乙基纖維素-Eudragit?NE30D雙層膜控鹽酸文拉法辛緩釋微丸的制備

楊初蕾, 張倩穎, 唐 星

乙基纖維素-Eudragit?NE30D雙層膜控鹽酸文拉法辛緩釋微丸的制備

楊初蕾, 張倩穎, 唐 星*

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

研究一種使用乙基纖維素及Eudragit?NE30D包衣的制備鹽酸文拉法辛緩釋微丸的方法，并對(duì)其釋放機(jī)理進(jìn)行分析。通過(guò)擠出滾圓法制備含藥丸芯，再通過(guò)流化床進(jìn)行包衣，以體外釋放度作為標(biāo)準(zhǔn)考察Eudragit?NE30D包衣增重對(duì)藥物釋放的影響；通過(guò)掃描電子顯微鏡和吸水膨脹、干燥失重實(shí)驗(yàn)考察包衣膜性質(zhì)。隨著乙基纖維素及Eudragit?NE30D包衣增重的增加，藥物釋放減慢，當(dāng)內(nèi)層乙基纖維素包衣增重為6%，Eudragit?NE30D增重為4%時(shí)，自制緩釋微丸體外釋放行為在4種不同溶出介質(zhì)中（pH值1.2鹽酸溶液、pH值4.5磷酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖液和水）與原研一致；電鏡圖片顯示微丸表面光滑圓整，在溶出過(guò)程中存在吸水膨脹過(guò)程。此制備方法簡(jiǎn)便易行且所得微丸與原研質(zhì)量一致。藥物釋放由丸芯骨架結(jié)構(gòu)及雙層膜控結(jié)構(gòu)共同控制。

藥劑學(xué)；緩釋微丸；擠出滾圓法；流化床技術(shù)；鹽酸文拉法辛；雙層膜控包衣；釋放機(jī)理

鹽酸文拉法辛及其主要活性代謝物-去甲基文拉法辛（ODV），在抑制血清素和去甲腎上腺素的再攝取上具有顯著的作用[1]。作為一種抗抑郁藥，因其與三環(huán)類抗抑郁藥相比具有較低的不良反應(yīng)以及抗組胺作用，所以在臨床試驗(yàn)中已被廣泛接受。

本品原研為Wyeth-Ayerst公司生產(chǎn)的鹽酸文拉法辛緩釋（ER）膠囊（Effexor?XR），其藥物釋放前期較慢，速率逐漸增加，最終可達(dá)到24 h緩釋作用，且不受pH值因素影響。與口服速釋片劑相比，在相同劑量下吸收能力沒(méi)有差異，而吸收速率相對(duì)較慢[2]。并且使用這種膠囊制劑，允許患者每日一次給藥，使其具有更好的順應(yīng)性。已有的研究中常采用乙基纖維素等材料進(jìn)行包衣，形成單層緩釋膜系統(tǒng)，如李兆明等[3]使用乙基纖維素水分散體進(jìn)行包衣。但由于鹽酸文拉法辛為BCSⅠ類藥物，在水中能夠快速溶解，會(huì)在存放過(guò)程中出現(xiàn)藥物遷移的現(xiàn)象，影響制劑的質(zhì)量。因此本文作者采用乙基纖維素-Eudragit?NE30D雙層膜控系統(tǒng)，考察不同材料和包衣增重對(duì)體外釋放度的影響，使其達(dá)到與原研釋放標(biāo)準(zhǔn)一致。另外本次研究中對(duì)自制微丸的雙層包衣緩釋系統(tǒng)的釋藥機(jī)理進(jìn)行了研究，填補(bǔ)了我國(guó)目前在此技術(shù)領(lǐng)域的空白，并對(duì)之后的藥物釋放進(jìn)行預(yù)測(cè)。

