高載藥量尼莫地平無定形固體分散體溶出及穩(wěn)定性研究

張 璐，馬丹陽，唐 星，何海冰

高載藥量尼莫地平無定形固體分散體溶出及穩(wěn)定性研究

張 璐，馬丹陽，唐 星，何海冰*

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

探究高載藥量固體分散體溶出度及穩(wěn)定性差的原因。以羥丙基纖維素（HPC）作為載體通過熱熔擠出法制備尼莫地平固體分散體，應(yīng)用DSC、PXRD、FT-IR和SEM等方法對(duì)固體分散體進(jìn)行表征，同時(shí)通過光纖光譜儀測(cè)定聚合物對(duì)藥物超飽和溶液的穩(wěn)定作用。藥物的存在狀態(tài)均為非晶態(tài)，載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%時(shí)，累積溶出百分?jǐn)?shù)可達(dá)到90%，而一旦載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過60%，溶出度與原料藥相比無改善。SEM照片可觀察到載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%與90%的固體分散體表面存在藥物聚集體。高載藥固體分散體主要是由于發(fā)生無定形-無定形相分離，形成無定形聚集體，同時(shí)聚合物對(duì)結(jié)晶的抑制作用有限，因此高載藥固體分散體不僅固態(tài)儲(chǔ)存狀態(tài)不穩(wěn)定，在溶出的過程中也難保持超飽和狀態(tài)，溶出度提高有限。

藥劑學(xué)；無定形固體分散體；熱熔擠出法；尼莫地平；溶出度；穩(wěn)定性；無定形-無定形相分離

難溶性藥物的研究和開發(fā)是藥劑學(xué)研究領(lǐng)域不可避免的關(guān)鍵問題，口服給藥也成為新藥開發(fā)面臨的重大挑戰(zhàn)[1]?？诜y溶性藥物中藥物的溶解度和溶出率是需要解決的主要問題，特別是對(duì)于占一半以上不溶性藥物的BCS II藥物。增加不溶性藥物的溶解度，提高溶出率，從而促進(jìn)藥物在人體內(nèi)的吸收，提高藥物的臨床療效，這些問題已成為當(dāng)代藥物制劑研發(fā)的研究熱點(diǎn)。

無定形固體分散體是當(dāng)前制藥工業(yè)界應(yīng)用最廣泛的用以提高難溶性藥物生物利用度的技術(shù)之一[2-4]。與結(jié)晶化合物相比，無定形化合物在熱力學(xué)上不太穩(wěn)定，為防止在制備與儲(chǔ)存時(shí)產(chǎn)生結(jié)晶，通常采用加入聚合物來改善其溶出及穩(wěn)定性[5]。Lavra、Hu和Frizon 等均制備了無定形固體分散體用以提高溶出度同時(shí)提高生物利用度，但是其制備的無定形固體分散體載藥量較低，通常有效載藥量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%～30%[5-8]。本文作者以BSC II類藥物尼莫地平（nimodipine，NMD）作為模型藥物，試圖探究高載藥量固體分散體（H-DL SD）溶出度及穩(wěn)定性差的原因。

1 儀器與材料

ALT-124電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司），UV-T6紫外可見分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限公司），ZRS- 8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），雙螺桿熱熔擠出機(jī)（蘇州安拓思納米科技有限公司），DSC1差示掃描量熱分析儀（瑞士梅特勒公司），D /Max- 2400 粉末X射線衍射儀（日本理學(xué)株式會(huì)社），Bruker 6- 55 紅外光譜儀（德國(guó)Bruker光譜儀器公司），s-3400掃描電子顯微鏡（日本日立公司），PG-2000Pro光纖光譜儀（上海復(fù)享光學(xué)股份有限公司），KDS-230-CE微量注射泵（美國(guó)KD Scientific）。

尼莫地平（鄭州瑞康藥業(yè)有限公司），羥丙基纖維素（HPC，日本曹達(dá)株式會(huì)社），聚乙烯吡咯烷酮（PVP VA64）和聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（Soluplus）（德國(guó)BASF公司），其他試劑（分析級(jí)或色譜級(jí)，市售）。

