基于復雜網(wǎng)絡(luò)分析《中華醫(yī)典》醫(yī)案部分治療濕證用藥規(guī)律*

金鑫瑤，王 東，張立雙，季昭臣，李 霄，呂 玲，趙夢瑜，龐穩(wěn)泰，張俊華

（1.天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 301617）

濕邪是指致病具有重著、黏膩、趨下特性的病邪，可分為外濕與內(nèi)濕。外濕即“外感六淫”中的濕，當外界水濕之氣較盛超過人體耐受范圍或人體正氣不足無法承受外界水濕之氣時即可發(fā)病。內(nèi)濕為“內(nèi)生五邪”當中的濕，系指由于臟腑功能失調(diào)，水液代謝失司，導致水液停聚而形成的具有重著、黏膩、趨下特性的內(nèi)邪。濕邪致病具有困阻清陽，壅滯氣機；重濁黏滯，病位趨下，病勢纏綿；易兼他邪等特點。臨床感受外界濕邪，或體內(nèi)水液運化失常而導致的濕濁內(nèi)蘊，阻遏氣機與清陽，以身體困重、肢體酸痛、腹脹腹瀉、納呆、苔滑脈濡等為主要表現(xiàn)的證候則為濕證。

濕證的產(chǎn)生與臟腑失調(diào)，氣化不利，水液停聚相關(guān)，尤其與肺、脾、腎、肝及三焦關(guān)系密切。肺為水之上源，以其宣發(fā)肅降之能通調(diào)水道，若肺失宣降則氣壅水停，而聚集成濕。脾為后天之本，主水液運化，若脾失健運則水液難消，必停聚生濕。腎為水之下源，主水之氣化，若腎陽不足難以蒸化水液，亦可停聚而成濕邪。肝為將軍之官，若肝失條達亦可壅塞氣津而生內(nèi)濕。現(xiàn)代人生活方式改變，飲食不規(guī)律，缺乏運動，熬夜晚起等不良生活習慣導致濕邪相關(guān)疾病增長加快[1-2]。肥胖、胰島素抵抗、冠心病、糖尿病等多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展與濕相關(guān)[3-4]，因此從濕論治慢性疾病具有重要的臨床價值[5]。

研究基于復雜網(wǎng)絡(luò)分析方法，以第5版《中華醫(yī)典》醫(yī)案部分為研究對象，對濕證的用藥信息進行統(tǒng)計分析，總結(jié)中醫(yī)濕證處方用藥規(guī)律，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 醫(yī)案收集和納入 本研究選擇《中華醫(yī)典》數(shù)據(jù)庫中醫(yī)醫(yī)案部分為研究對象，以“濕”為關(guān)鍵詞進行檢索。納入標準：1）醫(yī)案信息完整。2）病因病機為濕邪致病。3）治法明確提及“祛濕”“除濕”“利濕”等。4）醫(yī)案記載詳細的用藥信息。排除標準：重復醫(yī)案。

1.2 醫(yī)案信息提取 采用Excel設(shè)計文獻提取表，提取醫(yī)案出處、患者信息、發(fā)病季節(jié)、病名、病因、病機、方名、藥物、煎服法等相關(guān)信息。