1 儀器與材料

WL-350擠出滾圓機(jī)（溫州制藥機(jī)械廠），流化床（沈陽(yáng)藥科大學(xué)），F(xiàn)A-1104電子天平（上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司），ZRS-8G溶出試驗(yàn)儀（天大天發(fā)科技有限公司），U-V9100紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)（北京瑞利分析儀器公司），SU8010掃描電子顯微鏡（日本島津公司）。

鹽酸文拉法辛（含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.8%，武漢遠(yuǎn)程共創(chuàng)有限公司），微晶纖維素PH101（湖州展望藥業(yè)有限公司），卡波姆974（美國(guó)Lubrizol公司），硬脂酸（天津博迪化工有限公司），乙基纖維素（10 cp，上?？?lè)康公司），聚乙烯吡咯烷酮K30（河南博愛(ài)新開(kāi)元有限公司），Eudragit?NE30D（德國(guó)R?hm GmbH Chemische Fabrik公司），其他試劑（色譜純或藥用輔料，市售）。

2 方法

2.1 鹽酸文拉法辛含藥丸芯的制備

精密稱取質(zhì)量分?jǐn)?shù)42%的鹽酸文拉法辛（過(guò)100目篩）、質(zhì)量分?jǐn)?shù)47.5%微晶纖維素、質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%硬脂酸（過(guò)80目篩）和質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%卡波姆974，并混合均勻。緩慢加入適量蒸餾水潤(rùn)濕，攪拌均勻，制軟材。將上述混合物加入擠出滾圓機(jī)以30 r·min-1迅速擠出以防止軟材干燥，然后以50 Hz滾圓15 min。最后將所得含藥丸芯置于烘箱，在40 ℃下干燥24 h并過(guò)20～24目篩備用。

2.2 鹽酸文拉法辛緩釋微丸的制備

2.2.1 乙基纖維素單層膜包衣

精密稱取處方量乙基纖維素（10 cp），用體積分?jǐn)?shù)95%的乙醇溶液稀釋至30 g·L-1，磁力攪拌1 h后，過(guò)80目篩網(wǎng)除去不溶的聚合物與雜質(zhì)，并在包衣過(guò)程中持續(xù)攪拌。

取適量含藥素丸置于流化床中，設(shè)置流化床包衣參數(shù)如下：流化床鼓風(fēng)頻率為28～30 Hz，霧化壓力為1.5 bar左右，進(jìn)風(fēng)溫度35 ℃，出風(fēng)溫度30 ℃，調(diào)節(jié)恒流蠕動(dòng)泵使進(jìn)液流速控制在3.0 mL·min-1。按上述參數(shù)開(kāi)啟流化床對(duì)含藥丸芯進(jìn)行包衣，分別考察包衣增重6%、8%和10%對(duì)釋藥行為的影響。待達(dá)到預(yù)設(shè)的包衣增重后將微丸取出干燥，整粒備用。

2.2.2 乙基纖維素-Eudragit?NE30D雙層膜控包衣

2.2.2.1 乙基纖維素隔離層

精密稱取處方量乙基纖維素（EC）并加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）作為致孔劑，以體積分?jǐn)?shù)95%乙醇為溶劑持續(xù)攪拌至溶解，并過(guò)80目篩以除去不溶聚合物后得隔離包衣液，備用。

取處方量含藥素丸，將其轉(zhuǎn)移置于流化床中，設(shè)置的流化床包衣參數(shù)見(jiàn)“2.2.1”條。分別考察包衣增重4%、6%和10%時(shí)微丸的釋放行為，所得微丸干燥整粒備用。

2.2.2.2 Eudragit?NE30D緩釋層

為了達(dá)到理想的緩釋效果，需要對(duì)已包EC隔離層的微丸進(jìn)行進(jìn)一步的包衣。取處方量Eudragit?NE30D，用蒸餾水稀釋2倍（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%）后磁力攪拌1 h，過(guò)80目篩，得緩釋包衣液備用。取“2.2.2.1”中的EC隔離丸適量，投入流化床中，設(shè)置流化床參數(shù)為：鼓風(fēng)頻率為28～30 Hz，霧化壓力為1.5 bar左右，進(jìn)風(fēng)溫度25 ℃，出風(fēng)溫度20 ℃，調(diào)節(jié)進(jìn)液流速在3.2 mL·min-1，開(kāi)始包衣。進(jìn)處方量包衣液，分別考察包衣增重2%、4%和6%時(shí)對(duì)藥物釋放的影響。將微丸移出置于60 ℃烘箱中老化24 h。

