全國名中醫(yī)丁書文益氣活血解毒法治療心房顫動的處方用藥規(guī)律挖掘＊

郇家銘，王 寧，李運倫，焦華琛，周雪忠，王怡斐＊＊

（1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 濟(jì)南 250014；2. 北京交通大學(xué)計算機(jī)與信息技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)智能研究所 北京100044；3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 濟(jì)南 250014；4. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 濟(jì)南 250014）

丁書文教授系首批全國名中醫(yī)，第三、四批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作導(dǎo)師，山東省名中醫(yī)藥專家，享受國務(wù)院政府特殊津貼。丁教授在臨床上以益氣活血解毒為治療心系疾病的大法，認(rèn)為調(diào)補正氣為治療之本，活血化瘀是治療常規(guī)，清熱解毒是抑制病情、既病防變的重要治法[1]。丁教授率先提出心系疾病的熱毒學(xué)說，在心系疾病的治療中創(chuàng)新性地加入清熱解毒藥，對清熱解毒藥的配伍具有獨特見解。其中運用該法治療心房顫動的效果尤其顯著，經(jīng)丁教授門診統(tǒng)計，利用益氣活血解毒法治療原發(fā)性心房顫動患者中49%的患者房顫轉(zhuǎn)復(fù)并長期穩(wěn)定（1 年以上）。

為探求丁教授運用益氣活血解毒法治療心房顫動的處方用藥規(guī)律，我們采集了丁教授門診處方數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究。

1 材料與方法

1.1 資料來源與篩選

數(shù)據(jù)來源于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院HIS系統(tǒng)中丁書文教授自2011 年7 月11 日至2018 年7 月18 日門診治療心房顫動372個處方,形成分析數(shù)據(jù)集。

1.2 研究方法及步驟

1.2.1 數(shù)據(jù)整理與規(guī)范

將數(shù)據(jù)集導(dǎo)入中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)倉庫[2]，利用中醫(yī)臨床數(shù)據(jù)預(yù)處理系統(tǒng)（Extract Transform Load，ETL）對照《中國藥典》進(jìn)行中藥規(guī)范化處理。

1.2.2 基本數(shù)據(jù)統(tǒng)計

利用R（3.6.1）進(jìn)行數(shù)據(jù)的基本統(tǒng)計，包括患者信息、處方和中藥信息等。

1.2.3 核心處方分析

以藥物為節(jié)點，兩種藥物在不同處方中的出現(xiàn)頻數(shù)為權(quán)重，建立中藥網(wǎng)絡(luò)，然后采用分層網(wǎng)絡(luò)抽取方法[3]，實現(xiàn)多層核心藥物配伍的分析，該法在Liquorice[4]中已實現(xiàn)。

1.2.4 基于處方的藥物組成相似性構(gòu)建處方網(wǎng)絡(luò)

本研究基于處方相似性建立加權(quán)節(jié)點網(wǎng)絡(luò)，并采用快速模塊性優(yōu)化算法（BGLL 算法）對處方網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行劃分。丁教授的用藥規(guī)律符合無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)，社團(tuán)結(jié)構(gòu)為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的重要特征之一，運用社團(tuán)劃分算法可從全局展現(xiàn)丁教授的用藥規(guī)律。

丁教授往往隨證組方加減，處方網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點既有共性，又有個性；為了進(jìn)一步挖掘丁教授經(jīng)驗中的局部特征，充分利用處方間的特征信息，我們采用Jaccard 系數(shù)[5]對處方網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行加權(quán)，Jaccard 系數(shù)可以衡量A、B 處方間的相似性與多樣性，又能避免社團(tuán)劃分時過度重疊。BGLL 社團(tuán)檢測算法結(jié)果準(zhǔn)確，具有合適的時間復(fù)雜度[6]，廣泛使用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)軟件Gephi[7]實現(xiàn)了該算法，BGLL 在加權(quán)處方網(wǎng)絡(luò)分析方面有較高的應(yīng)用價值。

