烏拉地爾緩釋微丸的制備工藝及其體外釋藥性能研究

馬丹陽(yáng)，張 璐，唐 星，王艷嬌

烏拉地爾緩釋微丸的制備工藝及其體外釋藥性能研究

馬丹陽(yáng)，張 璐，唐 星，王艷嬌*

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

制備烏拉地爾緩釋微丸，并初步探討其釋藥機(jī)制。濕法研磨對(duì)烏拉地爾進(jìn)行減小粒徑處理，制得粒徑50值約為0.8 μm的含藥混懸液，結(jié)合流化床液相層積法制備載藥微丸。以乙基纖維素（EC）和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）為包衣材料制備緩釋微丸。以體外釋放度為指標(biāo)篩選處方并與參比制劑進(jìn)行相似性比較。結(jié)合模型擬合分析初步探討其體外釋藥性能。制得微丸粒度0.67~0.85 mm，形狀圓整，衣膜光滑，載藥量為21.5%，當(dāng)EC與HPMCP混合質(zhì)量比為1∶1、包衣增重為5%時(shí)在各溶出介質(zhì)中均與參比制劑的體外溶出情況相似，微丸釋放表現(xiàn)為多種因素共同影響的復(fù)雜機(jī)制。成功制備烏拉地爾緩釋微丸，工藝簡(jiǎn)便可行，微丸釋放機(jī)制以伴隨衣膜結(jié)構(gòu)松弛膨脹的擴(kuò)散為主，并受部分滲透壓作用影響。

藥劑學(xué)；處方工藝；濕法研磨；流化床液相層積法；烏拉地爾；緩釋微丸；釋放機(jī)制

烏拉地爾是一種高選擇性1受體阻滯劑，同時(shí)具有外周以及中樞的雙重作用。在外周主要通過(guò)發(fā)揮阻斷突觸后1受體的能力，使血管擴(kuò)張從而降低外周阻力。中樞作用則是因激活5-羥色胺-1A受體產(chǎn)生的交感反饋來(lái)實(shí)現(xiàn)降壓的作用[1]。作者擬將其開(kāi)發(fā)為緩釋微丸制劑，不僅能夠避免服藥初期血藥濃度過(guò)高，減少相關(guān)不良反應(yīng)，而且還能保證長(zhǎng)效且穩(wěn)定，減少用藥頻率，提高患者的順應(yīng)性。烏拉地爾為BCS II 類(lèi)藥物，pKa值約為7.4，溶解度具有pH依賴(lài)性，在酸中溶解度增大，堿中溶解度減小，這種溶解特性會(huì)明顯影響其在胃腸道內(nèi)的吸收，使生物利用度下降。所以在設(shè)計(jì)制劑時(shí)必須采取一定措施對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化。通?？朔谒嶂腥芙舛鹊偷乃幬锏牟呗詾椋簩⒃退幬镏瞥甥}；添加調(diào)節(jié)內(nèi)部微環(huán)境pH值的調(diào)節(jié)劑；使用腸溶聚合物與不溶性聚合物混合體系。而相對(duì)于成鹽后可能存在固態(tài)化學(xué)穩(wěn)定性低，轉(zhuǎn)化為原型藥沉積在表面導(dǎo)致溶出速率減小等潛在缺點(diǎn)，添加微環(huán)境pH調(diào)節(jié)劑又會(huì)帶來(lái)制備標(biāo)準(zhǔn)復(fù)雜化，制劑體內(nèi)效果受生理因素變化差異大等問(wèn)題，采用混合包衣設(shè)計(jì)既可保持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定又能夠增加制劑的滲透性來(lái)抵消溶解度的下降，并可通過(guò)靈活調(diào)整包衣處方獲得理想的釋放模式[2]。選取日本Kaken Pharmaceutical Co. Ltd公司的30 mg規(guī)格的烏拉地爾緩釋膠囊作為參比制劑（商品名為Ebrantil），經(jīng)參閱PMDA（日本藥品與醫(yī)療器械管理局）查詢(xún)到的IF文件信息得知，其處方組成為以空白蔗糖丸芯為載體，層積上藥后再包裹乙基纖維素（EC）和羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）功能衣層。參考參比制劑的劑型設(shè)計(jì)并結(jié)合實(shí)驗(yàn)條件，通過(guò)濕法介質(zhì)納米研磨技術(shù)減小藥物粒徑，結(jié)合流化床液相層積技術(shù)，于空白蔗糖丸芯混懸液上藥并包裹緩釋和腸溶材料衣層，最終制備烏拉地爾緩釋微丸。

