脂質(zhì)體在抗腫瘤研究中的發(fā)展

胡高勇，王書航，張 宇*

脂質(zhì)體在抗腫瘤研究中的發(fā)展

胡高勇1，王書航2，張 宇1*

（1. 沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016；2. 吉林大學(xué) 藥學(xué)院，吉林 長春 130000）

由于腫瘤侵襲力強，破壞性大且與正常細胞的相似性高，所以治療難度很大，一直以來抗腫瘤研究都是醫(yī)藥界重點探討攻克的難題。脂質(zhì)體作為一種生物相容性高、免疫原性低的藥物載體，因為其具有滲透與滯留增強效應(yīng)，且對藥物的適用范圍廣、易于制成納米制劑等優(yōu)點，在腫瘤治療方面的應(yīng)用由來已久，隨著更加深入的研究，脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體的治療途徑和方法也越來越廣泛，并形成了具有階段性特征的發(fā)展進程。本文作者就目前脂質(zhì)體的材料、分類、制備方法進行了說明，詳細介紹了脂質(zhì)體在腫瘤應(yīng)用方面的發(fā)展歷程，并從進程角度總結(jié)了脂質(zhì)體用于癌癥治療的機制和策略。

藥劑學(xué)；抗腫瘤；綜述；脂質(zhì)體

脂質(zhì)體（liposomes）在1965年由英國Bangham發(fā)現(xiàn)并首先制備成功，是由一種或多種兩親性分子雙層膜包裹而成的具有一個或多個水性腔室的微泡，將藥物包裹或鑲嵌在脂質(zhì)體中形成脂質(zhì)體藥物[1]。脂質(zhì)體作為一種藥物載體具有無毒無害、無免疫原性、選擇性高、可緩釋延長藥物作用時間、易于體內(nèi)降解的特點，還能降低藥物不良反應(yīng)，提高藥物的治療指數(shù)，改善藥物藥代動力學(xué)的性質(zhì)和體內(nèi)分布[2]。脂質(zhì)體可作為納米藥物載體通過增強滲透和滯留效應(yīng)（enhaned permeation and retention effect, EPR）提高抗腫瘤藥物在腫瘤組織和細胞內(nèi)的藥物濃度，結(jié)合脂質(zhì)體緩釋的特點，降低了藥物用量，從而減少了藥物細胞毒性[3]，因而脂質(zhì)體在腫瘤方面的應(yīng)用具有一定的價值，并有較久的研究歷史。文中介紹了脂質(zhì)體的基本制備要素、方法以及歷代脂質(zhì)體，為抗腫瘤相關(guān)性研究提供了一定的理論支持。

1 脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)

脂質(zhì)體按照所包含類脂質(zhì)雙分子層的層數(shù)不同，分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。小單室脂質(zhì)體（small unilamellar vesicles, SUVs）：粒徑約為20～80 nm，由于粒徑小，所以包封率小，且內(nèi)外分布不均勻；大單室脂質(zhì)體（giant unilamellar vesicles, GUVs）為單層大泡囊，對水溶性藥物包封率高，粒徑在0.1~1 μm。大單室脂質(zhì)體粒徑大，較為穩(wěn)定，應(yīng)用較為廣泛。多層雙分子層的泡囊稱為多室脂質(zhì)體（MLV），粒徑在1~5 μm之間[4]。多室脂質(zhì)體多為五層以上，每層雙分子層都可以負載藥物[5]。多囊脂質(zhì)體為多囊泡非同心脂質(zhì)體，粒徑多為8~12 μm，作用特點是在小囊泡破裂時，內(nèi)含的藥物泄漏出來，其余囊泡內(nèi)的藥物不會受到影響，可以達到緩釋的目的。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類型示意圖見圖1。

Fig. 1 Structural classification of liposomes

2 脂質(zhì)體制備常用的輔料

脂質(zhì)體制備的常用輔料主要分為中性磷脂、負電荷磷脂、正電荷脂質(zhì)、膽固醇、大豆甾醇及其葡萄糖苷以及非磷脂等。膽固醇親油性比親水性強，在有機溶劑中可與磷脂自組裝成脂質(zhì)體薄膜，兩者的極性基團結(jié)合，均勻的定向排列[6-7]，并且嵌入脂質(zhì)體使載藥性增強[8]。陽離子脂質(zhì)體中加入膽固醇，可成為一種有效的基因轉(zhuǎn)運載體，因其提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性，降低了脂質(zhì)體毒性，并且顯著提高了轉(zhuǎn)染活性[9]。

脂質(zhì)體材料不耐熱，隨著溫度會發(fā)生相變，此時的溫度稱為相變溫度（transformation temperature，Tm）。隨著溫度的變化，脂質(zhì)體的物理性質(zhì)也會發(fā)生巨大的變化。當溫度低于相變溫度時，脂質(zhì)體呈膠晶態(tài)，結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，通透性較小，?；鶄?cè)鏈排列呈有序狀態(tài)；當溫度高于相變溫度時，脂質(zhì)體呈流體態(tài)和液晶態(tài)，結(jié)構(gòu)趨于不穩(wěn)定，流動性上升，通透性變大，酰基側(cè)鏈由有序排列變?yōu)闊o序。腫瘤部位的溫度高于正常組織，所以在腫瘤部位脂質(zhì)體會由于溫度升高而發(fā)生相變，釋放荷載的抗腫瘤藥物，從而增強抗腫瘤活性。脂質(zhì)體與相變溫度的關(guān)系如圖2所示。