2.3 體外溶出試驗(yàn)

取自制鹽酸文拉法辛緩釋微丸和Effexor?XR適量（含文拉法辛75 mg），按照《美國(guó)藥典》第一法籃法進(jìn)行測(cè)定，分別置于pH值1.2鹽酸溶液、pH值4.5磷酸鹽緩沖液、pH值6.8磷酸鹽緩沖液和水900 mL的釋放介質(zhì)中，轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，溫度保持在(37 ± 0.5) ℃。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后的1、2、4、6、8、12和24 h時(shí)間點(diǎn)取樣10 mL，并向溶出介質(zhì)中迅速補(bǔ)加等量的新鮮介質(zhì)，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾后作為供試溶液，并通過(guò)HPLC方法測(cè)定。對(duì)照溶液：精密稱取鹽酸文拉法辛適量并置于量瓶中，用水稀釋至每1 mL中含約80 μg的鹽酸文拉法辛水溶液。流動(dòng)相為三乙胺緩沖溶液（取三乙胺10 mL，加水稀釋至1 000 mL，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0）-乙腈（體積比為80∶20），DiamonsilTM C18柱（4.6 mm×150 mm，5 μm）在35 ℃柱溫下進(jìn)行分離，流速為1.0 mL·min-1。將20 μL樣品注入色譜儀中，并在波長(zhǎng)226 nm處測(cè)定并記錄色譜圖。

在本次試驗(yàn)中，相似因子(2)被用來(lái)評(píng)估自制的雙層膜控緩釋微丸與市售Effexor?XR之間的體外釋放差異：

其中代表樣品編號(hào)，和是在不同溶出時(shí)間下樣品和對(duì)照品釋放的百分比。如果2的值在50到100之間，則認(rèn)為兩種溶出曲線是相似的。

2.4 吸水與干燥失質(zhì)量的考察

分別將質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%的Eudragit?NE30D水溶液和含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)15%PVP K30的30 g·L-1乙基纖維素乙醇溶液置于表面皿中，在60 ℃的烘箱中干燥24 h。將空白膜在室溫下儲(chǔ)存，在實(shí)驗(yàn)前將其從玻璃表面上剝離并切成3.5 cm×3.5 cm的薄片。

將上述空白膜置于預(yù)熱至37 ℃的100 mL水介質(zhì)中，以300 r·min-1水平搖動(dòng)，緩釋微丸在“2.3”條中的溶出條件下進(jìn)行。在1、2、4、8、12和24 h時(shí)間點(diǎn)下，將微丸與空白膜取出，小心地除去表面水分，精密稱質(zhì)量得到濕質(zhì)量（t）。再將其置于60 ℃烘箱中烘干至質(zhì)量恒定，再次精密稱量得到干質(zhì)量（r）。吸水膨脹率（A，%）與干燥失質(zhì)量百分率（M，%）按下述公式進(jìn)行計(jì)算：

2.5 掃描電子顯微鏡

為了觀察鹽酸文拉法辛緩釋微丸包衣膜的表面和微觀結(jié)構(gòu)變化，分別選擇乙基纖維素- Eudragit?NE30D雙層包衣緩釋微丸和乙基纖維素單層隔離微丸在標(biāo)準(zhǔn)水介質(zhì)中釋放不同時(shí)間后的包衣膜進(jìn)行觀察。