1 儀器與材料

UV-T6新世紀(jì)型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限公司），UV-2008A紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（美國(guó)Unico公司），ZRS-8G智能溶出儀（天大天發(fā)科技有限公司），Mini-Easy 納米研磨機(jī)（北京瑞馳拓維科技有限公司），BT-9300S激光粒度分布儀（丹東百特儀器有限公司），小型流化床(沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥劑實(shí)驗(yàn)室)。

烏拉地爾原料藥（黑龍江福和華星制藥廠(chǎng)），羥丙甲基纖維素(HPMC-E5，湖州展望藥業(yè)有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30，天津博迪化工有限公司)，羥丙基纖維素(H-HPC-M/H-HPC-L，日本曹達(dá)株式會(huì)社)，蔗糖丸芯、乙基纖維素（EC，上海Colorcon?包衣技術(shù)有限公司），羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP-55，日本信越化學(xué)株式會(huì)社）。

2 方法與結(jié)果

2.1 釋放度測(cè)定

照《中華人民共和國(guó)藥典》2010 版二部附錄 X D 第一法釋放度測(cè)定法，采用溶出度測(cè)定法第二法裝置測(cè)定。取本品適量，以水900 mL 為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r?min-1，依法操作，經(jīng) 1.5、3、10 h，分別取溶液10 mL，并即時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取出液過(guò)0.45 μm濾膜，精密量取續(xù)濾液4 mL，加水定量稀釋制至10 mL，照《中華人民共和國(guó)藥典》2010 年版二部附錄 IV A紫外-可見(jiàn)分光光度法，在波長(zhǎng)268 nm處分別測(cè)定吸光度。另取烏拉地爾對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用水溶解，用水定量稀釋制成每1 mL約含12 μg 的溶液，同法測(cè)定。分別計(jì)算每粒在不同時(shí)間的釋放量。釋放度測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示，烏拉地爾質(zhì)量濃度在 3～15 mg·L-1內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)方程=6.44×10-2-1.17×10-2，2=0.995 8，平均回收率為99.03%，RSD為 0.61%。

2.2 烏拉地爾研磨液的制備

2. 2. 1 處方及工藝

稱(chēng)取質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的親水載體水溶液500 g和烏拉地爾100 g混合倒入研磨杯中，開(kāi)啟機(jī)械攪拌和研磨機(jī)。調(diào)整轉(zhuǎn)速后開(kāi)始計(jì)時(shí)，研磨后，從接料口接出研磨物即得烏拉地爾研磨物，待用。

2.2.2 親水載體的選擇

通過(guò)測(cè)定烏拉地爾研磨物的粒徑及分布范圍和研磨物穩(wěn)定性確定研磨親水載體。按“2.2.1”條的研磨處方及制備工藝，分別選擇HPMC-E5、PVP-K30、H-HPC-L、H-HPC-M四種材料為親水性載體，研磨轉(zhuǎn)速為3 000 r?min-1，研磨時(shí)間1 h。分別從出料口取樣用于測(cè)定研磨物中烏拉地爾的粒徑及其分布范圍，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1顯示研磨液在激光衍射大粒子模式下的測(cè)定結(jié)果可知：研磨效果H-HPC-M>H-HPC-L>HPMC-E5>PVPK30。其中：H-HPC-M黏性強(qiáng)，研磨液極其黏稠；PVP-K30 研磨液分層嚴(yán)重，穩(wěn)定性差，綜合考慮最終選定 H-HPC-L作為親水載體進(jìn)行研磨。

Table 1 Particle size distribution of urapdil suspensions with different materials (nmilling=3 000 r?min-1; tmilling=1 h)