Fig. 2 Relationship between liposome and phase transition temperature

3 脂質(zhì)體制備的基本方法和原理

優(yōu)良的脂質(zhì)體制劑具有良好的生物相容性、靶向性、藥物與劑型穩(wěn)定性，同時還具有降低藥物的消除速度以及有效地降低藥物毒性等特點。而脂質(zhì)體制劑多存在穩(wěn)定性差，包封率不高的問題，這就要通過選擇適宜的脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)與粒徑來解決，而粒徑與結(jié)構(gòu)可以通過制備方法來控制。脂質(zhì)體的制備方法眾多，在制成抗腫瘤制劑的過程中可以根據(jù)實際情況有選擇性地做出結(jié)合和改變，這有利于減少脂質(zhì)體作為藥物載體的局限性。

3.1 注入法（solvent-injection techniques）

注入法主要用于制備單室脂質(zhì)體，分為乙醇注入法和乙醚注入法。乙醇注入法（圖3）是將脂質(zhì)材料與乙醇或其他溶于水的有機溶劑混合，通過細針頭慢慢將混合液注入水中，隨著有機溶劑濃度的降低，脂質(zhì)體就形成了。但制得的脂質(zhì)體中會有有機溶劑殘留，所以要通過透析除去大部分殘留的有機溶劑，致使所得的脂質(zhì)體粒徑不均勻。

乙醚注入法與乙醇注入法類似，但是制取過程中要將脂質(zhì)乙醚混合液用細針頭注入到55～60 ℃的緩沖液中，乙醚蒸發(fā)，形成粒徑小的脂質(zhì)體，乙醚注入法脂質(zhì)的最終濃度不受限制，但是注入脂質(zhì)的濃度需要精確[10]。

Fig. 3 Schematic diagram of liposome preparation by ethanol injection

3.2 薄膜分散法（TFV）

薄膜分散法（圖4）主要用于制備多室或大單室脂質(zhì)體，是較為簡單和常見的脂質(zhì)體制備方法。該方法是將脂質(zhì)材料溶于氯仿或者其他有機溶劑中，經(jīng)減壓旋蒸除去有機溶劑，使內(nèi)部容器表面附著薄膜，再加入緩沖液使薄膜水化，可得到粒徑不統(tǒng)一的多層脂質(zhì)體，再經(jīng)超聲得到粒徑較為一致的單室脂質(zhì)體。也可用薄膜振蕩分散法、薄膜勻化法、薄膜-擠壓法、French擠壓法等各類方法使粒徑勻化，將MLV轉(zhuǎn)變成GUV或者SUV[6]。

Fig. 4 Preparation of liposomes by thin film dispersion

3.3 逆相蒸發(fā)法（reverse phase evaporation method, REV）

逆相蒸發(fā)法（圖5）主要用于制取大單室脂質(zhì)體。將磷脂溶于有機溶劑，加入含藥物的緩沖液，超聲形成穩(wěn)定W/O乳劑，減壓除去有機溶劑，加入緩沖液使器壁上的凝膠溶于緩沖液，制得混懸液，制得的脂質(zhì)體內(nèi)水相體積-脂質(zhì)比較其他方法高[10]。

Fig. 5 Schematic diagram of reverse evaporation method for preparing liposomes

3.4 冷凍干燥法

冷凍干燥法（圖6）適合于熱敏感的藥物。通過將脂質(zhì)分散在水相中，經(jīng)冷凍干燥處理，然后將處理物加入到含藥的水性介質(zhì)中制得脂質(zhì)體。該方法可使脂質(zhì)處于凍干狀態(tài)，延長了保存時間，便于貯存運輸。由于凍干過程是一強理化條件的過程，所以凍結(jié)保護劑的使用就顯得尤為重要，常用的凍結(jié)保護劑有甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖等，主要用途是降低凍干過程對脂質(zhì)體的損害[6]。

3.5 凍融法（freezing thawing method）

凍融法適宜制取大單室脂質(zhì)體。將脂質(zhì)溶于有機溶劑，旋蒸除去有機溶劑，然后加入水相溶解薄膜，超聲處理減小粒徑得到SUV，加入待包封的藥物后，將制得的脂質(zhì)體懸濁液反復(fù)凍融，即得到LUV。此法制得的脂質(zhì)體粒徑不統(tǒng)一，可以使脂質(zhì)體通過聚碳酸酯膜使得其粒徑趨于統(tǒng)一。凍融法的一大特點是包封率高，因其顯著提升了脂質(zhì)體的內(nèi)水相體積-脂質(zhì)比[6]。