3 結(jié)果

3.1 體外溶出試驗(yàn)結(jié)果

3.1.1 乙基纖維素單層膜包衣對(duì)釋藥行為的影響

乙基纖維素是一種不溶性薄膜包衣材料，具有較好的成膜性，可以很好的控制藥物的釋放。如圖1所示，隨著乙基纖維素包衣質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，微丸的釋藥趨勢(shì)逐漸減慢。但從整體的釋放趨勢(shì)來(lái)看，僅采用單層膜包衣緩釋微丸的釋放趨勢(shì)與參比制劑不符，當(dāng)包衣膜厚度增加，藥物前期的釋放得到很好的控制，但后期釋放驅(qū)動(dòng)力不足，無(wú)法推動(dòng)藥物通過(guò)致密的包衣膜釋放到外面。而且由于鹽酸文拉法辛能夠在水中快速溶解，可能導(dǎo)致藥物在放置時(shí)吸潮穩(wěn)定性降低，釋放改變，故考慮進(jìn)行雙層膜控緩釋微丸的研究。

—6% EC;—8% EC; —10% EC

3.1.2 乙基纖維素隔離層包衣對(duì)釋藥行為的影響

由圖2可知，由于致孔劑PVP的加入，微丸的釋藥速度明顯加快，但仍隨著包衣質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加呈減慢趨勢(shì)。加入4%和6%乙基纖維素，藥物的釋放趨勢(shì)相似，藥物在前期釋放速率較快，當(dāng)乙基纖維素質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%時(shí)，藥物在1 h內(nèi)釋放可達(dá)到95%。而加入10%時(shí)，微丸的釋藥趨勢(shì)發(fā)生改變，在2 h后釋放趨勢(shì)逐漸減緩，考慮到后期加入緩釋層后藥物釋放需要前期避免突釋，且過(guò)程中不存在藥物滯留，故研究采用乙基纖維素用量為處方量6%的處方。

—4% EC with 15% PVP;?—6% EC with 15% PVP; —10% EC with 15% PVP

3.1.3 Eudragit?NE30D包衣增重對(duì)釋藥行為的影響

經(jīng)過(guò)對(duì)比圖3中Eudragit?NE30D不同包衣增重的自制微丸溶出曲線可以看出，隨著包衣質(zhì)量分?jǐn)?shù)的增加，微丸的釋放速度逐漸減慢，而且釋放曲線的趨勢(shì)并未發(fā)生改變。且當(dāng)包衣增重為4%時(shí)，自制微丸與市售制劑在4個(gè)pH值下的溶出趨勢(shì)最相似（圖4），在溶出開(kāi)始的2 h內(nèi)，僅有不到20%的藥物溶出，說(shuō)明材料成膜性良好，且雙層膜控系統(tǒng)有效地避免了易溶于水的鹽酸文拉法辛的突釋，而且在24 h后藥物的累積釋放量能夠達(dá)到90%以上，不存在藥物滯留的現(xiàn)象。并且由于所選用的包衣材料均不具有pH依賴性，所以從圖3可知自制的微丸同市售制劑一樣均不受pH變化的影響。經(jīng)過(guò)公式計(jì)算2因子分別為：水71，pH值4.5磷酸鹽65，pH值6.8磷酸鹽86；pH值1.2鹽酸 67。

—2%Eudragit?NE30D;?—4%Eudragit?NE30D;—6%Eudragit?NE30D

Fig. 3 Release profile of different weight gain of Eudragit?NE30D with 6% EC isolated-layer in water

圖3 不同Eudragit?NE30D包衣增重的6%乙基纖維素隔離微丸在水中的釋放曲線

—Water;—pH 1.2 HCl; —pH 4.5 PBS;—pH 6.8 PBS

3.2 吸水與干燥失質(zhì)量分析

緩釋微丸、乙基纖維素和Eudragit?NE30D空白膜24 h內(nèi)的吸水膨脹率（A）如圖5A所示。由圖5A可知，隨著與介質(zhì)接觸的時(shí)間增加，微丸與空白膜的A均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，且表現(xiàn)為緩釋微丸>Eudragit?NE30D>乙基纖維素。這是由于微丸的含藥丸芯由47%能夠吸水膨脹的微晶纖維素組成，而乙基纖維素的疏水性要高于Eudragit?NE30D。并且微丸的吸水膨脹趨勢(shì)與藥物的釋放趨勢(shì)相近，推測(cè)藥物釋放與滲透壓和擴(kuò)散相關(guān)。