2.2.3 研磨時(shí)間和轉(zhuǎn)速的選擇

通過(guò)測(cè)定烏拉地爾研磨物的粒徑及分布范圍確定研磨時(shí)間和轉(zhuǎn)速。按“2.2.1”條的研磨處方及制備工藝，先固定研磨轉(zhuǎn)速為3 000 r?min-1，在開(kāi)始計(jì)時(shí)后10、30、60、和90 min分別從出料口取樣用于測(cè)定研磨物中烏拉地爾的粒徑及其分布范圍，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2顯示研磨液在激光衍射大粒子模式下測(cè)定結(jié)果可知：混懸液研磨 30 min 后，藥物粒子粒徑發(fā)生明顯變化，所有粒子減小至 3 μm 以下，隨著研磨時(shí)間延長(zhǎng)，粒子分布范圍逐漸縮小，平均粒徑維持在0.8 μm 左右，且60 min與90 min差別不大，綜合考慮將研磨時(shí)間定為60 min。固定研磨時(shí)間后，分別以2 500、3 000和3 500 r?min-1的轉(zhuǎn)速按“2.2.1”條的研磨處方及制備工藝，分別從出料口取樣用于測(cè)定研磨物中烏拉地爾的粒徑及其分布范圍，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3顯示研磨液在激光衍射大粒子模式下測(cè)定結(jié)果可知：研磨頻率越高，粒徑分布越窄。而3 000 r?min-1與3 500 r?min-1研磨頻率下的粒徑變化差別不大，但頻率保持在3 500 r?min-1時(shí)，對(duì)研磨機(jī)的損耗大、產(chǎn)熱嚴(yán)重，故選擇研磨頻率為3 000 r?min-1。

Table 2 Particle size distribution of urapdil suspensions with different milling time (nmilling=3 000 r?min-1)

Table 3 Particle size distribution of urapdil suspensions with different milling rate (tmilling=1 h)

2.3 液相層積載藥微丸的制備

處方中選用粒徑為710～850 μm的蔗糖空白丸芯進(jìn)行烏拉地爾液相層積微丸的制備。流化床液相層積法制備烏拉地爾微丸的工藝為: 首先，將適量的蔗糖丸芯放于流化床中，開(kāi)啟流化床，設(shè)置工藝參數(shù)如下：進(jìn)風(fēng)溫度為28～30 ℃，進(jìn)風(fēng)頻率25 Hz，供液泵轉(zhuǎn)速為5.0～6.0 r?min-1，霧化壓力為20～30 kPa。打開(kāi)供液泵，使藥物混懸液緩慢連續(xù)地噴涂在空白丸芯表面，開(kāi)始為了防止小丸之間互相粘連供液速度需調(diào)慢，后階段狀態(tài)穩(wěn)定后可逐漸加快，使處方量藥物混懸液包裹于丸芯表面。最后，將制得上藥后的微丸從流化床中取出，40 ℃條件下烘干，過(guò)25目篩，測(cè)定載藥微丸在水中的溶出度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物在60 min左右完全溶出。

2.4 烏拉地爾緩釋微丸的制備

采用流化床包衣機(jī)制備烏拉地爾緩釋丸。將包衣材料乙基纖維素（EC）和羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP-55）分散于體積分?jǐn)?shù)80%的乙醇溶液中，配制得到緩釋包衣液。取烏拉地爾載藥微丸適量，置于流化床中，開(kāi)啟流化床，設(shè)置流化床工藝參數(shù)（進(jìn)風(fēng)溫度為25～28 ℃，進(jìn)風(fēng)頻率為25 Hz，供液泵轉(zhuǎn)速為6～8 r?min-1，霧化壓力為20～30 kPa)，打開(kāi)供液泵，使包衣液緩慢連續(xù)地噴涂在空白丸芯表面，開(kāi)始為了防止小丸之間互相粘連供液速度需調(diào)慢，后階段狀態(tài)穩(wěn)定后可逐漸加快，使其充分包裹于微丸表面。待完全干燥后過(guò)25目篩，即得烏拉地爾緩釋微丸。并可按以下公式計(jì)算包衣增重：包衣增重（%）=（包衣液中固形物質(zhì)量/素丸質(zhì)量) ×100%。以實(shí)測(cè)的制劑中藥物含量變化矯正包衣收率得到最終準(zhǔn)確的包衣增重。