Fig. 6 Schematic of freeze-drying preparation of liposomes

4 脂質(zhì)體的發(fā)展

4.1 第一代脂質(zhì)體：普通被動靶向、長循環(huán)脂質(zhì)體（隱形脂質(zhì)體）

聚乙二醇[poly(ethylene glycol)，PEG]是具有兩親性和線性的直鏈聚合物。由于脂質(zhì)體易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system，RES）攝取，使得脂質(zhì)體中包裹的藥物在肝臟和脾臟富集，產(chǎn)生被動靶向的效果，聚乙二醇可以作為脂質(zhì)體親水端的延伸，增加了空間位阻，血漿調(diào)理蛋白無法與脂質(zhì)體黏合聚集，防止了脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取[11]，用聚乙二醇修飾脂質(zhì)體, 能夠使其體循環(huán)的時間顯著延長，使得藥物在病灶部位的聚集量提高，降低了免疫器官的毒性和不良反應(yīng)[12]。蒽環(huán)類（anthracyclines，ANT）藥物是20世紀70年代發(fā)現(xiàn)的一類具有抗腫瘤活性的芳香多聚酮類化合物，代表藥物有多柔比星（doxorubicin，DOX；又稱阿霉素adriamycin，ADM）、柔紅霉素（daunorubicin，DNR）、阿柔比星（aclarubicin）、表柔比星（epirubicin）、比柔比星（pirarubicin）、伊達比星（idarubicin）和米托蒽醌（mitoxantrone）等。蒽環(huán)類藥物最常見的劑量限制毒性之一就是心臟毒性，尤其是對老年患者及有嚴重并發(fā)癥（如糖尿病、冠心?。┑幕颊?，但是脂質(zhì)體包裹的蒽環(huán)類藥物在癌癥治療的過程中心臟毒性事件大大減少[13]，并且用脂質(zhì)體包封蒽環(huán)類藥物，包封率得到了提高。目前負載柔紅霉素的脂質(zhì)體、道諾霉素脂質(zhì)體和多柔比星脂質(zhì)體在市場上得到了廣泛的應(yīng)用，F(xiàn)DA已批準將阿霉素脂質(zhì)體（Doxil）用于卵巢癌和卡波西肉瘤的治療[14]，多柔比星脂質(zhì)體經(jīng)聚乙二醇表面修飾后，表現(xiàn)出了藥理學(xué)上的良好效應(yīng)，包裹藥物的脂質(zhì)體在體循環(huán)的時間延長，消除率降低，毒性和不良反應(yīng)尤其是心臟毒性的影響也得到了有效緩解[15]，長循環(huán)脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)如圖7所示。

但有關(guān)負載蒽環(huán)類脂質(zhì)體的其他不良反應(yīng)研究[16]中發(fā)現(xiàn)，用藥患者出現(xiàn)了手足紅斑、感覺遲鈍或觸物感痛綜合征的癥狀。關(guān)于此類藥物的毒性及不良反應(yīng)的問題有待解決。

—PEG; —Phosopholipid; —Doxorubicin

4.2 第二代脂質(zhì)體：主動靶向脂質(zhì)體

主動靶向脂質(zhì)體系指利用靶向物質(zhì)對脂質(zhì)體進行修飾，使脂質(zhì)體定向的作用于病灶的一類脂質(zhì)體。

4.2.1 受體靶向脂質(zhì)體

受體靶向脂質(zhì)體主要是用具有特定受體的配體修飾脂質(zhì)體，使其靶向性大大增強。常見的受體有葉酸受體、去唾液酸糖蛋白受體、甘草次酸受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體[17]、多肽受體和糖類受體[18]等。

4.2.1.1 葉酸修飾的靶向脂質(zhì)體

葉酸（folic acid，F(xiàn)A）為人體必需的維生素，不能自身合成，只能從膳食中獲取。人體缺乏葉酸容易導(dǎo)致癌癥。因為葉酸是基因復(fù)制的必需物質(zhì)，所以高表達的腫瘤細胞表面具有比正常細胞更多的葉酸受體，以便攝取更多的葉酸，因此葉酸受體可作為葉酸修飾的脂質(zhì)體的作用靶點，同時，葉酸具有免疫原性低，價格低廉，與細胞的親和性好，穩(wěn)定性高等優(yōu)點[19]。

李翔等[20]用葉酸受體靶向長循環(huán)材料，具有兩親性的嵌段共聚物葉酸-聚乙二醇-聚膽固醇氰基丙烯酸脂（FA-PEG-PCHL）修飾DCT脂質(zhì)體（FA-PDCT-L），對FA-PDCT-L進行體內(nèi)外腫瘤抑制評價，并設(shè)立DCT注射液和普通脂質(zhì)體對照組，考察每組的細胞毒性，發(fā)現(xiàn)聚合物修飾的多烯紫杉醇脂質(zhì)體的細胞毒性明顯低于對照組，溶血現(xiàn)象的發(fā)生率也更低，生存時間更長。選用重量抑瘤率來考察脂質(zhì)體的治療效果時發(fā)現(xiàn)，各組均出現(xiàn)體質(zhì)量減輕的現(xiàn)象，并且對照組出現(xiàn)死亡現(xiàn)象，觀察發(fā)現(xiàn)FA-PDCT-L體質(zhì)量減輕幅度小于DCT-I和DCT-L。

計竹娃等[21]用FA修飾的納米脂質(zhì)體(L-DOC-FA)同樣具有高度的靶向性，能夠定向的作用于人肝癌Bel-7402細胞，抑制腫瘤細胞的增殖分化。且納米脂質(zhì)體的粒徑小，易于透過腫瘤組織血管，有利于降低全身毒性。

