同一病灶，因此本研究選擇相關(guān)因素時(shí)排除了鉬靶X線檢查和MRI影像表現(xiàn)。入組的63例穿刺DCIS伴微浸潤(rùn)和31例DCIS可疑微浸潤(rùn)，術(shù)后病理學(xué)診斷是微浸潤(rùn)和浸潤(rùn)性癌的比例之和均高達(dá)96.8%，因此這兩類病例不納入多因素分析，也提示這兩者不能免除SLNB，這與Bertozzi等［16］的研究觀點(diǎn)一致。

由于穿刺診斷DCIS的IHC指標(biāo)不能指導(dǎo)系統(tǒng)性治療，因此本研究入組的單純DCIS中約15%的病例未檢測(cè)ER、PR和HER2狀態(tài)，另有少數(shù)早期的DCIS病理學(xué)診斷未明確核分級(jí)。最終280例資料齊全的穿刺單純DCIS患者進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大徑＞3 cm和核分級(jí)高是DCIS病理學(xué)低估的危險(xiǎn)因素，這兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素也被國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究證實(shí)［6，8，11-12，14-15，17］。進(jìn)一步分析上述研究，Kim等［8］和Kondo等［11］認(rèn)為腫瘤大?。? cm即為危險(xiǎn)因素，Munck等［15］發(fā)現(xiàn)腫瘤＞5 cm病理學(xué)低估的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比腫瘤＞2 cm更高，說明腫瘤體積越大，穿刺取材的局限性也越大，提示在做較大腫瘤穿刺時(shí)可考慮增加取材數(shù)量，以獲取更準(zhǔn)確全面的信息。Brennan等［6］和Lee等［14］的研究則發(fā)現(xiàn)核分級(jí)高是病理學(xué)低估的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。Co等［18］對(duì)DCIS的患者中位隨訪近9年，發(fā)現(xiàn)核分級(jí)高是術(shù)中切緣陽(yáng)性的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而切緣陽(yáng)性又是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說明高級(jí)別DCIS的生物學(xué)行為比中低等級(jí)DCIS活躍，更應(yīng)考慮病理學(xué)低估和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。此外，國(guó)外至少3項(xiàng)研究認(rèn)為HER2過表達(dá)是病理學(xué)低估的危險(xiǎn)因素［11-12，19］，但本研究中HER2陰性患者更易出現(xiàn)病理學(xué)低估，說明現(xiàn)有研究尚未充分了解DCIS腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為與HER2狀態(tài)的關(guān)系，需要進(jìn)一步探討。

其他因素中值得注意的是腫物是否可觸及，國(guó)外至少有5項(xiàng)研究［6，8-10，13］認(rèn)為可觸及腫物是病理學(xué)低估的危險(xiǎn)因素，但本研究中不可觸及腫物的患者僅占所有患者的5%，遠(yuǎn)低于國(guó)外研究，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這顯然與國(guó)內(nèi)乳腺癌篩查普及程度較低、腫瘤發(fā)現(xiàn)較晚有關(guān)。

將腫瘤大小、核分級(jí)和HER2狀態(tài)三項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行組合，病理學(xué)低估比例最高的亞組是腫瘤＞3 cm、核分級(jí)高和HER2陽(yáng)性，低估率達(dá)73.1%，其中HER2狀態(tài)與本研究不符，但與以往研究中的危險(xiǎn)因素均吻合，因此符合該亞組的病例局部治療前應(yīng)考慮先行SLNB評(píng)估腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。低估率最低的亞組中同樣包含了腫瘤＞3 cm和核分級(jí)高兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素，只有HER2不確定是保護(hù)因素，與本研究的多因素分析矛盾。而理論上病理學(xué)低估比例可能較低的亞組（腫瘤≤3 cm、核分級(jí)低、HER2不確定或陽(yáng)性），實(shí)際低估率為29.6%和14.8%，其他亞組的低估率均高于14.8%，臨床實(shí)踐中難以接受，因此本研究未能找到可免除SLNB的亞組。

綜上所述，本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，超聲引導(dǎo)下CNB確診的DCIS伴微浸潤(rùn)或DCIS可疑微浸潤(rùn)病理學(xué)低估的比例遠(yuǎn)高于單純DCIS，提示前兩種類型的DCIS不能免除SLNB。多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤＞3 cm、核分級(jí)高和HER2陰性是CNB診斷的單純DCIS出現(xiàn)病理學(xué)低估的危險(xiǎn)因素，將上述危險(xiǎn)因素組合后計(jì)算各亞組的病理學(xué)低估比例，結(jié)果表明單純DCIS仍需行腋窩SLNB。