1 313例局部晚期宮頸癌患者的長(zhǎng)期生存報(bào)告：以醫(yī)院為基礎(chǔ)的真實(shí)世界研究

沈 潔，莫 淼，袁 晶，周昌明，王澤洲，張志紅，溫 灝，吳小華，鄭 瑩

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

宮頸癌是全球女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的第4位。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）下屬國(guó)際癌癥研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的2018年全球癌癥報(bào)告數(shù)據(jù)［1］顯示，全球每年新發(fā)宮頸癌57萬(wàn)例，每年因?qū)m頸癌死亡的病例達(dá)31萬(wàn)例，宮頸癌嚴(yán)重威脅著女性健康。中國(guó)是全球?qū)m頸癌高發(fā)國(guó)家之一，宮頸癌發(fā)病率位居全球第二位。中國(guó)國(guó)家癌癥中心2019年最新發(fā)布的全國(guó)501個(gè)腫瘤登記處報(bào)告的中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡數(shù)據(jù)［2］顯示，2015年中國(guó)有11萬(wàn)宮頸癌新發(fā)病例，位居中國(guó)女性癌癥發(fā)病第6位，且有3.4萬(wàn)女性死于宮頸癌，位于女性癌癥死亡的第8位，發(fā)病和死亡均呈不斷上升的趨勢(shì)［3］。

隨著宮頸癌篩查的普及、人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）疫苗接種率的不斷提高，許多國(guó)家尤其是發(fā)達(dá)國(guó)家的宮頸癌發(fā)病率和死亡率逐步下降，而發(fā)展中國(guó)家由于醫(yī)療資源缺乏，宮頸癌仍持續(xù)高發(fā)。每年全球84%的宮頸癌新發(fā)病例（約445 000人，占女性癌癥患者的12%）來(lái)自發(fā)展中國(guó)家，宮頸癌是僅次于乳腺癌的第二常見(jiàn)惡性腫瘤；更令人關(guān)注的是，發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)的患者在就診時(shí)多已至局部晚期（IB2期以及更晚）［4-5］。早期宮頸癌的手術(shù)治療與單純根治性放療效果相近，均能取得良好的療效。但根據(jù)最近國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）的年度報(bào)告［6］，IB2期及ⅡA期患者相較更早期別的宮頸癌患者會(huì)出現(xiàn)更多的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且無(wú)論采取何種主要治療手段其生存預(yù)后均較差，局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）備受關(guān)注。雖然許多國(guó)家宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都明顯下降［7］，但宮頸癌的生存數(shù)據(jù)卻沒(méi)有明顯改善。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（American Cancer Society，ACS）最新公布的美國(guó)1975—2014年癌癥生存報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，40多年來(lái)美國(guó)乳腺癌和結(jié)直腸癌的生存率均顯著上升，但宮頸癌的生存情況并不樂(lè)觀［8］。

目前國(guó)內(nèi)缺乏大樣本的生存數(shù)據(jù)，尤其是局部晚期患者，長(zhǎng)期生存資料有限，以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記資料，作為一種真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可有效地評(píng)估治療效果、協(xié)助科研、預(yù)測(cè)患者預(yù)后［9］。本文利用復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院建立的惡性腫瘤患者生存數(shù)據(jù)庫(kù)，總結(jié)了2006—2013年于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院就診的1 313例LACC患者的資料，按年齡、治療時(shí)間、臨床分期等描述患者的生存情況，期望能將真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)，了解疾病負(fù)擔(dān)，為宮頸癌的預(yù)防、篩查、治療及臨床決策提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2006—2013年在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診為惡性宮頸癌并接受首次治療的患者，研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：

⑴ 宮頸癌ICD-10編碼：C53的住院患者。

⑵ 行宮頸癌根治術(shù)。

⑶ 2009年FIGO分期將LACC分為狹義和廣義［10］，狹義的LACC是指局部腫瘤＞4 cm的宮頸癌，一般指IB2、ⅡA2期宮頸癌；而廣義LACC包括IB2～ⅣA期的宮頸癌。本次研究納入的局部晚期病例臨床分期為IB2期、ⅡA2期。

⑷ 有過(guò)至少1次隨訪記錄。

2006—2013年在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診為惡性宮頸癌并接受根治術(shù)治療的患者共6 438例，其中符合LACC標(biāo)準(zhǔn)的共計(jì)1 318例，其中1 313例有過(guò)至少1次隨訪記錄，納入本次研究。

1.2 隨訪計(jì)劃

患者出院后即納入隨訪系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)的跟蹤隨訪，對(duì)出院后1年的患者進(jìn)行首次生存隨訪，5年內(nèi)隨訪周期為每年1次，5年后隨訪周期為每2年1次，直至死亡終止隨訪。

