以下肢深靜脈血栓為首發(fā)癥狀的惡性腫瘤患者28例臨床分析

趙開飛，譚 瑞，利 峰，石榮書

惡性腫瘤患者的臨床表現(xiàn)多以受累臟器功能障礙而出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征，但仍有一部分患者以腫瘤合并癥為臨床表現(xiàn)，容易漏診、誤診，延誤治療時機。深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是腫瘤的重要并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的重要原因之一[1]。DVT通常繼發(fā)于惡性腫瘤之后，但以DVT為首發(fā)癥狀的臨床患者少見。DVT可能是隱匿性惡性腫瘤發(fā)生的表現(xiàn)，特發(fā)性DVT后腫瘤發(fā)生率為4%～10%[2]?；仡櫺苑治霰局行?013年5月至2018年5月以DVT為首發(fā)癥狀的惡性腫瘤患者28例，分析其臨床特點，以提高對DVT為初始表現(xiàn)的惡性腫瘤的認(rèn)識。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2013年5月至2018年5月在本中心診斷為DVT患者3 407例，排除外傷、手術(shù)、惡性腫瘤、慢性疾病、妊娠及靜脈留置導(dǎo)管等患者，特發(fā)性DVT患者342例，住院及隨診期間診斷惡性腫瘤患者28例。年齡7～87歲，平均62歲，其中男15例，女13例。左下肢DVT 18例，右下肢DVT 4例，雙下肢DVT 6例，合并肺動脈栓塞7例。隨訪1個月～4年，平均8.4個月。

1.2 方法

1.2.1 臨床檢查 分析342例特發(fā)性DVT患者臨床特點，所有患者均查血常規(guī)、凝血功能、多腫瘤芯片，對腫瘤標(biāo)志物陽性患者結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)進(jìn)一步作彩色多普勒超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查，影像學(xué)檢查異常患者進(jìn)一步外科手術(shù)或穿刺活檢；影像學(xué)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)者定期隨訪，最終28例患者發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤。初診時患者各項實驗室檢查：D-二聚體、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）、凝血酶原時間（PT）、PT活動度、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（Fib）等指標(biāo)，見表1。

表1 28例患者初診時D-D聚體、凝血功能、血常規(guī)等指標(biāo)變化情況

1.2.2 治療方案 特發(fā)性DVT患者入院后使用低分子肝素鈣抗凝，皮下注射100 U/kg，每12小時1次，腎功能不全患者根據(jù)具體情況酌情減少。對新鮮血栓或已有肺栓塞的患者于下腔靜脈、腎靜脈開口下方1 cm處置入下腔靜脈濾器（深圳先健公司）；同時進(jìn)行溶栓治療，尿激酶首劑4 000 U/kg，30 min內(nèi)靜脈注射，繼以60萬～120萬U/d，維持72～96 h，必要時延長至5～7 d，密切監(jiān)測抗凝、溶栓相關(guān)并發(fā)癥。確診惡性腫瘤患者，根據(jù)腫瘤類型及分期，選擇外科手術(shù)、介入治療或放化療，部分腫瘤患者選擇對癥處理或簽字出院。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤的發(fā)生情況

342例特發(fā)性DVT患者，28例患者確診惡性腫瘤，占8.2%。其中12例患者住院期間診斷惡性腫瘤，16例患者在隨訪中診斷惡性腫瘤。28例患者中確診時發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移13例，占新發(fā)現(xiàn)腫瘤患者46%。主要腫瘤類型有肺癌9例（8例腺癌，1例鱗癌），急性白血病3例，肝臟惡性腫瘤3例（2例膽管細(xì)胞癌，1例低分化腺癌），宮頸癌3例，惡性淋巴瘤2例，膀胱癌2例，前列腺癌2例，胃癌1例，結(jié)腸癌1例，左大腿黏液腺癌1例，腹膜后神經(jīng)源性腫瘤1例。

2.2 治療效果判斷

患者療效評估：使用彩超或靜脈造影復(fù)查血管通暢情況，血管完全再通為完全緩解，部分再通為部分緩解，無變化為無效。28例腫瘤患者治療后DVT，5例完全緩解，14例部分緩解（圖1），9例無效，其中7例合并肺動脈栓塞的患者，病情未繼續(xù)發(fā)展。對腫瘤的處理情況，1例患者手術(shù)切除腫瘤，2例接受分子靶向藥物治療，4例接受化療與對癥治療，3例僅接受對癥治療，18例因患者及其家屬拒絕后續(xù)治療簽字出院。對腫瘤進(jìn)行干預(yù)的10例患者，DVT病情得到有效控制，治療后血栓完全緩解。