1.3 中藥名稱規(guī)范 參照《中華人民共和國藥典》（2015版）[6]將納入醫(yī)案記載的藥物名稱、炮制方法等信息進行規(guī)范化表達。

1.4 數(shù)據(jù)處理 搜集醫(yī)案用藥信息進行統(tǒng)計，使用Excel2010統(tǒng)計所用藥物及其頻次?；赥he R Programming Language（以下簡稱R語言軟件），采用其Apriori算法[7]功能擴展包，對納入醫(yī)案藥物進行關(guān)聯(lián)分析，對出現(xiàn)在同一處方內(nèi)的兩味中藥的共現(xiàn)情況進行統(tǒng)計，支持度和置信度的參數(shù)均為0。這樣做可以避免參數(shù)預設(shè)的隨意性，保留所有文獻中涉及的用藥情況?；陉P(guān)聯(lián)分析[8]所得的符合參數(shù)要求的藥物，利用Gephi 0.9.2軟件構(gòu)建相關(guān)藥物復雜網(wǎng)絡(luò)，將數(shù)據(jù)進行可視化處理。利用K核心算法[9]，得到治療濕證連接最緊密的核心藥物網(wǎng)。利用介數(shù)中心性對核心網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點（藥物）的重要性進行評價，作為尋找關(guān)鍵節(jié)點（藥物）的依據(jù)[10-11]。通過社區(qū)探測算法調(diào)整模塊化解析度[9，12]，并結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論對結(jié)果進行解讀。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 統(tǒng)計納入醫(yī)案453個，包括中藥257味，藥物總頻次為3 321次，平均每個處方使用7味中藥，藥物最多的處方使用了20味中藥。使用頻次前5位中藥分別為茯苓（213次）、陳皮（136次）、厚樸（120次）、白術(shù)（111次）、澤瀉（97次）。

2.2 藥物功效 統(tǒng)計納入藥物257味，按功效可分為21類，分別為解表藥（23味）、清熱藥（32味）、瀉下藥（9味）、祛風濕藥（11味）、化濕藥（10味）、利水滲濕藥（16味）、溫里藥（11味）、理氣藥（15味）、消食藥（6味）、驅(qū)蟲藥（2味）、止血藥（4味）、活血化瘀藥（22味）、化痰止咳平喘藥（21味）、安神藥（5味）、平肝熄風藥（9味）、開竅藥（2味）、補虛藥（40味）、收澀藥（14味）、涌吐藥（1味）、攻毒殺蟲止癢藥（3味）、拔毒化腐生肌藥（1味）。對藥物的功效信息進行頻次統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)利水滲濕藥使用頻次最高，達到619次，占所有使用藥物頻次的18.6%；補虛藥使用540次，占藥物使用頻次的16.3%；清熱藥使用446次，占藥物頻次的13.4%；理氣藥使用283次，占藥物使用頻次的8.5%；化濕藥使用279次，占藥物使用頻次的8.4%。

2.3 中藥性味分析 中藥性味按照《中華人民共和國藥典》（2015）版的標準進行分類統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)溫性藥物使用75味，總使用頻次達1 062次，占所用藥物頻次的32%；寒性藥物使用60味，頻次為720次，占所用藥物頻次的21.7%；平性藥物使用46味，頻次為605次，占所用藥物頻次的18.2%；微溫藥物使用20味，頻次為353次，占所用藥物頻次的10.6%；微寒藥物使用35味，頻次為325次，占所用藥物頻次的9.8%；涼性藥物使用9味，頻次為101次，占所用藥物頻次的3%；熱性藥物使用9味，頻次為74次，占所用藥物頻次的2.2%。大熱與大寒的藥物各使用2味，頻次分別為50次和31次?？辔端幬锸褂?20味，頻次達1 701次，占所用藥物頻次的31.3%；甘味藥使用106味，頻次為1 443次，占所用藥物頻次的26.6%；辛味藥物使用112味，頻次為1 435次，占所用藥物頻次的26.4%；淡味藥物使用9味，頻次為561次，占所用藥物頻次的10.3%；酸味藥物使用21味，頻次為176次，占所用藥物頻次的3.2%；咸味藥物26味，頻次為81次，占所用藥物頻次的1.5%；澀味藥物使用21味，頻次為37，占所用藥物頻次的0.7%。

2.4 關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 通過關(guān)聯(lián)分析方法，以支持度、置信度和共現(xiàn)頻次作為評價藥物關(guān)聯(lián)強度指標，探尋中醫(yī)濕證治療的核心配伍組合。支持度和置信度較高的藥物組合為陳皮-茯苓、澤瀉-茯苓、白術(shù)-茯苓、厚樸-茯苓、厚樸-陳皮、豬苓-澤瀉、豬苓-茯苓、半夏-茯苓、澤瀉-白術(shù)、澤瀉-陳皮等。

