交泰丸合用鹽酸氟西汀治療抑郁癥心腎不交證的臨床療效觀察*

于春泉，李 珠，徐一蘭，李 月，李 琳，高樹(shù)明，高 杉，周志煥

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

抑郁癥是一種常見(jiàn)的情感性精神障礙，突出表現(xiàn)為情感精神障礙和認(rèn)知功能改變。臨床表現(xiàn)為心境低落、思維遲緩、言語(yǔ)動(dòng)作減少，并伴隨有食欲降低、性欲減退、睡眠障礙等軀體癥狀[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“心藏神，腎藏志”，心與腎在協(xié)調(diào)精神、情志、思維、意識(shí)方面關(guān)系密切。腎陰不足可導(dǎo)致相火偏亢，從而產(chǎn)生心腎陰虛火旺的病變，腎虛于下不能制約心火，導(dǎo)致心陽(yáng)亢奮則心不藏神發(fā)為情緒低落、憂悲、意志消沉、神志不寧、表情淡漠、精神萎靡等抑郁征象[2]?，F(xiàn)代社會(huì)由于生活壓力增大，致使抑郁癥的發(fā)病率大幅度上升，中國(guó)抑郁癥的發(fā)病率為3%～5%，目前已經(jīng)超過(guò)2 600萬(wàn)人，抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第2大疾病[3]。雖然目前西醫(yī)治療抑郁癥有一定的效果，但可惜并未找到確切有效的防治方法，而中醫(yī)心身一體的整體觀和豐富的臨床實(shí)踐在抑郁癥的防治方面有一定的優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)藥防治抑郁癥的相關(guān)研究也正在快速增長(zhǎng)[4-5]。

交泰丸是臨床治療失眠及抑郁癥的常用方，載于《韓氏醫(yī)通》。臨床上以交泰丸為主方加減可以明顯緩解抑郁癥患者出現(xiàn)的心悸怔忡、失眠多夢(mèng)、焦慮、煩躁等癥狀[6]。本方由黃連和肉桂兩味藥以10∶1（15 g∶1.5 g）的比例組成，黃連其性味大苦大寒，主入心經(jīng)，可以清降心火以下交腎水；肉桂辛甘大熱，主入腎經(jīng)，可以溫升腎水以上濟(jì)心火，兩藥一寒一熱，一陰一陽(yáng)，水火既濟(jì)，交泰之象遂成，共奏交通心腎，調(diào)神定志之功。課題組前期實(shí)驗(yàn)及其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證交泰丸具有明顯的抗抑郁作用[7-9]，并可通過(guò)影響腦內(nèi)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量[7]和調(diào)節(jié)NO-cGMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路達(dá)到抗抑郁作用[10]。研究觀察交泰丸合用鹽酸氟西汀治療抑郁癥心腎不交證的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料在2017年10月——2019年12月期間收集來(lái)自天津市南開(kāi)醫(yī)院、天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院的抑郁癥患者。選擇輕中度抑郁癥患者80例開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將80例輕中度抑郁癥患者按照1∶1比例隨機(jī)分為交泰丸合用鹽酸氟西汀治療組和鹽酸氟西汀對(duì)照組，其中治療組40例，對(duì)照組40例。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 1）抑郁癥患者的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《美國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》第4版（DSM-IV）中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。2）符合抑郁癥心腎不交證的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。抑郁癥心腎不交證的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家“十一五”科技攻關(guān)項(xiàng)目“抑郁癥中醫(yī)證治規(guī)律研究”建立的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。心腎不交證診斷標(biāo)準(zhǔn)：情緒抑郁、失眠多夢(mèng)、心悸、健忘、心煩、盜汗、腰膝酸軟、眩暈、咽干口燥、遺精或月經(jīng)不調(diào)、舌紅少津、脈細(xì)數(shù)。情緒抑郁必備，且其他項(xiàng)中具有5項(xiàng)以上者。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者。2）年齡在18～65歲者。3）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）24項(xiàng)評(píng)分≥20分且＜35分。4）漢密爾頓焦慮量表（HAMA）總分≤21分，其中抑郁心境（第6項(xiàng)）評(píng)分≥2分，焦慮心境（第1項(xiàng)）評(píng)分＜3分。5）尚未服用抗抑郁藥物或曾服用但已停藥2周者。6）患者本人及家屬能夠簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）不符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者。2）繼發(fā)于其他精神疾病或軀體疾病的抑郁發(fā)作及伴嚴(yán)重精神病性癥狀者。3）嚴(yán)重焦慮者（HAMA總分＞21分）。4）過(guò)敏體質(zhì)或既往對(duì)研究藥物過(guò)敏者。5）有自殺傾向者。6）雙相障礙、難治性抑郁（應(yīng)用2種或以上不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥，經(jīng)足量、足療程治療無(wú)效或收效甚微者）。7）顱內(nèi)腦血管病、神經(jīng)變性疾病、顱內(nèi)腫瘤及高血壓、糖尿病等導(dǎo)致腦內(nèi)血管分布或血流異常的全身性疾患者。8）合并其他各系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，以及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者。9）青光眼及癲癇患者。10）妊娠或哺乳或擬妊娠者；育齡婦女尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性者。11）已經(jīng)或在30 d內(nèi)將參加其他藥物觀察研究的患者。12）預(yù)計(jì)依從性差，不能定期訪視者。13）研究者認(rèn)為存在不適合參加該試驗(yàn)的其他情況。