2.4.1 EC和HPMCP-55質(zhì)量比對(duì)藥物釋放的影響

乙基纖維素（EC）是不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的非離子型纖維素醚，是常用的水不溶性包衣材料，可用作混合材料制備緩釋制劑。僅用乙基纖維素包衣在某些情況下，即使在包衣增重低時(shí)，也存在EC包衣微丸藥物釋放不完全和時(shí)間滯后的問(wèn)題。在包衣處方中加入腸溶材料羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP-55）調(diào)節(jié)藥物的釋藥過(guò)程，以達(dá)到所需的釋藥速率。按EC與HPMCP的質(zhì)量比為3∶2、1∶1和2∶3的比例配置包衣液，按固體含量計(jì)，包衣增重為10%，釋放曲線(xiàn)如圖1。由圖1結(jié)果可知，增加腸溶材料的用量可以加快藥物的釋放，當(dāng)EC與HPMCP質(zhì)量比為3∶2時(shí)，整體釋放速率都明顯慢于對(duì)照制劑；當(dāng)EC與HPMCP質(zhì)量比為1∶1時(shí)，釋放速率較3∶2時(shí)有所提升并開(kāi)始接近于對(duì)照制劑，但仍偏慢；而當(dāng)EC與HPMCP質(zhì)量比變?yōu)?∶3時(shí)，釋放速率無(wú)法得到控制。因此選擇EC與HPMCP質(zhì)量比1∶1繼續(xù)進(jìn)行研究。

2.4.2 包衣增重對(duì)藥物釋放的影響

按EC與HPMCP的質(zhì)量比為1∶1配制包衣液，以包衣材料固體含量計(jì)，分別考察包衣增重為3%、5%、6%和8%時(shí)對(duì)藥物釋放的影響，結(jié)果見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，釋放速率隨包衣質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加而減慢。包衣增重為5%時(shí)，微丸的釋放較好，與參比制劑最為相似。

■—Reference preparation; —m(EC)∶m(HPMCP)=3∶2; —m(EC)∶m(HPMCP)=2∶3; —m(EC)∶m(HPMCP)=1∶1

—Reference preparation; —8%; —6%; —5%; —3%

2.5 自制樣品與參比制劑體外溶出的比較

為了評(píng)價(jià)自制樣品與參比制劑體外溶出行為的相似性，采用2相似因子法（2fit factor）對(duì)溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[3-4]。2相似因子法已經(jīng)被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）和歐盟的歐洲藥品評(píng)估局（EMEA）推薦使用，是一種計(jì)算簡(jiǎn)單，結(jié)果可靠的非模型依賴(lài)方法，其計(jì)算公式如下：

T和R分別代表時(shí)刻自制制劑和參比制劑的平均累計(jì)溶出度，為取樣點(diǎn)個(gè)數(shù)。2的計(jì)算結(jié)果表示兩條釋藥曲線(xiàn)的吻合程度。一般情況下，2≥50時(shí)，可認(rèn)為兩條曲線(xiàn)具有相似性，制劑具有等效性。在4種溶出介質(zhì)中對(duì)自制樣品與參比制劑進(jìn)行體外溶出度對(duì)比，2相似因子分別為：水為75.96；pH值6.8磷酸鹽緩沖液為52.48；pH值1.2鹽酸溶液為60.40；pH值4.0醋酸鹽緩沖液為77.11。繪制的溶出曲線(xiàn)見(jiàn)圖3。在４種溶出介質(zhì)中，自制樣品與參比制劑的溶出曲線(xiàn)相似因子2均大于50，說(shuō)明自制樣品與參比制劑的體外溶出行為基本一致。

A—Water; B—HCl solution (pH 1.2); C—Phosphate buffer solution (pH 6.8); D—Acetate buffer solution (pH 4.0); ■—Reference preparation; —Test preparation

2.6 微丸的表面形態(tài)

烏拉地爾緩釋微丸圓整、表面較光滑，剖面可見(jiàn)完整的包衣膜、載藥層及空白丸芯，電鏡掃描照片見(jiàn)圖4。

Fig. 4 Scanning electron microscope photographs of urapdil sustained release pellets

2.7 釋藥機(jī)理探討

2.7.1 釋藥動(dòng)力學(xué)模型擬合

對(duì)自制烏拉地爾微丸在水中的釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行釋藥動(dòng)力學(xué)擬合[5]，并利用DDSolver軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理[6]，具體擬合結(jié)果見(jiàn)表4。

Table 4 Model fitting analysis for the dissolution properties of urapdil sustained release pellets