4.2.1.2 轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的靶向脂質(zhì)體

研究表明，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFR）在普通細胞和惡性腫瘤細胞中均有表達，但腫瘤細胞的表達率是普通細胞的幾倍乃至幾十倍[22]，轉(zhuǎn)鐵蛋白能夠調(diào)節(jié)鐵元素在細胞內(nèi)的含量，惡性腫瘤細胞對鐵的需求量大，所以在細胞表面具有很多的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，TFR的單克隆抗體也可直接作用于腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞的生長，TFR在腫瘤的基因治療中也能發(fā)揮很好的療效，能有效提高轉(zhuǎn)染效率[23]。

于欣榮[24]制備了由精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）修飾的脂質(zhì)體（RGD-LP），以及轉(zhuǎn)鐵蛋白與RGD共同修飾的脂質(zhì)體（Tf/RGD-LP），考察其對卵巢癌細胞的靶向作用。用人卵巢癌細胞2780作為實驗對象發(fā)現(xiàn)癌細胞對Tf/RGD-LP的攝取率比空白脂質(zhì)體提高了2.3倍，比RGD-LP提高了2.9倍，且其穿透能力最強。

4.2.1.3 甘草次酸修飾的靶向脂質(zhì)體

甘草次酸（GA）是中藥甘草中的一種有效成分，具有很好的消炎、抗病毒和抗腫瘤的功效，肝癌的多發(fā)位置是肝實質(zhì)細胞，研究表明肝實質(zhì)細胞表面有大量的甘草次酸受體[25]，所以用甘草次酸修飾脂質(zhì)體能夠靶向于肝實質(zhì)細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

栗婕等[26]合成了甘草次酸十八醇酯修飾的多西紫杉醇脂質(zhì)體（GA-DX-LiP），考察其對人肝癌細胞HepG的體外抑瘤效果。結(jié)果顯示，用甘草次酸修飾脂質(zhì)體具有明顯的提高靶向性的優(yōu)點。

陳志鵬等[27]合成了膽固醇-聚乙二醇-甘草次酸（Chol-PEG-GA）修飾脂質(zhì)體（CPGL）并采用小動物活體成像技術(shù)考察脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)的分布情況，使用熒光顯像NIRD-15作為標記物，并與沒有修飾材料的普通脂質(zhì)體（LP）進行比對，發(fā)現(xiàn)LP在前期含量較高地出現(xiàn)在腎臟、膀胱部位，表明LP已經(jīng)開始代謝，并且各個時期在肝臟部位的熒光強度較CPGL低，甚至在后期其他部位的熒光含量高于在肝臟部位的熒光含量。體外釋放實驗發(fā)現(xiàn)，LP的釋放速率大于CPGL。所以甘草次酸的靶向性優(yōu)良，并且用PEG修飾后，藥物釋放緩慢，延長了作用時間。

4.2.1.4 多肽修飾的靶向脂質(zhì)體

多肽修飾的脂質(zhì)體是另一類靶向遞送脂質(zhì)體，應(yīng)用多肽作為修飾物具有無免疫原性、生物相容性好，毒性低，而且易于改造和優(yōu)化等優(yōu)點。常用的主要有以下幾種：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）多肽、丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-脯氨酸-甘氨酸（APRPG）多肽、血管活性腸肽（VIP）、甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸（GRGDS）多肽和天門冬酰胺酸-精氨酸-甘氨酸多肽（NGR）等[28]。

NGR為含天門冬酰胺酸-精氨酸-甘氨酸（asparagine-glycine-arginine）基序的多肽，能夠與新生血管上的CD13受體結(jié)合，達到抗腫瘤的功效。NGR分為直鏈狀和環(huán)狀2種，環(huán)狀NGR與藥物相連后抗腫瘤活性比線狀高10倍[29]。

顧薇等用薄膜-超聲化法制備了用NGR修飾9-NC隱形脂質(zhì)體，用無修飾物的隱形脂質(zhì)體作對照，兩者的粒徑、zeta電位和釋放度均較接近，經(jīng)NGR修飾后具有更好的內(nèi)酯穩(wěn)定性，進行MTT試驗發(fā)現(xiàn)修飾有NGR的9-NC隱形脂質(zhì)體與未修飾的9-NC隱形脂質(zhì)體對HT1080細胞的抑制率有顯著的提升。且流式細胞實驗發(fā)現(xiàn)，NGR修飾香豆素-6隱形脂質(zhì)體對APN/CD13高表達的HT1080細胞具有明顯的體外靶向性。

4.2.1.5 糖基修飾的靶向脂質(zhì)體

糖基修飾的靶向脂質(zhì)體近幾年應(yīng)用也越來越廣泛。

鹽酸利多卡因（LID）屬酰胺類局麻藥，是臨床上常用的局麻藥物，起效迅速、穩(wěn)定，但透皮吸收效果不佳[30]。葡聚糖基類脂質(zhì)體粒徑比普通脂質(zhì)體小，帶有更多的正電荷，適宜于人體表皮給藥，采用葡聚糖基類脂質(zhì)體負載鹽酸利多卡因能夠明顯改善藥物的透皮吸收效率，使藥物滲透率升高[31]。