1.5 中止和剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）試驗(yàn)過(guò)程中，受試者依從性差，影響有效性評(píng)價(jià)者。2）試驗(yàn)過(guò)程中，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者。3）試驗(yàn)過(guò)程中由于個(gè)人原因自行退出者。

2 方法

2.1 治療方法 兩組治療周期均為8周。經(jīng)過(guò)篩選的患者，進(jìn)行2周的清洗期。清洗結(jié)束后具體給藥。

2.2 治療用藥 對(duì)照組用藥：鹽酸氟西汀（美國(guó)禮來(lái)制藥有限公司生產(chǎn)），每次20 mg，每日1次。治療組用藥：中藥加用鹽酸氟西汀治療（交泰丸配方顆粒劑：包括黃連15 g，肉桂1.5 g，由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供，口服，每日1次，開(kāi)水沖服；鹽酸氟西?。好绹?guó)禮來(lái)制藥有限公司生產(chǎn)，每次20 mg，每日1次）。

2.3 觀察測(cè)量指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

2.3.1 HAMD總分、HAMD因子評(píng)分及HAMD評(píng)分減分率 HAMD由漢密爾頓（Hamilton）于1960年編制，是臨床上評(píng)定抑郁狀態(tài)時(shí)應(yīng)用最為普遍的量表。HAMD因子分值可以反映患者的抑郁癥狀的特點(diǎn)，同時(shí)也可反映藥物干預(yù)前后癥狀的變化特點(diǎn)。依據(jù)兩組患者治療前和治療4、8周后的HAMD評(píng)分減分率評(píng)價(jià)臨床療效。HAMD治療前后的減分率=[（治療前總積分-治療后總積分）÷治療前總積分]×100%。臨床痊愈：減分率≥75%，或療后積分＜7分；顯效：減分率＜75%且≥50%；好轉(zhuǎn)：減分率＜50%且≥30%；無(wú)效：減分率＜30%?？傆行蕿榕R床痊愈率、顯效率、有效率之和。

2.3.2 中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表積分及療效指數(shù) 參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定的抑郁癥中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)制定心腎不交證中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表，采用2002年國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。療效指數(shù)=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。臨床痊愈：證候積分減少≥90%；顯效：70%≤證候積分減少＜90%；有效：30%≤證候積分減少＜70%；無(wú)效：證候積分減少＜30%?？傆行蕿榕R床痊愈率、顯效率、有效率之和。

2.3.3 安全性指標(biāo) 評(píng)估治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如頭痛、頭暈、惡心等，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及治療安全性評(píng)價(jià)?；蛴袊?yán)重不良反應(yīng)，必須立即匯報(bào)并作相應(yīng)處理。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比或率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，重復(fù)測(cè)量資料用廣義線性模型分析，組間比較用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般資料 本研究共觀察抑郁癥患者80例，治療組和對(duì)照組各40例。由于不可控因素抑郁癥患者脫落18例，其中治療組脫落11例，對(duì)照組脫落7例。其余62名受試者均按照方案完成觀察療程。治療組男5例，女24例，平均年齡為（47.03±14.89）歲；對(duì)照組男性6例，女性27例，平均年齡為（51.82±10.49）歲。受試者的性別分布和年齡構(gòu)成比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 HAMD總分比較 治療組和對(duì)照組治療4、8周后的HAMD評(píng)分與治療前比較，治療后HAMD總分較治療前明顯降低差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療組的各治療周期與對(duì)照組的各治療周期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者HAMD量表評(píng)分比較（±s）Tab.1 Comparison of the HAMD scale scores of patients between two groups（±s） 分