制得的包衣微丸主要基于膜控原理，膜控型制劑理論上應(yīng)符合零級(jí)釋藥模型，而結(jié)合擬合數(shù)據(jù)分析微丸的釋藥動(dòng)力學(xué)更接近于一級(jí)模型，猜測(cè)藥物釋放不僅是濃度梯度作用下的純Fick擴(kuò)散，可能伴隨著其他的協(xié)同作用。擬合程度較好的Korsmeyer-Peppas方程、Peppas-Sahlin方程和Weibull方程也說(shuō)明有更復(fù)雜的釋放過(guò)程存在。在Korsmeyer-Peppas模型中，Kk為釋放常數(shù)，為與釋放機(jī)制有關(guān)的參數(shù)。當(dāng)≤0.45時(shí)，為Fick擴(kuò)散（caseⅠ，diffusional）；0.45<≤0.89時(shí)，為異常轉(zhuǎn)運(yùn)，即非Fick擴(kuò)散（non-Fick diffusion）；>0.89，為更加復(fù)雜的Ⅱ型轉(zhuǎn)運(yùn)（caseⅡ）[7]。Peppas-Sahlin模型中，K1代表整個(gè)過(guò)程中Fick擴(kuò)散的部分，K2代表因聚合物結(jié)構(gòu)松弛溶脹產(chǎn)生的Ⅱ型轉(zhuǎn)運(yùn)部分[8]。Weibull模型雖然是經(jīng)驗(yàn)性模型，沒(méi)有動(dòng)力學(xué)原理和與釋放直接相關(guān)的參數(shù)，但其擬合數(shù)據(jù)對(duì)理解釋藥機(jī)理仍有一定輔助作用。其中為形狀參數(shù)，值能夠反映可能的釋放機(jī)制。<0.75為Fick擴(kuò)散，>1則表示可能存在復(fù)雜的釋放機(jī)制，介于0.75～1之間則表示有部分Ⅱ型轉(zhuǎn)運(yùn)的參與需要考慮[7]。經(jīng)擬合，=0.594，K1=3.045，K2=0.058，=0.825。綜合各參數(shù)考慮，釋放過(guò)程很有可能有部分非Fick擴(kuò)散的作用。

2.7.2 釋放介質(zhì)滲透壓對(duì)體外溶出的影響

滲透壓是指溶液中溶質(zhì)微粒對(duì)水的吸引力，溶液滲透壓的大小取決于單位體積溶液中溶質(zhì)微粒的數(shù)目：，溶質(zhì)微粒越多，即溶液濃度越高，對(duì)水的吸引力越大，溶液滲透壓越高。平衡滲透壓遵循理想氣體定律，計(jì)算可用范托夫公式表達(dá)：Π=R其中為摩爾濃度，R為理想氣體常數(shù)，為熱量（溫度）。從公式可知，溶液的滲透壓只由溶質(zhì)的分子數(shù)決定，因而滲透壓也是溶液的依數(shù)性質(zhì)。空白蔗糖丸芯因其含有的主要輔料成分—蔗糖可在介質(zhì)中產(chǎn)生較高的滲透壓（1.451 8×107Pa）[9]，烏拉地爾在水中的溶解度約為0.25 g?L-1，其飽和溶液的滲透壓根據(jù)滲透壓公式計(jì)算為1.66×103Pa。當(dāng)丸芯成分在水中溶解并處于飽和穩(wěn)態(tài)時(shí)，膜內(nèi)外的滲透壓差可達(dá)到近1.452×107Pa。配制一系列濃度不同的氯化鈉水溶液作為釋放介質(zhì)，介質(zhì)滲透壓分別為2×106、4×106、6×106Pa。烏拉地爾微丸在各介質(zhì)中的溶出情況見(jiàn)圖5。

■—Water; —2×106 Pa; —4×106 Pa; —6×106 Pa

由圖5可知，隨著溶出介質(zhì)滲透壓的升高，膜兩側(cè)滲透壓差縮小，微丸釋藥速率減慢，說(shuō)明內(nèi)外滲透壓差也會(huì)影響藥物的釋放，但這種影響在釋放的前期并不是特別嚴(yán)重，而是在釋放后期對(duì)速率的影響比較顯著。這說(shuō)明即使膜兩側(cè)滲透壓差縮小，但進(jìn)入膜內(nèi)的少量介質(zhì)仍能在丸芯內(nèi)部形成擴(kuò)散所需的濃度差。隨著釋放的進(jìn)行，丸芯內(nèi)部提供滲透壓的活性成分伴著溶解的藥物逐漸擴(kuò)散離開(kāi)體系，此時(shí)滲透壓差的影響作用就被顯現(xiàn)出來(lái)。

2.7.3 各介質(zhì)釋放前后表面形態(tài)

