阿帕替尼單藥對(duì)照吉西他濱單藥治療二線及以上化療失敗的晚期卵巢癌的臨床觀察

劉 飛，莊翠俠，葉 斌，趙文英，胡 俊，祁清華，王銀華

(1.蕪湖市第二人民醫(yī)院 a.腫瘤放療一科；b.全科醫(yī)學(xué)科，安徽 蕪湖 241000；2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

近年來，婦科腫瘤的發(fā)病率在逐年增加，并有年輕化趨勢(shì)，卵巢癌連同宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌被合稱為婦科三大惡性腫瘤。根據(jù)最新的國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，卵巢癌在女性惡性腫瘤發(fā)病率中位于第11位[1]，嚴(yán)重威脅著女性患者的生命健康。對(duì)于晚期卵巢癌主要以全身化療為主，輔以局部治療，雖然很多晚期患者最初受益于滿意的局部治療聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療,但仍有近90%的患者會(huì)復(fù)發(fā),并最終死亡[2]。目前對(duì)于晚期卵巢癌多線治療后病情進(jìn)展的患者，尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案，當(dāng)前可選藥物包括脂質(zhì)體阿霉素、依托泊苷、拓?fù)涮婵狄约凹魉麨I等。多線治療后的婦科腫瘤多存在藥物耐藥情況，研究報(bào)道[3]吉西他濱不受鉑類耐藥影響，也不易受到典型的多藥耐藥性的影響，因此可用于多種實(shí)體瘤多線耐藥后的治療。阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR-2),可通過抑制腫瘤血管生成,發(fā)揮抗腫瘤作用[4]?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼能夠抑制宮頸癌細(xì)胞生長，并且對(duì)于復(fù)發(fā)卵巢癌有一定療效[5-6]。本文以晚期卵巢癌患者為研究對(duì)象，探討阿帕替尼單藥和吉西他濱單藥在治療晚期卵巢癌方面的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病歷資料 通過病歷系統(tǒng)調(diào)閱蕪湖市第二人民醫(yī)院2017年1月～2019年5月收治的經(jīng)病理組織學(xué)確診，以及影像學(xué)檢查結(jié)合FIGO分期判定為Ⅳ期卵巢癌患者。同時(shí)滿足以下條件：二線以上常規(guī)方案化療后出現(xiàn)病情進(jìn)展；具有CT或MRI等影像學(xué)可測量的病灶；三大常規(guī)檢查、肝腎功能及心電圖基本正常；KPS評(píng)分70分及以上；預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月及以上；治療前均知情同意。經(jīng)篩選共有40例患者入組，根據(jù)治療方案分成阿帕替尼組和吉西他濱組。具體見表1。

表1 患者一般資料分析

特征阿帕替尼組(n=20)吉西他濱組(n=20)平均年齡/歲56.558體力評(píng)分>80910≤801110治療二線24三線1816轉(zhuǎn)移部位肺54肝臟42盆腔910其他(骨)87腫瘤標(biāo)記物正常62異常1418

1.2 方法 阿帕替尼組16例患者起始予以500 mg/d口服，4例給予250 mg/d口服。吉西他濱組，1000 mg/m2靜脈輸注第1、8天，每21 d重復(fù)1次。以3～4周評(píng)價(jià)毒性，6～8周評(píng)價(jià)療效，持續(xù)用藥至病情進(jìn)展或者不良反應(yīng)不能耐受、或患者決定退出治療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 根據(jù)觀察方法，每6～8周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，計(jì)算客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease contral rate，DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 應(yīng)用國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)-通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)版4.0(NCI-CTC4.0)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，分為0～4級(jí)。

1.5 隨訪 通過門診及電話對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括疾病狀態(tài)、毒副反應(yīng)、服藥情況及相關(guān)檢查結(jié)果，全組末次隨訪時(shí)間為2019年7月。無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)：為藥物治療開始時(shí)間至發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間。總生存期(overall survival,OS)：為藥物治療開始時(shí)間至因任何原因引起患者死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0和Graphpad prism 7版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用中位數(shù)表示；分類資料以例數(shù)和率(%)表示，組間比較采用Fisher確切概率法或秩和檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療完成情況 阿帕替尼組20例患者中有2例因不良反應(yīng)不能耐受而被排除，其余18例均滿足療效評(píng)價(jià)要求，且完成6周以上的阿帕替尼單藥治療。吉西他濱組患者中僅有1例患者因嚴(yán)重血小板減少，改換其他治療方案。具體見表2。