另一方面，從圖5B可以發(fā)現(xiàn)，Eudragit?NE30D干燥后的質(zhì)量損失小于1%，表明在溶出過(guò)程中基本沒(méi)有聚合物材料的損失。同時(shí)，在乙基纖維素空白膜與介質(zhì)接觸后，膜干燥質(zhì)量不斷損失最終達(dá)到約4%，這是由于加入的可溶于水的PVP K30在溶出過(guò)程中逐漸溶解在介質(zhì)中，在膜上形成孔道。由此可知，兩種材料均不存在溶蝕現(xiàn)象。

—Pellets;—Eudragit? NE30D; —EC

3.3 掃描電鏡圖片分析

為了觀察微丸每部分的微觀結(jié)構(gòu)特征和變化，此部分使用SEM來(lái)表征乙基纖維素單層及雙層包衣緩釋微丸暴露于介質(zhì)前后的結(jié)構(gòu)變化。從圖6可以看出通過(guò)流化床包衣兩種材料均能形成光滑均勻的包衣膜，其中乙基纖維素單層膜在與介質(zhì)接觸后的30 min內(nèi)，膜表面開(kāi)始出現(xiàn)少量約1 μm偶然分布的孔隙。隨著暴露在介質(zhì)中時(shí)間的增加，膜表面的孔隙也逐漸增多，當(dāng)置于溶出介質(zhì)1 h后，膜表面孔隙大小逐漸增加至2 μm左右，且孔隙的數(shù)量和面積逐漸擴(kuò)大，呈近圓形密集分布，此時(shí)大約有80%的藥物從丸芯釋出。說(shuō)明加入的致孔劑PVP K30逐漸溶于介質(zhì)當(dāng)中，從而能夠形成使藥物迅速釋出的孔道。而乙基纖維素作為一種水不溶性的材料，在整個(gè)藥物的溶出過(guò)程當(dāng)中一直保持完整的膜結(jié)構(gòu)，又對(duì)后期藥物的釋放行為進(jìn)行調(diào)控。另一方面Eudragit?NE30D膜表面在暴露于溶出介質(zhì)24 h內(nèi)除外觀變得略微粗糙外未觀察到其他顯著變化，微丸衣膜仍能完整包裹丸芯。

A—Eudragit?NE30Dfilm; A1—0 h; A2—4 h; A3—8 h; A4—12 h; A5—24 h; B—Ethyl cellulosefilm; B1—0 h; B2—0.5 h; B3—1 h; B4—2 h

3.4 緩釋微丸釋藥動(dòng)力學(xué)擬合

目前在對(duì)緩控釋制劑的釋放機(jī)理進(jìn)行解釋時(shí)大多是以Fick’s擴(kuò)散定律為基礎(chǔ)，而經(jīng)過(guò)一些其他的條件及假設(shè)，得出Fick’s擴(kuò)散定律近似的模型[4]。此部分選取常見(jiàn)的幾種模型將自制的雙層微丸在水中釋放度數(shù)據(jù)進(jìn)行釋藥動(dòng)力學(xué)方程擬合，比較這幾種方程的回歸系數(shù)，結(jié)果如表1。

Table 1 Model simulated for the release profiles of the venlafaxine sustained-release pellets

由擬合結(jié)果2可知，F(xiàn)irst-order模型> Hixson-Crowell模型>Higuchi模型>Ritger-peppas模型> Zero-order模型，其中只有First-order模型的2>0.99，表明緩釋微丸的釋放主要以擴(kuò)散機(jī)制為主。