同時為尋找不同社團(tuán)間的高靈敏度中藥，我們把特定社團(tuán)作為暴露組，其余社團(tuán)作為非暴露組，該社團(tuán)中使用的單味中藥作為結(jié)局，計算每味中藥在各個社團(tuán)的相對危險度（RR），保留RR ＞1，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）的中藥進(jìn)行研究。

1.2.5 清熱解毒藥配伍的數(shù)據(jù)挖掘

我們通過使用點式互信息和關(guān)聯(lián)規(guī)則兩種較為常用的數(shù)據(jù)挖掘方法對丁教授益氣活血解毒處方中的清熱解毒藥進(jìn)行配伍分析。點式互信息（PMI）用于衡量兩味中藥間的相關(guān)性，以實現(xiàn)中藥間的相關(guān)關(guān)系的權(quán)重排序；關(guān)聯(lián)規(guī)則用于發(fā)現(xiàn)元組之間的條件依賴關(guān)系，采用經(jīng)典的Apriori[8]算法計算支持度（Support）、置信度（Confidence）與提升度（Lift），進(jìn)行評選篩選。

2 結(jié)果

2.1 基本情況統(tǒng)計

數(shù)據(jù)庫共包含374 名患者信息，處方372 首，共包含147 味中藥，總共使用6420 次，平均每首處方包含17±3味藥，以下為出現(xiàn)頻率較高的中藥（表1）。

根據(jù)中藥使用頻數(shù)分布、中藥網(wǎng)絡(luò)度分布（圖1、圖2），丁教授中藥的使用規(guī)律符合無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點的冪分布特征，表明丁教授對于房顫的治療有獨特的治則，并根據(jù)患者個體差異隨證加減。

表1 中藥使用頻次

圖1 中藥使用頻次

圖2 中藥配伍的關(guān)聯(lián)藥物頻次（節(jié)點度，取對數(shù)）

2.2 益氣活血解毒法治療房顫核心處方

將372首處方導(dǎo)入Liquorice軟件，利用分層網(wǎng)絡(luò)，設(shè)置Layer num=3、Degree confident=1.8，獲得丁教授益氣活血解毒法治療房顫的核心處方：黃芪、生地黃、黃連、麥冬、丹參、甘草、燙水蛭、炒酸棗仁、川芎、制五味子、炒葶藶子、葛根（圖3）。

2.3 益氣活血解毒法治療房顫的類方分析

2.3.1 建立益氣活血解毒處方網(wǎng)絡(luò)

將372首方劑作為計算對象，以藥物組成為特征，計算不同處方對之間的Jaccard系數(shù)，Jaccard系數(shù)越接近1，表示此對方劑之間的相似度越高，等于1 表示兩處方完全相同；反之，越接近0則相似度越低。經(jīng)計算后，372 首方劑之間的藥物組成相似性統(tǒng)計數(shù)據(jù)見（圖4），保留Jaccard 系數(shù)大于0.5的處方作為節(jié)點，兩處方間的Jaccard 系數(shù)值作為邊的權(quán)重值，最終形成包含359個節(jié)點與6065條邊的處方相似性網(wǎng)絡(luò)。

圖3 益氣活血解毒法治療房顫核心處方

圖4 處方間相似值分布

2.3.2 處方網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)劃分

利用Gephi軟件的BGLL算法，進(jìn)行處方網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)劃分，以獲得主要的臨床類方。設(shè)置參數(shù)解析度（Resolution）為1.1，共得到15 個社團(tuán)（圖5），模塊度（modularity）為0.3，表明社團(tuán)劃分效果較為理想。劃分結(jié)果的處方網(wǎng)絡(luò)可視化如下（圖6），由圖5、圖6 可見，0、6、4號社團(tuán)包含的處方數(shù)量最多，分別為110、77和70首處方，合計占69%處方。

2.3.3 主要社團(tuán)的核心中藥

基于以上社團(tuán)分析結(jié)果，采用Liquorice 軟件，建立各類方中藥配伍網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行各類處方的核心藥物配伍分析。采用分層網(wǎng)絡(luò)分析方法，設(shè)置參數(shù)層數(shù)為3（即抽取3 層主要藥物配伍關(guān)系），度系數(shù)為1.8，獲得各類處方的核心中藥配伍（表2、圖7）。