選擇四糖sLeX（sialyl Lewis X）是E-選擇蛋白受體的公知配體[32]，具有這種配體的糖基脂質(zhì)體也競爭性地阻止其他配體與E-選擇素（Eselectin）的結(jié)合，例如sLeA（sialyl Lewis A），Zeisig等[33]考察了裝載有sLeX配體的糖基脂質(zhì)體體外競爭性抑制E-選擇素介導(dǎo)的腫瘤細胞黏附的能力，研究結(jié)果表明，脂質(zhì)體的聚乙烯鏈上sLeX配體的存在增強了巨噬細胞攝取，并且sLeX-PEG-脂質(zhì)體E抑制腫瘤作用取決于脂質(zhì)體的濃度、黏附力和使用的細胞系。

最終得出結(jié)論，具有位于PEG鏈（sLeX-PEG-脂質(zhì)體E）遠端的sLeX配體的空間穩(wěn)定的脂質(zhì)體具有在體外靜態(tài)黏附測定中最強有力的抑制效力。

4.2.2 抗體靶向脂質(zhì)體

抗體靶向脂質(zhì)體又稱為免疫脂質(zhì)體（immunoliposomes，ILs），是一類利用抗體與抗原特異性結(jié)合，來實現(xiàn)提高對腫瘤的結(jié)合率的脂質(zhì)體?？贵w毒性小、親和力高，具有很強的特異性，且易于修飾，是一類優(yōu)秀的藥物載體修飾物，在多種治療領(lǐng)域，抗體越來越得到重視。

抗體靶向脂質(zhì)體主要應(yīng)用的修飾物有單克隆抗體（mab）、Fab’片段（Fab'）、單鏈抗體（scFv）等。單抗比多抗的專一性更好，因而應(yīng)用更廣泛，但單抗是生物大分子，滲透性差，相較于單抗，抗體片段顯現(xiàn)出了良好的穿透性，并且抗體片段能夠降低單抗的免疫原性，消除率降低[34]。

另一方面，在抗體靶向脂質(zhì)體表面修飾PEG更有利于提高脂質(zhì)體的半衰期，但PEG容易遮擋住抗體結(jié)合位點，降低靶向性。賴可等[34]就介紹了在PEG鏈末端連接抗體的可行性，制成了空間穩(wěn)定性免疫脂質(zhì)體（sterically stabilized immunoliposomes，SIL，圖8），明顯的彌補了PEG掩蓋結(jié)合位點的不足。

—PEG;—Cell binding site;—Water soluble; —Fab'fragment

脂質(zhì)體作為載體能夠明顯降低米托蒽醌的不良反應(yīng)，且提高了藥物的療效，前列腺癌具有高表達的HER-2，運用抗HER-2單克隆抗體進行修飾能夠使藥物定向的作用于前列腺癌PC-3 細胞。徐誼朝等[35]制備了針對激素難治性前列腺癌（HRPC）的米托蒽醌免疫脂質(zhì)體，包封率達到了（97.5±2.3）%。在4 ℃的低溫環(huán)境中長達1個月，米托蒽醌僅有3.1%的滲漏，在血漿中的穩(wěn)定性也很優(yōu)良。用MTT法檢測脂質(zhì)體對PC-3細胞的細胞毒性，發(fā)現(xiàn)4 h后體外細胞毒性比游離的米托蒽醌增強了7倍。事實證明米托蒽醌免疫脂質(zhì)體具備良好的抑制前列腺癌的作用。

另外，最新的研究中發(fā)現(xiàn)一條新的治療途徑，就是通過作用于腫瘤微環(huán)境（TME）引起免疫應(yīng)答來實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境的組分彼此通信并與癌細胞相通，以調(diào)節(jié)抑制和增強腫瘤生長的細胞過程。脂質(zhì)體目前是癌癥治療中不可或缺的工具，將其引入TME調(diào)節(jié)劑和癌癥相關(guān)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡（ICD），并克服制劑困難和藥物毒性，增強抗腫瘤藥物分布到腫瘤生長位點的能力，使得脂質(zhì)體成為理想的候選物，作為用于調(diào)節(jié)TME的制劑策略。

同時，使用抗體和配體共同對脂質(zhì)體進行修飾，能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，提高到達腫瘤區(qū)域的藥量。

4.2.3 線粒體靶向脂質(zhì)體

線粒體是真核生物中一大重要的細胞器，是細胞的能量工廠，主要負責能量的供應(yīng)，維持細胞正常的生理活動。線粒體病變?nèi)菀滓l(fā)細胞癌變，并且腫瘤的轉(zhuǎn)移與線粒體密切相關(guān)，所以線粒體是抗腫瘤的一大重要研究項目。惡性腫瘤細胞具有分裂迅速的特點，分裂需要大量的能量，所以在腫瘤細胞中的線粒體含量比正常細胞多得多，線粒體還控制著腫瘤細胞的凋亡，近年來線粒體作為藥物靶向位點的研究也在逐步開展。