表1 兩組患者HAMD量表評(píng)分比較（±s）Tab.1 Comparison of the HAMD scale scores of patients between two groups（±s） 分

注：與同組治療前比較，*P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周后 治療8周后對(duì)照組 33 27.33±6.21 17.76±5.73* 11.70±4.86*治療組 29 26.55±5.06 16.76±5.33* 10.38±4.52*

3.3 HAMD各項(xiàng)因子評(píng)分比較 治療組和對(duì)照組治療4周和治療8周后的焦慮/軀體化評(píng)分、認(rèn)知障礙評(píng)分、日夜變化評(píng)分、遲滯評(píng)分、睡眠障礙評(píng)分、絕望感評(píng)分與治療前比較，均明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P<0.01）。治療組和對(duì)照組焦慮/軀體化評(píng)分、認(rèn)知障礙評(píng)分、日夜變化評(píng)分、睡眠障礙評(píng)分、絕望感評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療組和對(duì)照組遲滯評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組在焦慮/軀體化評(píng)分、體質(zhì)量評(píng)分、日夜變化評(píng)分和絕望感因子評(píng)分較對(duì)照組都有明顯改善。見(jiàn)表2。

3.4 HAMD量表減分率比較 經(jīng)過(guò)4周治療，治療組總有效率為62.07%，對(duì)照組總有效率為63.64%，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)8周治療，治療組總有效率為96.55%，對(duì)照組總有效率為93.94%，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。治療8周較治療4周的總有效率明顯提高。見(jiàn)表3。

3.5 中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表積總分比較 治療組和對(duì)照組治療4周后、治療8周后的中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表積分與治療前比較，治療后中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表積分較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療組的各治療周期與對(duì)照組的各治療周期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

3.6 中醫(yī)證候量表積分有效率比較 經(jīng)過(guò)4周治療，治療組總有效率為41.38%，對(duì)照組總有效率為48.48%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。經(jīng)過(guò)8周治療，治療組總有效率為86.21%，對(duì)照組總有效率為72.73%，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療8周較治療4周的中醫(yī)證候量表積分有效率明顯提高。見(jiàn)表5。

4 討論

抑郁癥是自古以來(lái)一直困擾人類(lèi)精神、心理的常見(jiàn)疾病，以心境顯著而持久的改變?yōu)榛九R床特征。臨床主要表現(xiàn)為情緒低落消沉，對(duì)生活缺乏樂(lè)趣與積極性，思維與認(rèn)知功能遲緩，可伴有失眠、食欲減退、體質(zhì)量減輕、大便秘結(jié)、性欲減退、胸悶、氣短、心慌、自汗等軀體癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)妄想、幻想等精神癥狀，更甚者會(huì)有自殺傾向。隨著社會(huì)環(huán)境和人類(lèi)生活規(guī)律的改變，抑郁癥的發(fā)病率逐年升高，成為精神系統(tǒng)最常見(jiàn)的疾病之一，嚴(yán)重地威脅著人們的健康和生命[12]。在中醫(yī)學(xué)中無(wú)抑郁癥的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸于臟躁、百合病、郁證的范疇。《景岳全書(shū)·郁證》言：“情志之郁，則總由乎心，此因郁而病?！北砻髑橹臼д{(diào)、心主神明功能失常是抑郁癥的基本病機(jī)，涉及體內(nèi)多個(gè)臟器。若心神失養(yǎng)，神失所藏，則至心神不安，發(fā)為神氣昏昧、怔忡不寐、情緒低落；若腎精虧虛，神明不聰，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也[13]。而抑郁癥因其臨床特點(diǎn)病久遷延，從實(shí)轉(zhuǎn)虛，日久及腎，陰陽(yáng)失調(diào)，逐漸發(fā)展為心腎不交證；或患者稟賦不足，腎陰虧虛；或虛勞久病，耗傷腎陰；或老年體弱，陰液自虧皆可導(dǎo)致腎陰虛證，而腎陰虛日久不能上濟(jì)心火，繼而發(fā)展為心腎不交證，其主要病機(jī)為腎陰不足、心火虛亢。