2 方法

2.1 尼莫地平無定形固體分散體的制備

通過熱熔擠出（HME）制備尼莫地平無定形固體分散體。使用HPC-SL、PVPVA64、Soluplus作為載體材料，尼莫地平和載體以質(zhì)量比1∶9至9∶1的比例混合均勻。熱熔擠出機(jī)螺桿速度設(shè)定為30 r?min-1，擠出溫度設(shè)定為梯度加熱模式，模塊1和模塊2溫度設(shè)定為145 ℃，模塊3和模塊4溫度設(shè)定為147 ℃，模塊5和模塊6溫度在150 ℃。在擠出機(jī)螺桿速度和溫度穩(wěn)定后，將物理混合物手動(dòng)引入擠出機(jī)機(jī)筒中，收集擠出物。由于制備的樣品在低載藥量下是強(qiáng)塑性條狀物，而當(dāng)載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過60%時(shí)擠出物黏性較大，因此需將新制備的樣品室溫下冷卻后放置在-80 ℃冰箱中，冷凍后粉碎過100目篩，收集后置于干燥器中直至使用。

2.2 溶出度的測(cè)定

精密稱取尼莫地平10.00 mg和相當(dāng)于原料藥10.00 mg的固體分散體。在轉(zhuǎn)速為50 r?min-1下，用900 mL pH值為6.8磷酸鹽緩沖液作為溶出介質(zhì)，37 ℃進(jìn)行測(cè)定。于5、10、15、30、45、60、90及120 min抽樣6 mL，用0.45 μm微孔濾膜進(jìn)行過濾，并立即補(bǔ)充相同體積的空白介質(zhì)。以溶出介質(zhì)作為空白，在紫外吸收波長(zhǎng)237 nm處測(cè)定溶液的吸光度（），計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)各樣品的藥物濃度及累積溶出百分?jǐn)?shù)。試驗(yàn)結(jié)果為3次試驗(yàn)平均值。

2.3 差式掃描量熱法

精密稱取原料藥、聚合物和固體分散體各約4 mg，放置在鋁制坩堝中，坩堝蓋上留一針孔，坩堝壓蓋密封，以氧化鋁為參比。在氮?dú)饬鲀?nèi)，20～200 ℃的溫度范圍內(nèi)以10 ℃?min-1的升溫速率進(jìn)行DSC分析。

2.4 X射線粉末衍射法

使用Cu-Kα輻射對(duì)原料藥、聚合物和固體分散體樣品進(jìn)行分析。工作條件：電壓為56 kV，電流為182 mA，掃描角度2范圍為5°～60°，掃描速率為0.5°?min-1。

2.5 傅立葉變換紅外光譜法

分別稱取尼莫地平、聚合物和固體分散體2.0~3.0 mg，采用溴化鉀壓片法，對(duì)樣品進(jìn)行紅外光譜測(cè)定。波數(shù)范圍為4 000～400 cm-1，分辨率為4 cm-1。

2.6 掃描電子顯微鏡

尼莫地平、載體材料、物理混合物和固體分散體分別均勻地涂覆在銅帶上。將導(dǎo)電帶上的銅帶置于SSX-500場(chǎng)發(fā)射掃描電子顯微鏡下，并在5 kV的加速電壓下對(duì)各粉末進(jìn)行形態(tài)評(píng)價(jià)。

2.7 加速穩(wěn)定性研究

將固體分散體在40 ℃和相對(duì)濕度為75%的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中保存3個(gè)月。測(cè)定儲(chǔ)存3個(gè)月后的溶出行為和晶體存在狀態(tài)。

2.8 液-液相分離濃度測(cè)定

采用紫外消光光譜法對(duì)尼莫地平在50 mmol?L-1的pH值6.8磷酸鹽緩沖液中的液-液相分離濃度進(jìn)行測(cè)定。精密稱取尼莫地平適量，用無水乙醇使其溶解，制得質(zhì)量濃度為10 g?L-1的尼莫地平溶液。使用微量注射泵將500 μL尼莫地平乙醇溶液以25 μL?min-1注入100 mL pH值6.8的磷酸鹽緩沖液中，緩沖液中溶有10 mg?L-1HPC，體系溫度為37 ℃，用光纖紫外對(duì)整個(gè)加入過程中溶液的紫外圖譜進(jìn)行在線掃描，掃描范圍為 200～425 nm，每次掃描結(jié)果為 64 次掃描的平均值，掃描間隔為1 min。整個(gè)測(cè)定過程中對(duì)溶液進(jìn)行磁力攪拌，攪拌速度為 200 r?min-1。試驗(yàn)結(jié)果為3次試驗(yàn)平均值。