段佳等[36]制備了RGD修飾的線粒體靶向長循環(huán)脂質(zhì)體（RLP-TPP-l脂質(zhì)體），證實了采用線粒體作為藥物的靶點的一種可能性。首先，將三苯基膦（TPP）與白藜蘆醇（l）連接構(gòu)成前藥（TPP-l），其次采用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，并用聚乙二醇（PEG）和細胞靶向肽RGD（精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸）進行修飾，最后采用濾膜法測定難溶性藥物TPP-l脂質(zhì)體的包封率，結(jié)果包封率良好。TPP具有線粒體趨向性，由于線粒體膜電位與細胞凋亡，采用JC-1染色法檢測線粒體膜電位，結(jié)果顯示經(jīng)TPP修飾的脂質(zhì)體能夠使線粒體膜電位大幅度降低，且采用RGD修飾增強了這一現(xiàn)象，表明這一藥物載體具有明顯的靶向作用。

目前主動靶向脂質(zhì)體的應(yīng)用多采用雙配體、配體-抗體等聯(lián)合修飾方式，這種方式能夠顯著提高藥物在病理部位聚集，并且增強了藥物的治療指數(shù)，具有明顯的抗腫瘤優(yōu)勢。

4.3 第三代脂質(zhì)體：環(huán)境響應(yīng)型的脂質(zhì)體

4.3.1 溫度敏感型脂質(zhì)體

鑒于脂質(zhì)體不耐熱的理化性質(zhì)，人們開發(fā)出了適用于脂質(zhì)體的特殊釋放機制，并研制出了熱敏脂質(zhì)體（thermosensitive liposome，TSL），即溫度敏感型脂質(zhì)體。

人體腫瘤組織周圍血液循環(huán)不暢，而且存在組織水腫現(xiàn)象，使得其散熱性很差，所以人體腫瘤組織周圍溫度稍高于人體其他組織溫度。研究表明腫瘤細胞在42～45 ℃會受到損傷，而正常組織的散熱性優(yōu)于腫瘤組織，即使溫度達到45 ℃也不會受到損傷[37]，所以熱療也可作為常規(guī)的腫瘤治療方法，這也有助于溫度敏感型脂質(zhì)體的靶向治療。常見的熱療方式有近紅外熱療[38]、微波熱療[39]、射頻熱療[40]及交變磁場等[41]。阿霉素可在溫度高的組織或細胞發(fā)揮更好的藥物作用，這也是阿霉素對于腫瘤細胞和組織具有很好療效的一個原因[42]。

王雪莉等[40]制備了一種與射頻熱療相結(jié)合的長循環(huán)熱敏脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，熱療與負載藥物的脂質(zhì)體發(fā)揮協(xié)同作用，通過熱療提高脂質(zhì)體的靶向作用，藥物到達病灶后，由于溫度升高，藥物作用得到了提升。同時，熱療殺傷了腫瘤細胞和組織。結(jié)果表明，通過結(jié)合射頻熱療脂質(zhì)體的靶向性得到了顯著提高，心臟部位的藥物蓄積明顯降低，心臟毒性得到了抑制，同時荷瘤裸鼠的抑瘤率達到了82.14%。

研究表明了溫度敏感型脂質(zhì)體的應(yīng)用前景，尤其是結(jié)合熱療方法之后的有效藥理作用。

4.3.2 pH敏感型脂質(zhì)體

腫瘤部位的pH值較正常組織低，大致在5.0～6.5內(nèi)，這主要與腫瘤部位水腫、存在炎癥、產(chǎn)生局部酸化有關(guān)，而正常組織液血漿中的pH值大約在7.0～7.4內(nèi)[43]。

pH敏感型脂質(zhì)體正是針對腫瘤部位的這一特性研制而成，能夠靶向的作用于腫瘤部位，減少全身毒性，而且具有制作簡單、安全性高的特點，并且可以作為基因載體，提高基因轉(zhuǎn)染效率。常用于制作pH敏感型脂質(zhì)體的材料有磷脂酰乙醇胺（PE）、棕櫚酰高半胱氨酸（PHC）、二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、膽固醇琥珀酸單酯（CHEMS）及酸敏感高分子聚合物等。

姜黃素為臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物，其具有良好的抗腫瘤作用，主要體現(xiàn)在進入腫瘤細胞后，增加藥物靶點，抑制腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤細胞的基因的表達和蛋白質(zhì)合成，同時逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥性等方面[45]。石瑋瑋等[44]制備了負載姜黃素的pH敏感型脂質(zhì)體。經(jīng)篩選得到脂質(zhì)體制備的最優(yōu)處方磷脂酰乙醇胺-膽固醇-琥珀酸膽固醇單酯-姜黃素的質(zhì)量比為60∶10∶26∶3，超聲溫度50 ℃，超聲時間20 s。

4.3.3 光敏型脂質(zhì)體

光敏型脂質(zhì)體主要是將脂質(zhì)體中載入光敏劑，利用脂質(zhì)體的腫瘤靶向作用，使光敏劑到達腫瘤部位，克服了大部分光敏劑具有疏水性的不利條件，然后給予適宜的光照，從而使得光敏劑發(fā)揮誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用。由于光照無法深入體內(nèi)的深層組織和器官，所以光敏型脂質(zhì)體只適用于表層或淺層組織的腫瘤區(qū)域，因而在實際應(yīng)用當中很有局限性。