圖1 病例介紹

2.3 隨訪結(jié)果

對28例患者隨訪1個月～4年，平均8.4個月。結(jié)果顯示，9例在確診后未治療或拒絕后續(xù)治療在1周～1個月后死亡，占納入研究對象32.1%，8例在確診后1個月～1年內(nèi)死亡（28.6%），4人在確診后1年后死亡（14.3%），2例在確診2年后死亡（7.1%），1例在化療后3年死亡（3.6%），2例手術(shù)4年后仍健在（7.1%），2例失訪。

3 討論

DVT是惡性腫瘤患者的主要并發(fā)癥之一，是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二位原因[3]。大部分DVT患者常繼發(fā)于手術(shù)、妊娠、腫瘤等，但部分患者發(fā)生DVT時并無明顯誘因。有文獻(xiàn)報道，首次無明顯誘因DVT發(fā)生后，1年內(nèi)癌癥的發(fā)病率為5.06%，有半數(shù)的癌癥患者在肺動脈血管成像檢查肺栓塞時被診斷[4]。

惡性腫瘤患者常存在凝血和纖溶系統(tǒng)的異常[5]，這不僅會導(dǎo)致血栓形成或出血，還與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[6]。惡性腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物導(dǎo)致患者血液高凝狀態(tài)，引起機體防御血栓形成的功能減低[7]，DVT在不同癌癥患者的發(fā)生可能由多種途徑共同引起[8]。惡性疾病的特點是出凝血不平衡，通常向促凝方向偏移，血栓并發(fā)癥發(fā)生率高[9]。本組患者纖維蛋白原升高5例，占18%，纖維蛋白原降低的10例，占35.6%，可能是惡性腫瘤引起凝血因子消耗過多有關(guān)。有研究通過將多種惡性腫瘤與正常對照組比較，發(fā)現(xiàn)D-D水平均明顯升高[10]。本組28例患者中D-D均不同程度升高，伴有轉(zhuǎn)移的患者有13例，高達(dá)46%。由此可見，特發(fā)性DVT與惡性腫瘤合并臟器轉(zhuǎn)移存在密切聯(lián)系。隨著現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，要求個體化、精細(xì)化制定DVT風(fēng)險評估模型以及相應(yīng)預(yù)防方案[11]。

特發(fā)性血栓患者尤其是多發(fā)血栓、溶栓效果欠佳，伴凝血功能異常的患者應(yīng)高度警惕惡性腫瘤發(fā)生，有必要進(jìn)一步篩查[12-13]。除去常規(guī)病史采集、體格檢查、基本實驗室檢查和影像學(xué)檢查，還應(yīng)進(jìn)行年齡、性別特異性癌癥篩查[14]。在未找到血栓病因之前，常規(guī)抗凝治療，根據(jù)血栓情況，必要時行下腔靜脈濾器置入術(shù)及溶栓治療。同時臨床上防治DVT是惡性腫瘤治療的一個重要組成部分。一旦確診腫瘤，目前指南均鼓勵對所有惡性腫瘤患者進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥（VTE）風(fēng)險因素評估，可用Khorana評分。對高血栓且低出血風(fēng)險的腫瘤患者，應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，藥物包括預(yù)防劑量的低分子量肝素或華法林，目前證據(jù)提示低分子量肝素的長期治療效果更佳[15]。

本組28例患者在確診惡性腫瘤前，發(fā)現(xiàn)DVT后立即進(jìn)行抗凝、溶栓及下腔靜脈濾器置入等治療，19例（67.9%）病患血栓病情獲得緩解，且7例合并肺栓塞的患者病情未繼續(xù)加重。其中10例（35.7%）確診惡性腫瘤后并對腫瘤干預(yù)的患者，仍堅持血栓治療，DVT病情得到有效控制，治療后血栓完全緩解。本組大部分患者確診惡性腫瘤時已是晚期，同時加上巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致放棄治療。因此在DVT患者治療中應(yīng)盡可能尋找血栓病因，了解發(fā)病機制，降低漏診、誤診，以免延誤患者治療時機[16]。