2.9 尼莫地平超飽和溶液結(jié)晶抑制實(shí)驗(yàn)

光纖光譜儀實(shí)時(shí)測(cè)定超飽和溶液中游離藥物濃度，以考察聚合物對(duì)尼莫地平超飽和溶液的穩(wěn)定作用。使用微量注射泵將10 g?L-1的尼莫地平乙醇溶液200 μL以100 μL?min-1注入100 mL pH值6.8的磷酸鹽緩沖液中，注入后初始質(zhì)量濃度為20 mg?L-1，緩沖液中溶有HPC，其質(zhì)量濃度分別為0.1、 1和10 mg?L-1，以不加任何聚合物作為對(duì)照。體系溫度為37 ℃，從加樣開始用光纖紫外對(duì)整個(gè)加入過程中溶液的紫外圖譜進(jìn)行在線掃描，儀器設(shè)定參數(shù)同“2.8”條。

3 結(jié)果

3.1 體外溶出度的測(cè)定結(jié)果

使用PVP VA64、Soluplus和HPC-SL作為載體制備一系列載藥量不同的固體分散體，其與原料藥在水中的溶出結(jié)果見圖 1。與原料藥相比，不同載體制備的低載藥量固體分散體（L-DL SD）均可以較大程度提高溶出度。載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的固體分散體在水中累積溶出百分?jǐn)?shù)均可達(dá)到90%左右。此時(shí)藥物以高能態(tài)的無定形或分子狀態(tài)分散于載體中，體系具有較高的自由能，因此不僅可以加快藥物的溶出速度，而且可以大幅提高藥物在介質(zhì)中的溶解度，同時(shí)藥物的口服生物利用度也將提高。隨著載藥量的不斷提高，藥物的溶出度不斷下降，載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%和90%等高載藥量固體分散體，溶出度基本沒有改善。此時(shí)，載體材料的作用有限，三種載體材料均未能使溶出得到提高，因此高載藥量固體分散體溶出度差是一個(gè)共性問題，這可能是由于此時(shí)載體的含量較低，在制劑的溶出過程中聚合物的作用有限，而藥物在載體中的形式不是分子分散狀態(tài)而是無定形的團(tuán)塊狀態(tài)。后續(xù)本文將以HPC作為載體材料制備的固體分散體進(jìn)行表征來分析高低載藥量固體分散體溶出度差異的原因。

A—PVP VA64; B—Soluplus; C—HPC;—10%ASD; —20% ASD; —30% ASD;—40%ASD;—50%ASD;—60%ASD;—70%ASD; —80%ASD; —90%ASD;—NMD

3.2 差示掃描量熱法的測(cè)定結(jié)果

DSC分析結(jié)果見圖2。由圖2可知，尼莫地平在熔點(diǎn)126 ℃附近有一尖銳吸熱峰，聚合物HPC在升溫范圍內(nèi)均沒有峰，證明聚合物HPC為非晶態(tài)。當(dāng)制備成載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的載藥固體分散體后，126 ℃熔點(diǎn)峰消失，說明尼莫地平此時(shí)可能以分子或者無定型狀態(tài)分散于三種載體中。載藥量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%及90%的載藥固體分散體熱流曲線在126 ℃熔點(diǎn)附近出現(xiàn)吸熱峰，說明此時(shí)部分藥物可能是以晶體形式存在于載體中。

—HPC;—10% SD-HPC;—80% SD-HPC; —90% SD-HPC; —NMD

3.3 粉末X射線衍射的測(cè)定結(jié)果

粉末X射線衍射結(jié)果如圖3所示。尼莫地平顯示典型的結(jié)晶形式，主要衍射峰為2= 5.586°、12.375°、12.917°、17.421°、19.739°、20.329°、20.734°、23.983°、24.828°。由于聚合物的非晶體結(jié)構(gòu)，在圖中未觀察到峰。在新制備的10%載藥固體分散體中沒有觀察到結(jié)晶峰，因此證實(shí)此時(shí)尼莫地平是無定形狀態(tài)，這與DSC結(jié)果相一致。而80%、90%載藥固體分散體在X射線中也未觀察到結(jié)晶峰，這與DSC結(jié)果不一致，這可能是由于新制備的樣品雖是無定形狀態(tài)，但是高載藥樣品不穩(wěn)定，在DSC測(cè)定期間放熱重結(jié)晶從無定形變?yōu)榻Y(jié)晶型，因此觀察到熔點(diǎn)峰值前有放熱峰，后出現(xiàn)熔點(diǎn)峰。