表2 藥物劑量情況

具體藥物使用情況阿帕替尼組吉西他濱組初始劑量調(diào)整41后續(xù)劑量調(diào)整23治療間隔延長02不良反應(yīng)停藥21

2.2 近期療效 分別對(duì)2組患者進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，阿帕替尼組：CR 0例，PR 4例，SD 9例和PD 5例，ORR和DCR分別為22.2%和72.2%。吉西他濱組：CR 0例，PR 2例，SD 7例和PD 10例，ORR和DCR分別為10.5%和47.3%。兩組ORR和DCR差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 患者療效評(píng)價(jià)(n/%)

nCRPRSDPDORRDCR阿帕替尼組18049522.272.2吉西他濱組190271010.547.4P0.4050.184

注：Fisher確切概率法。

2.3 生存分析 兩組患者均按要求完成隨訪，隨訪時(shí)間為1～15個(gè)月，中位隨訪8個(gè)月。至末次隨訪時(shí)間，阿帕替尼組中位PFS為5個(gè)月，中位OS為10個(gè)月；而吉西他濱組中位PFS為3個(gè)月，中位OS為9個(gè)月，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體見圖1、2。

2.4 不良反應(yīng) 阿帕替尼組常見不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、乏力，有1例患者出現(xiàn)罕見的頭發(fā)變白。而吉西他濱組患者常見不良反應(yīng)為骨髓抑制，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劑量及周期調(diào)整方面，阿帕替尼組治療過程中共有2例患者因不良反應(yīng)無法耐受而停藥，其中1例給予單藥阿帕替尼(500 mg/d)治療10 d左右，出現(xiàn)3級(jí)高血壓及頭痛后自行停藥；另1例給予單藥阿帕替尼(250 mg/d)治療15 d左右出現(xiàn)3級(jí)蛋白尿，患者腎功能不全加重停藥。有2例患者阿帕替尼治療過程中因不良反應(yīng)重而調(diào)整治療劑量，2例患者起始劑量為500 mg/d，因出現(xiàn)3級(jí)口腔潰瘍、皮膚反應(yīng)及高血壓減量至250 mg/d，經(jīng)過對(duì)癥處理好轉(zhuǎn)繼續(xù)服藥。阿帕替尼組未發(fā)生4級(jí)毒副反應(yīng)。吉西他濱組1例患者因Ⅳ骨髓抑制，停止后續(xù)治療，改換其他治療方案，2例患者因血小板減少及粒細(xì)胞減少，推遲治療時(shí)間。見表4。

圖1 兩組患者無進(jìn)展生存曲線

圖2 兩組患者總生存曲線

表4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

不良反應(yīng)阿帕替尼組吉西他濱組1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)ZP手足綜合征062000003.2200.001高血壓862000005.1540.000蛋白尿021010001.1840.236乏力120011000.5630.574惡心嘔吐100042002.0280.043肝功能異常100011201.4320.152中性粒細(xì)胞減少110029213.8630.000貧血130078103.3120.001血小板減少100084103.8730.000

3 討論

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤導(dǎo)致患者死亡的最主要原因之一。在我國，婦科惡性腫瘤因發(fā)病率高而嚴(yán)重影響女性健康。多數(shù)卵巢癌因早期癥狀不典型，確診時(shí)已屬晚期，因此針對(duì)晚期卵巢癌的藥物療效與安全性的研究存在現(xiàn)實(shí)意義。

晚期婦科腫瘤主要以化療為主，對(duì)于二線治療后病情進(jìn)展的患者可選擇單藥治療。吉西他濱(gemcitabine)作為細(xì)胞周期特異性藥物，主要通過抑制核苷酸代謝，影響細(xì)胞DNA合成，導(dǎo)致細(xì)胞G1/S期阻滯，從而起抗腫瘤作用；吉西他濱單藥治療復(fù)發(fā)卵巢癌，尤其是鉑類耐藥或紫杉醇治療進(jìn)展者，總有效率約14%～22%[7]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了吉西他濱與脂質(zhì)體阿霉素在曾接受過紫杉類藥物及鉑類耐藥的卵巢癌病人的療效，研究入組的195例患者，結(jié)果顯示吉西他濱組ORR 6.1%，PFS 3.6個(gè)月，OS 12.7個(gè)月；并提出GEM可以作為脂質(zhì)體阿霉素替代方案，用于鉑類耐藥卵巢癌患者的治療[8]。上述研究提示GEM可用于晚期卵巢癌的治療。