1.3 隨訪資料收集

納入隨訪系統(tǒng)的患者，隨訪資料通過(guò)以下3種方式收集：病史查閱、電話隨訪和死因數(shù)據(jù)鏈接。病史查閱是從患者出院1年后開(kāi)始，按隨訪計(jì)劃規(guī)定的周期，通過(guò)查閱門(mén)診及住院病歷信息了解患者是否有局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)惡性腫瘤等事件，末次就診時(shí)間記為末次隨訪時(shí)間；電話隨訪是當(dāng)在隨訪計(jì)劃規(guī)定周期內(nèi)患者沒(méi)有任何來(lái)院復(fù)診記錄時(shí)，由專職隨訪人員根據(jù)病歷記錄的聯(lián)系方式聯(lián)系患者或家屬，通過(guò)電話問(wèn)詢了解其生存情況；死因數(shù)據(jù)鏈接是指通過(guò)與相關(guān)省級(jí)疾病預(yù)防控制中心腫瘤登記系統(tǒng)或死因登記系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)鏈接和匹配，以獲得患者死亡結(jié)局資料，包括死亡日期和原因。

完全隨訪：指隨訪期間所有的隨訪間隔和隨訪資料記錄符合隨訪計(jì)劃，具體包括：①隨訪到死亡；②隨訪滿10年仍存活；③隨訪時(shí)長(zhǎng)為5～10年，且近2年內(nèi)有過(guò)隨訪記錄；④隨訪時(shí)間不滿5年，且在近1年內(nèi)有過(guò)隨訪記錄。

1.4 研究方法

本研究納入分析的變量包含以下內(nèi)容：①患者基本信息，例如性別、年齡、首次治療時(shí)間；②隨訪信息，包括是否發(fā)生復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時(shí)間、轉(zhuǎn)移部位，是否發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤及相應(yīng)時(shí)間，是否死亡、死亡時(shí)間和原因，以及末次隨訪時(shí)間。隨訪信息收集截至2019年11月30日。

為比較不同年齡段患者的狀況，將年齡作為分類變量分成5組：＜35歲、35～44歲、45～54歲、55～64歲、≥65歲；為了解2006—2013年這8年中不同時(shí)期診斷患者生存率的趨勢(shì)，將診治時(shí)期以2010年為界分成2組：2006—2009年、2010—2013年。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)指標(biāo)采用觀察生存率，包括總生存率（overall survival，OS）和無(wú)病生存率（diseasefree survival，DFS）。OS的生存分析中，全死因死亡作為終點(diǎn)事件，總生存期定義為從患者在本院首次治療時(shí)間（入院日期）至終點(diǎn)事件（全死因死亡）的時(shí)間；DFS的生存分析中，宮頸癌局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)癌及死亡（全死因死亡）均為終點(diǎn)事件，無(wú)病生存期定義為從患者在本院首次治療的時(shí)間至發(fā)生任一終點(diǎn)事件的時(shí)間。

截至2019年11月30日尚未發(fā)生以上任一終點(diǎn)事件及未知終點(diǎn)事件的患者，在末次隨訪時(shí)間點(diǎn)按刪失處理。

采用壽命表法估計(jì)1、3、5和10年觀察生存率點(diǎn)估計(jì)及95% CI，再以臨床分期、年齡組、首次治療時(shí)間分層估計(jì)1、3、5和10年生存率及95% CI。

2 結(jié)果

2.1 隨訪數(shù)據(jù)質(zhì)量

截至2019年11月30日，隨訪期間共收集到發(fā)生死亡267例，占20.3%。其中820例患者末次隨訪時(shí)間符合完全隨訪要求，完全隨訪比例達(dá)到62.5%。

2.2 LACC病例的一般資料

納入研究的LACC患者共1 313例，平均年齡45歲（20～78歲）。絕大多數(shù)患者為55歲以下（占比86.52%），其中11.20%為35歲以下年輕患者，36.02%為35～45歲青年患者，39.30%為45～54歲中年患者；從臨床分期來(lái)看，IB2期占37.78%，ⅡA2占62.22%；各年份診治患者逐年升高（表1）。

表1 LACC病例的基本信息Tab.1 Basic information on LACC cases

2.3 LACC患者OS

本研究中1 313例LACC患者，中位隨訪時(shí)間為71.1個(gè)月，5年OS為77.6%（95% CI：75.1%～80.1%），10年OS為72.5%（95% CI：69.2%～75.7%，表2）。