左漫漫等[46]制備了負載藻藍蛋白的長循環(huán)光敏脂質(zhì)體，研究了對乳腺癌細胞的體內(nèi)外抗腫瘤作用，確定了在光照劑量為208.2 J?cm-2，抑瘤效率最高，當藻藍蛋白亞基脂質(zhì)體質(zhì)量濃度為100 mg?L-1時兩種乳腺癌細胞MCF-7和MA-782的存活率為36.5%和32.2%，抑瘤效果較PCS[47]有了顯著提升。

孟慶碩等[48]研發(fā)了可逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥的多柔比星脂質(zhì)體，采用硫酸銨主動載藥法將二氫卟吩e6三甲酯（chlorin e6 trimethyl ester，Ce6tM）作為光敏劑載入脂質(zhì)體的磷脂雙分子層中間，建立快速光響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)，利用Ce6tM在光照后會釋放1O2破壞脂質(zhì)體，從而使藥物從脂質(zhì)體中滲出，其優(yōu)點是可控釋放，藥物靶向性高，且光敏劑無毒，作用迅速。

4.3.4 磁靶向脂質(zhì)體

磁靶向脂質(zhì)體也是一種有效的藥物定向傳遞機制，常采用內(nèi)部包裹磁性物質(zhì)來引導(dǎo)藥物載體進入腫瘤組織，有效提高靶區(qū)藥物濃度。磁流體熱療（magnetic fluid hyperthermia，MFH）是目前腫瘤治療的常用手段，由于交變磁場在作用條件下會產(chǎn)生熱量，在熱療的過程中，腫瘤區(qū)域溫度升高，由于腫瘤細胞不耐熱，溫度的變化會起到腫瘤殺滅的作用[49]，磁靶向脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)如圖9所示。

—Magnetic targeting liposome;—Magneticmaterial; —Anti-tumor drugs;—Tumor cells

應(yīng)用磁靶向脂質(zhì)體也會起到類似的積極作用。閆潤民等[50]制成殼聚糖-四氧化三鐵-載藥脂質(zhì)體復(fù)合體載體這一新型的藥物導(dǎo)向載體。檢測到微粒呈球形，分散均勻，具備超順磁性，并且能夠通過細胞膜。進入細胞內(nèi)的藥量遠大于非磁靶向的脂質(zhì)體，而且微粒可在病灶的微小血管形成血栓，有利于提高治療指數(shù)。

4.4 第四代脂質(zhì)體：雙載藥脂質(zhì)體

由于腫瘤細胞的多樣化，聯(lián)合給藥就顯得尤為關(guān)鍵?；熕幬锿哂泻芨叩募毎拘?，所以選取安全有效的遞送載體和合理的聯(lián)合給藥方式成為現(xiàn)在癌癥治療的難關(guān)?，F(xiàn)階段雙載藥脂質(zhì)體經(jīng)常采取將脂溶性藥物載于磷脂雙分子層中，水溶性藥物載于脂質(zhì)體內(nèi)水相中的載藥方式，如圖10所示。這種設(shè)計既保證了藥物遞送過程中不同藥物之間不會發(fā)生過多的接觸，產(chǎn)生反應(yīng)變性，又有利于將不同性質(zhì)的藥物聯(lián)合給藥，降低了腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的局限性。

—Fat-soluble drugs; —Water soluble drugs

紫杉醇是臨床上常用的抗腫瘤藥物，適用于一線或其后的卵巢轉(zhuǎn)移性癌化療失敗以后的治療，紫杉醇的水溶性極低，臨床常用Cremophor EL和無水乙醇來制備紫杉醇注射液以達到增溶的目的。Cremophor EL會帶來一系列的變態(tài)反應(yīng)，其癥狀包括低血壓、呼吸困難、蕁麻疹、潮紅和腹部疼痛等。目前的醫(yī)學(xué)技術(shù)不能徹底去除該輔料的不良反應(yīng)，同時紫杉醇是一種細胞毒類藥物，不合適的藥物載體容易引發(fā)藥物全身反應(yīng)[51]。

赫賽?。℅enentech，South San Francisco，CA，又稱曲妥珠單抗）是針對HER-2蛋白的單克隆抗體，F(xiàn)DA批準用于乳腺癌、胃癌的治療[52]。1998年9月在美國上市，2002年9月在我國上市。

Pegram等[53]實驗發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗能夠增強紫杉醇對無胸腺小鼠中HER-2過表達腫瘤的腫瘤抑制作用，與單用紫杉醇相比，這種藥物聯(lián)合治療還可以在HER-2高表達的腫瘤患者中引發(fā)更好的緩解率和更長的疾病進展時間[54]。