取自制烏拉地爾緩釋微丸，按“2.1”條實(shí)驗(yàn)條件對(duì)微丸在不同介質(zhì)中釋放前后的表面形態(tài)變化進(jìn)行對(duì)比。于水中溶出8 h，pH值1.2、4.0和6.8介質(zhì)中分別溶出2 h后棄去介質(zhì)溶液留下剩余未溶物，用濾紙小心吸收表面水分并置于室溫條件下自然干燥。各介質(zhì)溶出前后微丸表面形態(tài)見(jiàn)圖6。由圖6可知，在各介質(zhì)中微丸溶出后表面仍保持完整，未見(jiàn)明顯裂痕或孔道，說(shuō)明膜的機(jī)械強(qiáng)度能夠承受丸芯內(nèi)部產(chǎn)生的壓力，釋藥過(guò)程主要通過(guò)經(jīng)完整衣膜擴(kuò)散來(lái)控制。

Fig. 6 Scanning electron microscope photographs of pellets after 8 h exposure to water (A), after 2 h exposure to pH1.2 (B), after 2 h exposure to pH4.0 (C) and after 2 h exposure to pH6.8 (D)

如圖7所示，在胃中（低pH環(huán)境），兩種聚合物都是不溶的，而進(jìn)入腸道后（高pH環(huán)境），腸溶聚合物是可溶的并且可能（至少部分地）從衣膜中浸出。這種特性可導(dǎo)致在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中膜的物理化學(xué)性質(zhì)的顯著動(dòng)態(tài)變化（如增加滲透性等），使pH依賴(lài)的弱堿性原料藥在溶解度高的酸性環(huán)境中因衣膜阻礙限制釋放而在堿性環(huán)境中通過(guò)改變膜的滲透性來(lái)抵消部分溶解度下降對(duì)釋放的影響，因此改變釋藥動(dòng)力學(xué)，產(chǎn)生如圖8的特殊釋放曲線(xiàn)。而pH值1.2的NaCl-HCl溶液的滲透壓是pH值4.0的CH3COONa-CH3COOH溶液滲透壓值的近三倍，這可能一定程度上影響了制劑不同的釋放結(jié)果。此外，pH值4.0介質(zhì)中的溶質(zhì)微粒含有與HPMCP膜結(jié)構(gòu)中相似的羧基等基團(tuán)，可能因這種相似性而更有利于跨膜擴(kuò)散。

Fig. 7 Schematic presentation of a potential practical application of GIT insoluble:enteric polymer blends as controlled release film coatings

■—pH1.2 ; —pH4.0 ; —pH6.8; —water

3 討論與結(jié)論

a. 物料在研磨室內(nèi)通過(guò)研磨珠進(jìn)行循環(huán)研磨，攪拌軸攪動(dòng)研磨介質(zhì)，使研磨介質(zhì)獲得動(dòng)能，介質(zhì)的動(dòng)能產(chǎn)生的碰撞力加上研磨珠的研磨力及剪切力，三力協(xié)同作用將藥物充分納米化，粒徑可降低至納米級(jí)別。根據(jù) Noyes-Whitney 方程：dC/dt=(s-) （dC/dt為溶解速度，為溶解速度常數(shù)，為固體的表面積，s-溶質(zhì)在溶解介質(zhì)中溶解度），溶出的有效表面積和溶質(zhì)的溶解度和溶出速度成正比，藥物粒徑顯著減小的同時(shí)，增大有效溶出面積，提高了藥物溶解度，從而進(jìn)一步提高了藥物的溶出。親水載體研磨后的粒子可以產(chǎn)生很好的穩(wěn)定作用，其疏水性部分吸附在難溶性藥物表面，而較長(zhǎng)的親水性鏈段可以產(chǎn)生足夠的位阻阻止粒子相互聚集，對(duì)疏水性藥物起到潤(rùn)濕分散的作用，從而有利于難溶性藥物生物利用度的提高。隨著原料藥的加入，研磨混懸液越來(lái)越黏稠，若過(guò)于黏稠會(huì)增加研磨機(jī)的工作負(fù)擔(dān)，并對(duì)研磨效率產(chǎn)生影響。若原料藥占比過(guò)低則不利于后續(xù)的層積上藥，既延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)時(shí)間又影響最后的收率。因此在保證研磨機(jī)正常運(yùn)轉(zhuǎn)的情況下，應(yīng)盡可能提高研磨混懸液中原料藥的比例。