3.5 釋放機(jī)理研究

根據(jù)上述的分析擬合結(jié)果，為了動(dòng)態(tài)地描述藥物釋放的整個(gè)過(guò)程，建立了一個(gè)主要分為三個(gè)部分的釋藥模型，并根據(jù)微丸的結(jié)構(gòu)和SEM圖片繪制其2D截面及釋放過(guò)程示意圖，結(jié)果見(jiàn)圖7。

Fig. 7 Structure (A) and release process (B) of venlafaxine sustained release pellets

文拉法辛緩釋微丸的釋藥過(guò)程分為三個(gè)階段，即（1）微丸外環(huán)境中的介質(zhì)通過(guò)滲透作用穿過(guò)雙層膜控系統(tǒng)，進(jìn)入含藥丸芯；（2）微丸內(nèi)核中的藥物溶解及乙基纖維素層孔道的形成；（3）藥物溶液由藥物及輔料溶解后產(chǎn)生的滲透壓驅(qū)動(dòng)力進(jìn)行反向跨膜擴(kuò)散及通過(guò)孔道快速釋放。

但由于對(duì)“3.3”條中對(duì)不同階段下膜表面的觀察顯示，乙基纖維素層由于致孔劑的加入，在藥物釋放階段孔道形成的過(guò)程是逐步的，因此需要對(duì)建立的三階段模型進(jìn)行更進(jìn)一步的分析。

3.5.1 含藥丸芯中藥物的溶解

此階段屬于時(shí)滯階段，介質(zhì)由于壓力作用透過(guò)包衣膜滲透進(jìn)入微丸的含藥丸芯，一旦藥物與介質(zhì)接觸，藥物開(kāi)始快速溶解。藥物的溶解過(guò)程可由Noyes–Whitney方程表述[5]：

3.5.2 藥物跨膜擴(kuò)散

當(dāng)丸芯中溶解的藥物層與內(nèi)層膜接觸后發(fā)生藥物的跨膜擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，由于乙基纖維素和Eudragit?NE30D均為水不溶性材料，對(duì)于此類材料形成的均一膜系統(tǒng)，以微丸作為整體藥物的跨膜釋放可以由以下公式來(lái)描述（假設(shè)溶解藥物層混合均勻）[6]：

由公式（3）可知，此過(guò)程主要受滲透壓差影響，當(dāng)溶出介質(zhì)進(jìn)入微丸核芯后，藥物逐漸溶解，且輔料中微晶纖維素吸水膨脹，微丸內(nèi)部的滲透壓逐漸增加，其值遠(yuǎn)大于靜水壓。膜內(nèi)外的滲透壓隨之增加，藥物在滲透壓的驅(qū)動(dòng)下，跨膜釋放逐漸加快。

另外，在本次研究中隔離層內(nèi)加入了致孔劑PVP K30，并且在掃描電鏡圖片中觀察到了孔道的形成，在孔道形成后，藥物的跨膜釋放可以由下述公式表示[7]：

對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，其通過(guò)孔道的通透性要比通過(guò)半透膜大得多，能夠允許藥物快速通過(guò)。因此隨著膜上孔道的產(chǎn)生，藥物的釋放也逐漸加快。