截取共現(xiàn)頻次、置性度和支持度較高的配伍關(guān)系展示。見表1。

表1 部分藥物的關(guān)聯(lián)信息Tab.1 Association information of partial drug

2.5 構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)及核心藥物分析 通過Gephi0.9.2對數(shù)據(jù)進行可視化處理，得到整體的藥物配伍網(wǎng)絡(luò)，使用K核心算法得到核心藥物配伍網(wǎng)絡(luò)圖（K值=21），其中節(jié)點數(shù)為37，邊數(shù)為1 014。使用內(nèi)置的統(tǒng)計功能得到藥物介數(shù)中心值，借助社區(qū)探測算法進行分類并染色，完成建模。見圖1。

圖1 基于K核心算法所得的核心藥組（K=21）Fig.1 Core drug group based on K core algorithm（K=21）

圖中每一個圓代表一個節(jié)點（藥物），節(jié)點的大小以節(jié)點的介數(shù)中心性為依據(jù)。按逆時針方向，介數(shù)中心性逐漸減小，藥物在方劑中配伍使用的概率逐漸減小。

對37味核心藥物功效進行分析，發(fā)現(xiàn)使用頻次最高的為利水滲濕藥，包括茯苓（217次）、澤瀉（98次）、豬苓（67次）、滑石（64次）、薏苡仁（57次）；其次為補虛藥，包括白術(shù)（111次）、甘草（86次）、人參（69次）、當歸（61次）、白芍（46次）、炙甘草（31次）；清熱藥包括黃連（67次）、黃芩（53次）、黃柏（50次）、梔子（19次）；化濕藥包括厚樸（120次）、蒼術(shù)（67次）、草果（21次）；解表藥包括桂枝（62次）、生姜（45次）、防風（29次）、羌活（20次）、升麻（18次）、葛根（16次）；理氣藥包括陳皮（136次）、青皮（23次）、枳實（8次）、木香（8次）；止咳化痰平喘藥包括半夏（82次）、杏仁（73次）；溫里藥包括干姜（38次）、附子（30次）、肉桂（20次）；消食藥包括山楂（24次）、神曲（19次）；祛風濕藥包括防己（41次）。

運用Gephi0.9.2內(nèi)置社區(qū)探測算法模塊對核心藥物網(wǎng)絡(luò)進行分類。見圖2。

圖2 濕證治療核心藥物及其配伍Fig.2 Core drugs and their compatibility for the treatment of dampness syndrome

由圖2可以看出，治療濕證的核心藥物被計算分成了4個模塊，可見治療濕證最核心的藥物為茯苓，核心配伍組合為茯苓-陳皮、茯苓-澤瀉、茯苓-厚樸、茯苓-白術(shù)、陳皮-厚樸。

根據(jù)核心藥物的配伍關(guān)系和模塊劃分，結(jié)合中醫(yī)理論可以總結(jié)出治療濕證的核心組方為茯苓、白術(shù)、豬苓、澤瀉、桂枝配伍組成五苓散，其代表治法為利水滲濕、溫陽化氣；茯苓、陳皮、半夏、甘草配伍的經(jīng)典方劑二陳湯，其代表治法為燥濕化痰、理氣和中；蒼術(shù)、厚樸、陳皮、甘草4味藥組成平胃散，其治法為燥濕運脾，行氣和胃；黃連、黃柏、黃芩、梔子為黃連解毒湯，其治法為瀉火解毒、苦寒燥濕；杏仁、薏苡仁、滑石、半夏、厚樸、防己等為三仁湯加減，代表治法為宣暢氣機、清熱利濕。

3 討論

3.1 數(shù)據(jù)挖掘有利于中醫(yī)治療經(jīng)驗的總結(jié)和傳承 數(shù)據(jù)挖掘和復雜網(wǎng)絡(luò)分析方法因其可對龐大的數(shù)據(jù)進行整理和分析，進而發(fā)掘深層規(guī)律，目前已被廣泛應用于中醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)研究中[13]。復雜網(wǎng)絡(luò)分析方法為名老中醫(yī)處方用藥規(guī)律的發(fā)現(xiàn)和臨證經(jīng)驗總結(jié)提供了一定的思路和方法[14]，同時也為古代醫(yī)籍中經(jīng)驗的挖掘和繼承提供了技術(shù)支持[15-16]。