Yang[52]等制備了曲妥珠單抗（tastuzumab）PEG化紫杉醇免疫脂質(zhì)體（paclitaxel-loaded pegylated immunoliposome，PIL）。經(jīng)實驗觀察到PIL對HER-2介導(dǎo)的內(nèi)吞作用具有濃度依賴性，在BT-474和SK-BR-3細胞中，HER-2介導(dǎo)的PILs紫杉醇攝取顯著高于PEG化脂質(zhì)體（pegylated liposomes，PLs），當PIL中的紫杉醇質(zhì)量濃度超過500 g?L-1時，HER-2介導(dǎo)的內(nèi)吞作用飽和，但是在MDA-MB-231細胞中，PLs和PIL在紫杉醇攝取中沒有顯示出顯著差異。細胞毒性研究中，暴露2 h后，BT-474細胞和SK-BR-3細胞中PILs的體外IC50值顯著低于PLs，甚至低于紫杉醇。而在MDA-MB-231細胞中，PIL的IC50值與PL的IC50值沒有顯著差異，并且顯著高于紫杉醇。加入5 g?L-1曲妥珠單抗，BT-474細胞和SK-BR-3細胞中PIL的IC50值顯著增加，但在MDA-MB-231細胞中不顯示抑制作用。紫杉醇會由于其親脂性，容易穿透細胞，在與細胞接觸初期產(chǎn)生對MDA-MB-231細胞的最大細胞毒性。但PIL可以通過HER-2過表達細胞系使腫瘤細胞上HER-2介導(dǎo)的內(nèi)吞作用快速內(nèi)化，藥物在體內(nèi)的釋放時間相近。采用Valeriote方法[55-56]用于評估組合效應(yīng)用來評估PILs與Herceptin聯(lián)合紫杉醇或PLs的細胞毒性，發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗與紫杉醇結(jié)合治療產(chǎn)生了加和效應(yīng)，并且在BT-474異種移植模型中的研究顯示PIL比PL或紫杉醇表現(xiàn)出更大的抗腫瘤作用。

聯(lián)合用藥在脂質(zhì)體抗腫瘤領(lǐng)域已取得不錯的臨床進展。加拿大Celator公司研制了3個復(fù)方脂質(zhì)體伊立替康-氟尿嘧啶脂質(zhì)體復(fù)方（CPX-1）、阿糖胞苷-柔紅霉素脂質(zhì)體復(fù)方（CPX-351）和伊立替康-順鉑脂質(zhì)體復(fù)方（CPX-571），其中CPX-1用于治療直結(jié)腸癌，CPX-351用于治療急性骨髓白血?。ˋML），CPX-571用于治療小細胞肺癌，前兩種藥物均已進入臨床階段，而CPX-571正在進行臨床前研究[57]。說明復(fù)方脂質(zhì)體已開始進入腫瘤臨床應(yīng)用。

脂質(zhì)體的發(fā)展勢態(tài)良好，且已取得了不小的成就，目前已有多種脂質(zhì)體上市，且有數(shù)量較多的脂質(zhì)體制劑參與臨床前與臨床階段研究。表1中列出了目前上市或臨床階段的部分具有代表性的脂質(zhì)體。

Table 1 Commercially available representative liposomes

5 結(jié)語

脂質(zhì)體具有提高藥物靶向作用，從而提高藥效、降低全身不良反應(yīng)，還具有抵抗藥物耐藥性等優(yōu)良特性，是一種優(yōu)良的藥物載體，但同時，其本身也具有許多亟待攻克的問題。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)PEG修飾的空白脂質(zhì)體經(jīng)多次注射后會出現(xiàn)“加速血液清除”（accelerated blood clearance， ABC）現(xiàn)象[58]，主要原因是人體免疫細胞會分泌抗-PEG IgM，明顯降低了藥物的作用時間和載體的安全性。同時脂質(zhì)體具有物理和化學(xué)不穩(wěn)定的特點，不能采用終端滅菌，一般采用過濾除菌和無菌操作，但這不能否認脂質(zhì)體在抗腫瘤方面的應(yīng)用前景很好，脂質(zhì)體的發(fā)展方興未艾，目前國內(nèi)已經(jīng)有5-FU多相脂質(zhì)體、注射用紫杉醇脂質(zhì)體、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體、多柔吡星脂質(zhì)體等數(shù)種脂質(zhì)體上市，相信未來將產(chǎn)生更有效、更安全的脂質(zhì)體制劑。

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Development of liposomes in anti-tumor research

HU Gaoyong1, WANG Shuhang2, ZHANG Yu1*

(1.,,110016,; 2.of,,130000,)

Anti-tumor research has been the focus of the medical community to tackle the difficult problems. Liposomes as a drug carrier has been widely used due to the high biocompatibility and low immunogenicity, enhanced permeation and retention effect (EPR), wide application range of drugs, and easy preparation of nano preparations. With the long-term research, the therapeutic methods of liposome as an anti-tumor drug carrier have become more and more extensive, and the development process with stage characteristics has been formed. In this paper, the materials, classification and preparation methods of liposomes are described. The development of liposome in tumor application is introduced in detail, and the mechanism and strategy of liposome for cancer treatment are summarized from the perspective of process.

Pharmaceutics; anti-tumor; review; liposome

R94

A

（2020）01–0062–17

10.14146/j.cnki.cjp.2020.01.006

2019-03-13

胡高勇(1996-), 男(漢族), 山東青島人, 本科生, E-mail z707215883@qq.com;

張宇(1982-), 男(漢族), 遼寧沈陽人, 副教授, 博士, 碩士生導(dǎo)師, 主要從事藥劑學(xué)方面的研究, Tel. 024-43520558, E-mail zywinner01@163.com。

（本篇責任編輯：趙桂芝）