表2 1 313例LACC患者的OSTab.2 OS of 1 313 LACC patients

35～44歲年齡組呈現(xiàn)最高的OS，5年OS為80.6%（95% CI：76.7%～84.5%），10年OS為78.4%（95% CI：74.2%～82.7%）；45～54歲年齡組次之，5、10年OS分別為77.7%（95%CI：73.7%～81.6%）、73.2%（95% CI：68.2%～78.3%）；35歲以下年輕患者的5年OS較低，5年OS為72.2%（95% CI：64.0%～80.5%）；55歲以上老年患者10年OS最低，10年OS為63.4%（95% CI：48.8%～77.9%），但各年齡組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.054）。

從臨床分期來(lái)看，LACC患者IB2分期的OS高于ⅡA2期（P=0.002），IB2期的5、10年OS分別為81.9%（95% CI：78.2%～85.6%）和79.6%（95% CI：75.2%～83.9%）；ⅡA2期5、10年OS分別為75.0%（95% CI：71.7%～78.3%）和68.0%（95% CI：63.5%～72.6%）。

2006—2009年1、3、5、10年OS分別為92.8%（95% CI：90.2%～95.4%）、80.2%（95% CI：76.0%～84.5%）、76.4%（95% CI：71.7%～81.0%）和72.6%（95%CI：67.5%～77.7%），2010—2013年為95.1%（95% CI：93.6%～96.5%）、83.3%（95% CI：80.7%～85.9%）、78.1%（95%CI：75.2%～81.1%）和72.5%（95% CI：67.5%～77.5%），1、3、5、10年OS在兩個(gè)時(shí)間段之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.663）。2006—2013年5年OS為74.0%～85.0%，10年OS為70.0%～80.0%（圖1）。觀察時(shí)間段內(nèi)，OS的年度變化百分比（annual percent change，APC）為-0.11%（95% CI：-1.81%～1.61%，P=0.88），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；按分期進(jìn)行分層后，IB2期OS的APC為-0.18%（95% CI：-3.27%～3.01%，P=0.89），ⅡA2期APC為0.37%（95% CI：-2.36%～3.17%，P=0.75），其間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 LACC患者的DFS

1 313例LACC患者的1、3、5、10年DFS分別為90.0%（95% CI：88.0%～92.0%）、78.0%（95% CI：76.0%～80.0%）、74.0%（95% CI：72.0%～76.0%）和71.0%（95% CI：67.1%～74.9%），患者5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及死亡的概率為26.0%，5年內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及死亡的患者，10年內(nèi)仍然不發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等終點(diǎn)事件的概率為96.0%。

圖1 1 313例LACC患者的OS曲線圖Fig.1 OS curve of 1 313 LACC patients

LACC患者的DFS在各年齡組間差異顯著（P=0.038），35～44歲呈現(xiàn)最高的5年DFS，5、10年DFS分別為76.3%（95%CI：72.1%～80.4%）、75.2%（95% CI：70.9%～79.5%）；45～54歲年齡組DFS次之，5、10年DFS為75.3%（95% CI：71.2%～79.3%）、71.2%（95% CI：66.1%～76.3%）；35歲以下年輕患者的DFS較低，5年DFS為67.2%（95% CI：58.8%～75.6%，表3）。

IB2的DFS高于ⅡA2（P=0.004），IB2期的5年DFS為78.5%（95% CI：74.6%～82.5%），ⅡA2期為71.0%（95% CI：67.6%～74.4%）；IB2期的10年DFS為76.5%（95% CI：72.0%～81.0%），ⅡA2期為66.9%（95% CI：62.8%～71.0%）。

2006—2009年診治的患者1、3、5、10年DFS分別為89.2%（95% CI：86.1%～92.3%）、75.7%（95% CI：71.2%～80.2%）、72.2%（95% CI：67.4%～77.0%）、69.2%（95% CI：64.1%～74.3%）；2010—2013年診治的患者1、3、5、10年DFS分別為90.7%（95% CI：88.8%～92.7%）、79.3%（95% CI：76.5%～82.1%）、74.6%（95%CI：71.5%～77.7%）、70.9%（95% CI：66.0%～75.9%），2010—2013年的DFS比2006—2009年稍高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 1 313例LACC患者的DFSTab.3 DFS of 1 313 LACC patients

3 討 論

本研究總結(jié)了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤科醫(yī)院2006—2013年診治的1 313例LACC患者的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LACC患者中幾乎一半為45歲以下的年輕患者，近10年來(lái)LACC的總體生存呈現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)，LACC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡事件主要發(fā)生在治療后5年內(nèi)。DFS在各個(gè)年齡組間差異顯著，35～44歲觀察到最高的DFS；LACC患者中IB2分期的OS和DFS均顯著高于ⅡA2期。

本研究報(bào)告的LACC患者的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，是目前國(guó)內(nèi)僅有的大規(guī)模以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記數(shù)據(jù)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。本文首次報(bào)告了中國(guó)LACC患者的5、10年OS及根治術(shù)后的5、10年DFS，首次以真實(shí)世界的隨訪數(shù)據(jù)反映了LACC患者的長(zhǎng)期生存情況，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白，在一定程度上可反映中國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的宮頸癌診療水平。