2.3.4 主要社團(tuán)的特色用藥

圖5 社團(tuán)劃分結(jié)果

計算各社團(tuán)內(nèi)中藥的RR 值，保留RR 值最大且卡方P值較低的3味中藥，作為該社團(tuán)的特色中藥（表3）。

2.3.5 主要社團(tuán)類方

將各個社團(tuán)的核心中藥與其特色藥物合并，共獲得15組類方，其中3個主要類方如下（表4）。

2.4 清熱解毒藥的配伍特點

計算全部藥物之間的PMI、支持度、置信度、提升度，保留PMI、支持度及頻數(shù)均較高的藥物組合，篩選出相關(guān)性較強的清熱解毒藥物配伍，為同時體現(xiàn)兩藥應(yīng)用的確定性，再次挑選兩藥之間置信度均較高且提升度大于1的配伍，最終得到主要清熱解毒藥的配伍：蒲公英-海螵蛸；大黃-檳榔；連翹-半枝蓮；牡丹皮-梔子；大黃-玄參；青蒿-苦參；冰片-三七粉；冰片-醋延胡索；冰片-燙水蛭；黃芩-梔子；鉤藤-炒蒺藜；黃柏-黃芩（表5、表6）。

3 討論

丁教授認(rèn)為，氣虛為心系疾病發(fā)生、發(fā)展的根本，瘀血阻滯心脈為基本病機(jī)，熱毒是心系疾病錯綜復(fù)雜、纏綿難愈的病理關(guān)鍵環(huán)節(jié)。過食膏粱厚味，七情妄動，五志不安，全球變暖，陽熱襲擾，均使火熱積聚，熱瘀膠結(jié)[9]。房顫患者多已年老體虛，氣虛絡(luò)瘀，熱瘀壅滯，心神受擾，久病纏綿，耗傷元氣，心失所養(yǎng)；因此在治療房顫時，運用益氣活血法治療的同時加入清熱解毒藥，益氣則心脈得養(yǎng)，活血解毒則心脈得安，房顫可止。

圖6 處方網(wǎng)絡(luò)

表2 主要社團(tuán)核心中藥

圖7 各社團(tuán)核心中藥

表3 主要社團(tuán)特色藥物

表4 主要社團(tuán)類方

表5 點式互信息

3.1 益氣活血解毒法治療房顫的核心處方

從我們的研究中可以得出，丁教授用益氣活血解毒法治療房顫的核心處方是：黃芪、生地黃、黃連、麥冬、丹參、甘草、燙水蛭、炒酸棗仁、川芎、制五味子、炒葶藶子、葛根。

其中君藥為黃芪、生地黃、黃連。補氣藥中丁教授獨崇黃芪，黃芪為“補氣諸藥之最”，在熱毒房顫中，能助正氣，抑熱毒；生地黃和黃連是丁教授治療房顫最主要的兩味清熱解毒藥，生地黃味善清營血之熱；黃連有清熱燥濕、瀉火解毒之功，可瀉心火而止心煩；兩者合用不燥不膩，瀉火不傷陰，滋陰不留邪。近期研究表明，黃芪、黃連可延長心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期，同時黃芪、生地黃、黃連對心肌缺血、缺血/再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用，能減少心肌細(xì)胞凋亡和心肌壞死[10-13]，核心方中以黃芪、生地黃、黃連為君藥，對造成房顫的心肌電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)均有直接治療作用。

表6 關(guān)聯(lián)規(guī)則

麥冬、丹參、川芎、燙水蛭為臣藥。麥冬補心氣，滋心陰，可降低右房心肌細(xì)胞的自律性和興奮性，延長左房心肌細(xì)胞不應(yīng)期，改善心肌微循環(huán)[14,15]；丹參與川芎配伍活血行氣，且有研究顯示丹參、川芎均能抑制心肌細(xì)胞凋亡和心肌細(xì)胞線粒體功能[15-17]；燙水蛭破血逐瘀通經(jīng)，加強活血力度，可降低纖維細(xì)胞增殖率，對抗細(xì)胞纖維化[19]。此四味藥作為臣藥，既可加強君藥對于房顫的直接治療作用，又可緩解加重房顫的細(xì)胞纖維化。