b. 經(jīng)模型擬合結(jié)果顯示，釋放機(jī)制是異常轉(zhuǎn)運(yùn)，表明釋放是Fick擴(kuò)散同時(shí)伴隨著由聚合物鏈松弛引起的膨脹過(guò)程。通過(guò)胃腸道不溶性材料乙基纖維素（EC）和腸溶性pH敏感材料羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP）混合包衣來(lái)修飾弱堿性原料藥烏拉地爾，其溶解具有pH依賴(lài)性。HPMCP在衣膜體系中不僅起到一般腸溶材料的作用，而且還因其含有的羧基苯甲?；@示出對(duì)EC的增塑作用，這些相互作用還導(dǎo)致即使在達(dá)到HPMCP的pH敏感點(diǎn)時(shí)，也不能完全從膜中浸出[10]。又因HPMCP本身的主鏈結(jié)構(gòu)含有羥丙基、羧酸鹽和酯等親水基團(tuán)，即使在低pH環(huán)境下，纖維素醚酯也具有一定親水性。當(dāng)膜浸入水中時(shí)，水分子擴(kuò)散到膜中并與膜親水基團(tuán)形成氫鍵使薄膜膨脹。

c. 當(dāng)使用蔗糖空白丸芯時(shí)，由于其溶解后能在內(nèi)部產(chǎn)生較高的滲透壓，所以必須考慮釋藥過(guò)程中滲透壓作用的影響。若因高滲在內(nèi)部產(chǎn)生的應(yīng)力超過(guò)衣膜的承受能力，在釋放過(guò)程中某時(shí)刻衣膜會(huì)破裂而形成不完整連續(xù)的表面形態(tài)，而釋放也會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛蓾B透壓作用為主的控制過(guò)程，反之則仍保持通過(guò)完整衣膜系統(tǒng)的擴(kuò)散。

d. 因兩種包衣材料之間的相互作用，整個(gè)衣膜系統(tǒng)機(jī)械強(qiáng)度因增塑作用得到提高，使其能在高滲環(huán)境下仍保持完整。同時(shí)又因親水性材料的加入使得衣膜在介質(zhì)中能夠一定程度的膨脹。綜合各結(jié)果可解釋自制烏拉地爾緩釋微丸的釋藥機(jī)制為：以Fick擴(kuò)散為主，部分衣膜膨脹松弛為輔的轉(zhuǎn)運(yùn)。

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Study on preparation process and the drug release performance of uradil sustained release pellets

MA Danyang, ZHANG Lu, TANG Xing, WANG Yanjiao*

(,,110016,)

To prepare urapidil sustained-release pellets and to explore its release mechanism.Urapidil was pretreated by wet milling to prepare a drug-containing suspension with the particle size50of 0.8 μm and combined with the technology of fluidized bed spray liquid layer deposition to prepare drug-loaded pellets with 21.5% drug loading. The ethyl cellulose (EC) and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP) mixed at a certain proportion were used as the coating materials for the preparation of sustained release pellets.release properties were used as an indicator to select the prescription and compare the similarity with the reference preparation. Model fitting analysis combined with experiments of free membranes were carried out to explore the release mechanism.The pellets had a roundness shape and a smooth appearance with a particle size of 0.67–0.85 mm. When the ratio of EC to HPMCP was 1:1 and the coating weight was up to 5%, the dissolution of the pellets was similar to the reference preparations in every dissolution medium. The release of pellets showed a complex mechanism affected by various factors.The preparation process is simple and feasible. Drug release from urapdil sustained-release pellets is mainly accompanied by the diffusion and relaxation of the membrane structure, and the contribution of osmotic pressure can be accepted as well.

pharmaceutics; formulation process; wet-milling; fluidized bed liquid layering; urapdil; sustained-release pellets; drug release mechanism

R94

A

（2020）01–0026–12

10.14146/j.cnki.cjp.2020.01.003

2019-04-24

馬丹陽(yáng)(1994-), 女(回族), 遼寧營(yíng)口人, 碩士研究生, E-mail mdy0157@163.com;

王艷嬌(1968-), 女(漢族), 遼寧大連人, 副教授, 碩士, 主要從事藥物新劑型及中藥現(xiàn)代化的研究工作, Tel. 024- 23986343, E-mail tangpharm@ sina.tom。

（本篇責(zé)任編輯：趙桂芝）