宮頸癌作為全球常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記資料顯示，在全球范圍內(nèi)宮頸癌的生存預(yù)后一直都沒(méi)有觀察到顯著改善，世界癌癥生存項(xiàng)目CONCORD研究［11］發(fā)表的2000—2014年診斷的來(lái)自全球66個(gè)國(guó)家295個(gè)登記點(diǎn)共66萬(wàn)例宮頸癌患者的生存監(jiān)測(cè)報(bào)告數(shù)據(jù)表明，2000—2014年15年期間，全球?qū)m頸癌的5年生存率為50%～70%，且各國(guó)間存在較大差距，中國(guó)宮頸癌生存率5年標(biāo)化凈生存率為67.6%。來(lái)自ACS最新公布的以人群為基礎(chǔ)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，美國(guó)宮頸癌5年OS為66%，局部宮頸癌的5年OS為56%［12］。對(duì)于局部腫瘤＞4 cm的LACC，較早期宮頸癌的生存預(yù)后更差，研究顯示，5年生存率僅有60%～75%［13-14］，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2008—2017年診治的15 000例宮頸癌患者的5年OS為83.0%［15］，6 400例早期宮頸癌手術(shù)患者的5年OS為87.3%，其中IA1期、IA2期、IB1期、IB2期、ⅡA1期和ⅡA2期的5年觀察OS分別為99.8%、98.5%、92.7%、81.9%、82.6%和75.0%，局部晚期（IB2期和ⅡA2期）顯示出與早期之間明顯的生存差異。一項(xiàng)來(lái)自12個(gè)國(guó)家731例LACC的多中心前瞻性隊(duì)列研究表明，腫瘤直徑≥5 cm的LACC患者5年OS更差［16］。本報(bào)告結(jié)果也提示中國(guó)LACC的生存在近10年中未有顯著提高，預(yù)后有待進(jìn)一步改善。

兩種LACC期別中，IB2分期的DFS和OS均顯著高于ⅡA2期。LACC的生存預(yù)后和臨床期別密切相關(guān)，期別越高，預(yù)后越差。印度的一項(xiàng)針對(duì)LACC的回顧性分析顯示，Ⅱ、Ⅲ期患者5年DFS分別為62%、45%［17］；多中心前瞻性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，LACC 5年OS隨期別的升高顯著下降（IB期為83%，ⅡB期為70%，ⅢB期為42%）［16］。

LACC患者中年輕女性居多，本研究中45歲以下的年輕女性占了近一半（47.22%），一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)部分地區(qū)34家三甲醫(yī)院2004—2016年4 420例LACC患者的現(xiàn)狀調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，近40%為45歲以下的年輕患者［18］。本研究也發(fā)現(xiàn)，35～44歲年齡組觀察到最高的總生存率，5年DFS超過(guò)75.0%、5年OS超過(guò)80.0%。年輕女性現(xiàn)患數(shù)量增多，存活時(shí)間更長(zhǎng)，如何提高年輕患者的生存質(zhì)量，尤其是宮頸癌根治術(shù)后年輕女性面臨的不育、卵巢切除后帶來(lái)的潮熱、盜汗等更年期綜合征，以及性生活問(wèn)題等［19］，都是宮頸癌防治面臨的重大挑戰(zhàn)。在臨床上“治愈”患者的同時(shí)，降低癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的健康行為與現(xiàn)患者尤其相關(guān)。大量的研究［20-25］表明，治療后的體育運(yùn)動(dòng)與無(wú)復(fù)發(fā)率和OS的增加有關(guān)，而超重和肥胖與許多癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加和生存率的降低有關(guān)；治療后繼續(xù)吸煙也會(huì)增加復(fù)發(fā)和與吸煙相關(guān)的第2種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，除了改善癌癥的預(yù)后，健康的行為也可能有利于幸存者的功能和生活質(zhì)量。

本文有一定的局限性。首先，以醫(yī)院為基礎(chǔ)的登記資料存在選擇性偏移，對(duì)于觀察生存率的估計(jì)存在高估可能，無(wú)法與以人群為基礎(chǔ)登記資料的生存率進(jìn)行直接比較；其次，本次統(tǒng)計(jì)中位隨訪時(shí)間為71個(gè)月，因此5年的觀察生存估計(jì)較為可靠，但用于估計(jì)10年生存率尚不夠穩(wěn)??；對(duì)于死亡原因信息，在隨訪中缺失過(guò)多，因此本報(bào)告中終點(diǎn)事件僅統(tǒng)計(jì)全死因死亡，尚無(wú)法給出以腫瘤特異性死亡為終點(diǎn)事件的生存率。