佐藥為炒酸棗仁、制五味子、炒葶藶子、葛根。炒酸棗仁養(yǎng)心安神定悸，有很好的抗心律失常作用；制五味子斂氣、斂陰、補心氣，制五味子與黃芪、麥冬同時應(yīng)用取生脈散之意，是丁教授治療心系疾病常用組合；此兩中藥可通過多種途徑調(diào)節(jié)鈣通道，縮短心肌細(xì)胞動作電位時程和幅度[19,20]，均可加強對房顫的治療效果。炒葶藶子強心利水，炒葶藶子通過抑制RAAS 系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，可減輕左房壓力，抑制心室重構(gòu)[22]；丁教授喜用野葛根，含有較多葛根素，可提高冠脈血流量，改善心肌物質(zhì)和能量代謝[23]；更適用于房顫的治療。甘草為使，即能清熱解毒，又能補脾益氣，調(diào)和諸藥。

故丁教授治療房顫的核心處方有益氣清熱、滋陰活血之功，可抗心律失常，改善心功能。

3.2 益氣活血解毒法治療房顫的主要類方

處方網(wǎng)絡(luò)中位于核心的處方連接最為緊密，且數(shù)量遠(yuǎn)多于外圍處方，表明丁教授對于房顫的益氣活血解毒治法已形成了常用方劑，并針對患者的個體差異，對常用處方進(jìn)行加減，做到因人施治。丁教授將益氣活血解毒的治則治法總結(jié)為調(diào)與補、清與解、排與泄[24]，而本次研究最終保留了3 個典型社團(tuán)，其3 種類方與丁教授三大治法一一對應(yīng)。

3.2.1 調(diào)與補

社團(tuán)0類方：丹參、黃連、黃芪、麥冬、生地黃、制五味子、燙水蛭、甘草、青蒿、苦參、延胡索。本組類方以“調(diào)與補”為治法，“調(diào)”是指祛瘀化痰，清瀉熱毒，“補”是指滋生元氣、補益氣陰，為總核心處方去除略燥、略溫及收澀下氣的藥物，以調(diào)理中焦，助滋養(yǎng)陰津；加入青蒿、苦參加強清熱解毒之功，抗心律失常作用更甚，延胡索加強行氣祛瘀之力?！镀⑽刚摗费裕骸盎鹋c元氣不兩立，一勝則一負(fù)”，以“調(diào)與補”為治法，祛瘀清熱的同時，以黃芪、麥冬、五味子補氣滋陰，既削弱熱毒，又補充耗傷的元氣，補瀉兼施，以達(dá)陰平陽秘。

3.2.2 清與解

社團(tuán)6 類方：炒酸棗仁、炒葶藶子、丹參、黃柏、黃芪、生地黃、黃連、甘草、黃芩、牡蠣?！扒迮c解”為本組類方的治法，清解人體在內(nèi)的熱毒，為取當(dāng)歸六黃湯之意，瀉火滋陰、清熱解毒。火熱之邪最易入心，熱毒傷及心絡(luò)，耗傷元陰，擾動心神，同時熱毒傷陰后往往會出現(xiàn)陰虛火旺，刪去滋膩、燥熱藥物以固護(hù)脾胃，防止進(jìn)一步耗陰傷氣；方中黃芪可“固未定之陰，完已虛之表”，酸棗仁酸斂固澀，又加入牡蠣增強收澀效果；黃連清瀉心火，加入黃柏、黃芩苦寒以堅陰，熱清而內(nèi)火不擾，熱毒清解，而心神安寧。