VEGF/VEGFR是一類細(xì)胞膜酪氨酸激酶配/受體，通路激活后可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，直接或間接地促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，因此，抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路成為晚期惡性腫瘤治療新靶點(diǎn)[9]。阿帕替尼作為國產(chǎn)新型小分子抗血管生成藥物，主要通過競爭性結(jié)合VEGFR2胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制其磷酸化，阻斷信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，達(dá)到抑制腫瘤新生血管形成的作用[4]。目前已被中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南(csco)推薦用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌，以及食管癌的二線治療。一項(xiàng)研究[10]報(bào)道，入組多種晚期惡性實(shí)體瘤常規(guī)化療失敗的患者(包括卵巢癌)，阿帕替尼治療均顯示出一定的臨床效果。2018年一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性研究[11]報(bào)道阿帕替尼聯(lián)合VP16治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌時(shí)，聯(lián)合方案的ORR達(dá)54.3%，在PFS方面，聯(lián)合治療約8.1個(gè)月,但入組的患者中，早期和中期患者約占78%，Ⅳ期患者僅8例。在單藥治療方面，2017年ESMO會(huì)議上中國一項(xiàng)研究報(bào)道顯示單藥阿帕替尼治療宮頸癌和卵巢癌的中位PFS達(dá)到了8個(gè)月和5個(gè)月，ORR分別為46.2%和53.3%，DCR分別為100%和73.3%。另一項(xiàng)Ⅱ期研究報(bào)道[6]，在復(fù)發(fā)卵巢癌中，單藥阿帕替尼ORR為41.4%，DCR為68.9%，中位PFS 5.1個(gè)月，中位OS 14.5個(gè)月。從既往數(shù)據(jù)看阿帕替尼在晚期卵巢癌中無論是單藥治療，還是與其他藥物聯(lián)合均能使患者獲益。

但是對(duì)于兩者單藥之間的比較研究較少，因此本研究回顧性分析了兩種藥物在晚期卵巢癌中單藥治療的療效。通過研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼單藥治療多線化療失敗的卵巢癌ORR和DCR分別為22.2%和72.2%，這與成遠(yuǎn)等[12]報(bào)道類似(其ORR和DCR分別為27.3%和81.8%)；而吉西他濱組的ORR和DCR分別為10.5%和47.3%，兩者間經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無差異，提示兩藥單藥治療在晚期卵巢癌近期療效方面無明顯差異。本研究中吉西他濱組的中位PFS為3月，中位OS為9月；研究結(jié)果與Mutch D等報(bào)道相近[8]。阿帕替尼組中位PFS 5月，中位OS10月，較吉西他濱組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示阿帕替尼相比于GEM能一定程度上改善患者生存；但與Miao等[6]研究相比，OS低于其14.5個(gè)月；對(duì)于兩者之間的差異，我們比較患者基本情況發(fā)現(xiàn)，Miao的實(shí)驗(yàn)中入組人群中ⅢA～ⅢC患者約占總數(shù)86.2%，Ⅳ期患者僅占13.8%，并且患者KPS評(píng)分>80分；而本研究入組患者多數(shù)合并肝臟、肺以及骨轉(zhuǎn)移，病情較晚；同時(shí)患者體力狀態(tài)評(píng)分較低，多數(shù)患者不能接受聯(lián)合化療；另外該研究中約85%為3線及以上治療的患者；上述情況提示在體力評(píng)分高和分期較早時(shí)使用阿帕替尼有可能使患者更受益，當(dāng)然上述觀點(diǎn)只是基于兩項(xiàng)研究結(jié)果的一種推斷，需要大樣本、多中心聯(lián)合研究，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)。

本研究中阿帕替尼最常見的不良反應(yīng)是高血壓、手足綜合征和蛋白尿。這與先前阿帕替尼在治療轉(zhuǎn)移性胃癌和乳腺癌的報(bào)告相似[13-14]。其中高血壓發(fā)生率較高，是本試驗(yàn)中減少劑量和停止治療的最主要原因。1例因3級(jí)高血壓自行停藥；其余高血壓者患者通過使用血管緊張素受體阻滯劑，或聯(lián)合鈣拮抗劑，均能很好控制。而吉西他濱組主要以血液學(xué)毒性為主，這也是導(dǎo)致患者延期治療及退出治療的主要原因。阿帕替尼組未觀察到4級(jí)不良反應(yīng)，而吉西他濱組1例因Ⅳ度骨髓抑制停止治療。從藥物毒副反應(yīng)看，不排除阿帕替尼相比于GEM在一定程度上能延長患者PFS和OS，可能與血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)相對(duì)較輕有關(guān)；GEM組患者貧血、粒細(xì)胞減少以及血小板減少副反應(yīng)發(fā)生率明顯高于阿帕替尼組，直接影響了患者生活質(zhì)量和生存期；而阿帕替尼主要毒副反應(yīng)為高血壓及蛋白尿，上述不良反應(yīng)對(duì)患者機(jī)體的損害是一個(gè)長期慢性的過程，且相比于骨髓抑制導(dǎo)致的三系減少而言，治療難度較小，患者因心理可承受而依從性更高，有利于患者配合治療以及其心理健康。

總之，晚期卵巢癌是不可治愈的，阿帕替尼作為一種新型的國產(chǎn)口服抗血管生成類藥物，不良反應(yīng)可控，可以被患者接受，尤其是對(duì)于臨床多線治療失敗的卵巢癌較吉西他濱單藥組，顯示了初步療效，可作為臨床的一種選擇。但由于本研究病例數(shù)較少，且屬于回顧性研究，故阿帕替尼的確切療效和正確的治療順序仍需要大樣本的臨床研究去證實(shí)。