最終隨著外界介質(zhì)的不斷滲入及藥物的不斷釋放，微丸內(nèi)的藥物濃度減小，釋放驅(qū)動(dòng)力也逐漸減小，釋放呈最終的緩慢趨勢(shì)。

4 討論

a. 本研究中根據(jù)原研藥Effexor?XR的溶出曲線及其pH特點(diǎn)，采用了緩控釋制劑中常用的非pH值依賴性包衣材料乙基纖維素和Eudragit?NE30D，分別對(duì)微丸包衣膜結(jié)構(gòu)及用量等因素進(jìn)行了篩選。結(jié)果表明，兩種材料均具有良好的成膜性，有效地對(duì)藥物釋放進(jìn)行控制，防止了突釋現(xiàn)象的發(fā)生。當(dāng)采用單層膜包衣時(shí)，由于包衣膜的增厚，微丸后期釋藥趨勢(shì)明顯下降，丸芯內(nèi)部的驅(qū)動(dòng)力無(wú)法推動(dòng)藥物透過(guò)致密的膜層釋放到外部環(huán)境中。而采用雙層膜包衣結(jié)構(gòu)時(shí)，由于隔離層中致孔劑的加入，一方面可以與外層Eudragit?NE30D協(xié)同作用控制藥物前期的釋放，另一方面可以在后期膜表面形成允許藥物快速通過(guò)的孔道，加快藥物釋放速率，最終達(dá)到預(yù)期的釋放趨勢(shì)。最終確定的處方如下：EC隔離層包衣增重為6%，致孔劑PVP K30占EC含量的15%；外層Eudragit?NE30D包衣增重為4%。所制得的微丸在四種pH介質(zhì)條件下均與參比制劑釋放行為相似。

b. 如今對(duì)藥物釋放模型的研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及工業(yè)生產(chǎn)中都越來(lái)越重要，常見(jiàn)的機(jī)理主要分為擴(kuò)散及溶蝕作用。本研究中通過(guò)對(duì)自制微丸進(jìn)行釋藥動(dòng)力學(xué)擬合發(fā)現(xiàn)，微丸的溶出符合一級(jí)釋放模型，并結(jié)合吸水膨脹和干燥失質(zhì)量試驗(yàn)推測(cè)微丸釋藥機(jī)理主要為擴(kuò)散與滲透壓驅(qū)動(dòng)。通過(guò)掃描電鏡觀察到隔離膜上孔道的形成，故將微丸的釋放過(guò)程分為三個(gè)階段，微丸的釋放速率主要由丸芯內(nèi)藥物及輔料溶解膨脹后產(chǎn)生的滲透壓和包衣膜上孔道的形成有關(guān)。

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Preparation of ethyl cellulose-Eudragit?NE30D double-layer controlled venlafaxine hydrochloride sustained-release pellets by fluidized bed

YANG Chulei, ZHANG Qianying, TANG Xing*

(,,110016,)

To develop a method of preparing venlafaxine hydrochloride sustained-release pellets using ethyl cellulose and Eudragit? NE30D, and to analyze the release mechanism.The drug-loaded inner core was prepared by extrusion spheronization, and then was coated by fluidized bed. The effect of Eudragit?NE30D on drug release was investigated byevaluation; Scanning electron microscope, water uptake and dry mass loss studies were used to investigate coating film properties.As the weight gain of EC and Eudragit? NE30D increased, the drug release was slowed down. When the weight gain of ethyl-cellulose isolated layer reached 6% and the Eudragit?NE30D achieved 4%, the release behavior of self-made pellets was consistent with commercial product in 4 kinds of different dissolution media (pH 1.2 hydrochloric acid solution, pH 4.5 phosphate buffer, pH 6.8 phosphate buffer and water); Electron micrographs showed that the surface of pellets was smooth and round. And the water swelling process was existed during the dissolution.The preparation method is simple and easy, and the obtained pellets are consistent with the commercial product. The drug release is controlled by the inner matrix structure and the double-layer controlled structure.

pharmaceutics; sustained-release pellets; extrusion-spheronization; fluidized bed technology; venlafaxine hydrochloride; double-layer controlled system; release mechanism

R 94

A

（2020）01–0015–11

10.14146/j.cnki.cjp.2020.01.002

2019-04-18

楊初蕾(1993-), 女(回族), 遼寧沈陽(yáng)人, 碩士研究生, E-mail superyree@163.com;

唐星(1964-), 男(漢族), 陜西商縣人, 教授, 博士, 博士生導(dǎo)師, 主要從事口服微粒緩控釋制劑、中藥有效成分純品小分子注射劑、載藥脂肪乳劑、口服速釋制劑、難溶性藥物前處理等方面的研究, Tel.024-23986343, E-mail tangpharm@sina.com。

（本篇責(zé)任編輯：趙桂芝）