3.2.3 排與泄

社團(tuán)4類方：丹參、黃芪、麥冬、生地黃、澤瀉、制五味子、燙水蛭、炒葶藶子、茯苓、車前草。治法為“排與泄”，給毒邪出路，通過利尿通便排解在下、在內(nèi)的熱毒。此類方中既有黃芪、麥冬、生地、丹參，可清熱解毒，益氣滋陰，活血祛瘀，又加入茯苓、澤瀉、車前草淡滲利濕、利水消腫，使熱毒隨小便而出，且增加小便量有助于降低血容量，降低心臟前后負(fù)荷，減輕左房壓力，與方中丹參、黃芪、生地共同作用，緩解心肌纖維化進(jìn)程。

3.3 清熱解毒藥配伍特點

苦參與青蒿是丁教授創(chuàng)新的清熱解毒藥對，苦參清熱燥濕，殺蟲利尿，《名醫(yī)別錄》謂其“安五臟，定志益精”，《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》言其“專治心經(jīng)之火”，苦參味苦能堅陰，可消痰降火、寧心安神；青蒿清熱解暑，除蒸截虐，此藥輕清透發(fā)，無寒涼蟄伏、苦寒傷陽之弊。兩者配伍除熱毒，并且青蒿可抑制β2腎上腺素能受體蛋白及其mRNA 表達(dá)[25]，苦參堿對于心肌細(xì)胞具有負(fù)性頻率、延長有效不應(yīng)期的作用，有良好的抗心律失常作用[26]。

冰片辛香走竄，可引藥直達(dá)病所，增強藥效，《本草衍義》認(rèn)為冰片“獨行則勢弱，佐使則有功”，丁教授創(chuàng)新性的將其入煎劑沖服，與醋延胡索配伍增強行氣止痛之功，與三七粉合用瘀血得除，與燙水蛭配伍破血通絡(luò)之力更甚。以冰片清熱開竅，助延胡索、三七粉、水蛭直達(dá)心脈，活心血，通心竅，熱退瘀祛，心營得充而悸動自安。

梔子主清三焦氣分熱毒，清心火、除心煩；丹皮為血中氣藥，清血熱，散血瘀，如《本草經(jīng)疏》所言：“牡丹皮、味苦而微辛，氣寒而無毒，辛以散結(jié)聚，苦寒除血熱，入血分，涼血熱之要藥也?！眱烧吲湮闅庋危瑳龆荒?，活而不妄。梔子、丹皮共用，降泄同施，氣血兩清，郁熱得清，心神安定，氣血順暢。

連翹外可疏散風(fēng)熱，內(nèi)可清熱解毒，苦寒清降之性較強，尤善清瀉心火；半枝蓮清熱解毒，化瘀利尿?；馂闊嶂畼O，毒為火之聚，毒邪內(nèi)蘊，痰火更盛，神氣不守，而發(fā)心悸。以連翹、半枝蓮配伍既能清熱解毒，同時散結(jié)化瘀，消下并舉，痰熱共除，則心神內(nèi)守。

另外，通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)了丁教授臨床治療兼癥的清熱解毒藥配伍，蒲公英配海螵蛸清解胃熱、制酸止痛，可用于燒心嘈雜、吞酸口苦等癥；大黃與檳榔配伍辛散苦泄、消積導(dǎo)滯，可用于食積氣滯、腹脹便秘等癥；大黃配玄參清熱涼血、瀉火解毒，可用于肝經(jīng)熱盛、目赤腫痛等癥；鉤藤配炒蒺藜平抑肝陽、疏肝解郁，可用于肝陽上亢、頭暈?zāi)垦５劝Y。

4 結(jié)論

本研究利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)對丁教授處方進(jìn)行核心處方挖掘；根據(jù)處方間的相似性構(gòu)建處方網(wǎng)絡(luò)，采用BGLL 算法進(jìn)行模塊分析，并利用分層網(wǎng)絡(luò)、相對危險度等方法對各模塊中藥網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分層劃分；以Apriori、點式互信息探索處方藥物間的關(guān)聯(lián)性。分析了丁教授益氣活血解毒法核心處方、類方，以及清熱解毒藥配伍特點。本研究表明，通過數(shù)據(jù)挖掘分析，能夠高度的概括丁教授益氣活血解毒法治療心房顫動的經(jīng)驗，具有較高的可信性，其分析結(jié)果對臨床實踐具有一定指導(dǎo)意義。