表2 兩組患者HAMD各項(xiàng)因子評(píng)分比較（±s）Tab.2 Comparison of the scores of HAMD factors between two groups（±s） 分

表2 兩組患者HAMD各項(xiàng)因子評(píng)分比較（±s）Tab.2 Comparison of the scores of HAMD factors between two groups（±s） 分

注：與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較，*P＜0.05；與同組治療前比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療周期 焦慮/軀體化 體質(zhì)量 認(rèn)知障礙 日夜變化 遲滯 睡眠障礙 絕望感對(duì)照組 33 治療前 5.12±2.04 0.30±0.59 4.67±3.14 0.88±0.60 5.91±1.65 4.21±1.54 4.82±1.57 33 治療 4 周 3.55±1.77## 0.15±0.51# 2.94±2.21## 0.64±0.65## 3.73±1.31## 2.64±1.45## 3.21±1.41##33 治療 8 周 2.30±1.47## 0.12±0.48# 1.48±1.33## 0.52±0.76## 2.52±1.03## 1.94±1.50## 2.21±1.14##治療組 29 治療前 5.21±1.99 0.31±0.60 4.21±2.47 0.93±0.75 5.21±1.54 4.69±1.28 4.66±1.84 29 治療 4 周 3.31±1.85## 0.14±0.44 3.07±2.33## 0.62±0.68# 3.10±1.35*## 2.69±1.23## 2.90±1.54##29 治療 8 周 1.97±1.57## 0.07±0.37# 1.52±1.38## 0.28±0.53## 1.97±1.05*## 2.03±1.21## 1.76±1.15##

表3 兩組患者HAMD減分率比較Tab.3 Comparison of reduction rate of HAMD scale of patients between two groups 例（%）

表4 兩組患者中醫(yī)證候量表積分比較（±s）Tab.4 Comparison of the traditional Chinese medicine syndrome scale scores of patients between two groups（±s） 分

表4 兩組患者中醫(yī)證候量表積分比較（±s）Tab.4 Comparison of the traditional Chinese medicine syndrome scale scores of patients between two groups（±s） 分

注：與同組治療前比較，*P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周后 治療8周后對(duì)照組 33 31.76±8.02 23.70±10.90* 18.39±11.12*治療組 29 34.10±8.70 24.62±10.15* 17.59± 8.99*

表5 兩組患者中醫(yī)證候量表積分有效率比較Tab.5 Comparison of the effective rates of the traditional Chinese medicine syndrome scale scores of patients between two groups 例（%）

清·王世雄的《四科簡(jiǎn)效方》一書(shū)中首次將黃連、肉桂交通心腎方命為“交泰丸”，言“生川連五錢(qián)，肉桂心五分……治心腎不交，怔忡無(wú)寐，名交泰丸”[14-15]。交泰丸是由黃連和肉桂兩味藥組成，方中黃連為君，肉桂性味大苦大寒，主入心經(jīng)，可以清降心火以下交腎水；肉桂辛甘大熱，主入腎經(jīng)，可以溫升腎水以上濟(jì)心火，兩藥一寒一熱，一陰一陽(yáng)，共奏交通心腎，調(diào)神定志之功。主要用于治療失眠、抑郁癥、更年期綜合征、心律失常、遺精等[16-18]?！侗静菥V目》曰：“黃連與肉桂同用，則心腎交于頃刻?！?/p>

研究表明交泰丸合用鹽酸氟西汀治療4、8周后均可明顯減少輕中度抑郁癥患者HAMD評(píng)分、HAMD因子評(píng)分和中醫(yī)證候量表積分，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，療效以8周最佳；交泰丸合用鹽酸氟西汀治療8周后，輕中度抑郁癥患者HAMD減分率和中醫(yī)證候量表的總有效率優(yōu)于單用鹽酸氟西汀。結(jié)果表明，交泰丸合用鹽酸氟西汀可以緩解抑郁狀態(tài)，改善中醫(yī)癥狀體征，并且增強(qiáng)鹽酸氟西汀抗抑郁的遠(yuǎn)期臨床療效。