3.2 中醫(yī)濕證常見治法及方藥分析 臨床濕證多本虛標實，常有脾胃虛弱的內(nèi)在因素。濕證治療當遵循祛邪扶正、標本兼顧的總體治療原則，在總的原則指導下還需考慮外感濕邪易與其他邪氣相兼，濕邪入里可因人體質(zhì)偏寒、偏熱不同而有寒熱的轉(zhuǎn)化，常常多種治法并用。

本研究發(fā)現(xiàn)《中華醫(yī)典》醫(yī)案部分治療濕證常用藥物多具有利水滲濕、補虛、清熱、化濕等功效，且性溫味苦之藥所占比例較大?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中已提出外感寒濕“宜以苦燥之溫之”的具體治法，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》進一步總結(jié)出“病痰飲者當以溫藥和之”的陰性病邪的治療原則。由此可見這些治療原則和具體治法對于后世醫(yī)家治療濕證仍有深遠影響。

歷代醫(yī)家治濕臨床經(jīng)驗豐富，遣方用藥靈活多變，本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法結(jié)合中醫(yī)理論總結(jié)得出茯苓-陳皮等常見藥對以及五苓散、二陳湯、平胃散、黃連解毒湯、三仁湯等最典型的治濕方藥及其所代表的具體治法。

五苓散為歷代醫(yī)家祛濕最常用的方劑，因濕為陰邪，其性黏滯，非寒邪汗之可解，溫熱邪氣清涼則行，喻嘉言曾說：“濕家當利小便，此大法也?！比~天士曾論：“痰乃濕濁凝滯而生者……其余一切諸痰，初起皆由濕而生……蓋痰本飲食濕濁所化?！倍悳∑⒃餄窕?，脾主濕，濕動則為痰，中焦?jié)褡C最多。健脾則不生濕，燥濕、利濕則濕去無以生痰，因此二陳湯亦為治療濕痰證的重要組方；平胃散方全方燥濕與行氣并用，而以燥濕為主，燥濕以健脾，行氣以祛濕，使?jié)袢テ⒔。瑲鈾C調(diào)暢，脾胃自和；黃連解毒湯中黃芩、黃連、黃柏3藥苦寒清熱燥濕，為濕邪入里化熱或內(nèi)生濕熱證常配伍的藥物。苦能燥濕，寒能清熱，且濕邪傷人，病變部位較廣，因此選藥也應有所側(cè)重；三仁湯宣氣化濕、上下分消，配伍體現(xiàn)三焦分治濕邪，以“啟上閘，開支河，導濕下行以為出路，濕去氣通”。

以上通過數(shù)據(jù)挖掘所得出的《中華醫(yī)典》醫(yī)案部分治療濕證常用的方藥及其所代表的治法在現(xiàn)代臨床治療濕證中仍被廣泛使用，因此挖掘和整理古代名家醫(yī)案對于中醫(yī)經(jīng)驗的傳承和發(fā)展具有積極的意義。

3.3 研究的局限性 研究主要利用頻次分析、關(guān)聯(lián)分析及復雜網(wǎng)絡(luò)方法總結(jié)中醫(yī)治療濕證的處方配伍規(guī)律及核心治法，所得結(jié)論是基于《中華醫(yī)典》中醫(yī)案部分所收錄的醫(yī)案，可能存在一定的局限性。如基于中醫(yī)學、中藥學的理論知識，無論支持度是多少都不能否認半夏、陳皮為燥濕化痰常用對藥，但結(jié)合本研究的實際結(jié)果來看，半夏-陳皮組合的支持度并沒有預想的高，其原因可能與研究納入的原始數(shù)據(jù)的代表性和樣本量有關(guān)。因此計算機運算所得的結(jié)果尚需結(jié)合專業(yè)知識進行理解和解讀，并在臨床中反復驗證。

研究方法可為名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承和相關(guān)的藥物研發(fā)等提供思路，在今后類似研究中，應堅持以中醫(yī)理論為主導，以數(shù)據(jù)挖掘等技術(shù)為工具，兩者的有機結(jié)合可更好的總結(jié)中醫(yī)經(jīng)驗，傳承、發(fā)揚中醫(yī)藥。