—HPC;—10% SD-HPC;—80% SD-HPC; —90% SD-HPC; —NMD

3.4 傅立葉變換紅外光譜的測(cè)定結(jié)果

進(jìn)行FTIR分析以研究尼莫地平與聚合物之間是否存在相互作用。紅外光譜圖如圖4所示。尼莫地平的FTIR光譜顯示出清晰、明確的特征紅外吸收帶，3 299.5 cm-1對(duì)應(yīng)于N—H伸縮振動(dòng)，在1 199.5 cm-1處發(fā)現(xiàn)的強(qiáng)吸收帶歸因于C—O伸縮振動(dòng)。對(duì)于10%載藥固體分散體，其代表性的3 299.5 cm-1N—H伸縮振動(dòng)峰和C—O伸縮振動(dòng)峰值1 199.5 cm-1均消失，其他特征峰也被鈍化或與材料的特征峰組合，結(jié)果表明此時(shí)尼莫地平和聚合物之間分子間相互作用較強(qiáng)。而80％、90％載藥固體分散體的紅外光譜中觀察到N—H伸縮振動(dòng)峰，說明藥物與聚合物之間分子間作用力較小，此時(shí)部分藥物未與載體絡(luò)合，而是以非晶體形式存在于載體中。

—NMD;—90% SD-HPC;—80% SD-HPC;—10% SD-HPC; —HPC

3.5 掃描電子顯微鏡的測(cè)定結(jié)果

尼莫地平、HPC、物理混合物及固體分散體的掃描電子顯微照片顯示在圖5中，用于研究表面形態(tài)特征。從圖像中可以看出，尼莫地平是具有大粒徑分布的不規(guī)則長(zhǎng)方體晶體，HPC是不規(guī)則顆粒狀，在物理混合物中可以同時(shí)看到不規(guī)則的藥物晶體和聚合物顆粒。10%載藥固體分散體中沒有明顯的晶體結(jié)構(gòu)，表明藥物以無定形狀態(tài)均勻分散在HPC中，此時(shí)樣品表面光滑。80%、90%載藥固體分散體表面出現(xiàn)微小聚集體，90%載藥固體分散體較80%載藥固體分散體聚集體變得更密集。這可能是由于當(dāng)載藥量大時(shí)雖然藥物是無定形狀態(tài)，但由于聚合物的抑制作用有限，此時(shí)已發(fā)生無定形-無定形相分離，大量的無定形藥物將聚集成為無定形團(tuán)聚體，因此樣品表面存在凸起。

3.6 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

固體分散體在加速條件下儲(chǔ)存三個(gè)月后，載藥10%的固體分散體其含量與累積溶出釋放度幾乎沒有變化，但載藥80%、90%的固體分散體其溶出度仍舊較差。通過X射線衍射對(duì)此時(shí)的藥物存在狀態(tài)進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)（圖6），80%、90%的載藥固體分散體結(jié)晶峰明顯，而10%的載藥固體分散體整體還是無定形狀態(tài)。加速條件濕度較高，體系會(huì)吸收水分，而水分的存在會(huì)降低體系的Tg，分子運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)，藥物與聚合物分子間作用將被減弱，因此易誘導(dǎo)體系發(fā)生相分離。高載藥固體分散體分子間作用力較低載藥固體分散體分子間作用力小，因此高載藥固體分散體更不穩(wěn)定，在放置過程中易緩慢析出結(jié)晶，且載藥量越高，結(jié)晶的趨勢(shì)越高。

Fig. 5 Scanning electron micrographs of NMD (A), HPC (B), physical mixture (C) and NMD solid dispersion with a drug loading of 10% (D), 80% (E) and 90% (F)

—10% SD-3M(75%RH / 40 ℃); —10% SD-0 day; —80% SD-3M(75%RH / 40 ℃);—80% SD-0 day;—90%SD-3M(75%RH / 40 ℃); —90% SD-0 day

3.7 液-液相分離濃度測(cè)定

固體分散體在溶出過程中，由于體系的高能狀態(tài)，藥物在溶液中達(dá)到藥物的平衡溶解度之后仍會(huì)繼續(xù)溶出，此時(shí)溶液即處于超飽和狀態(tài)，藥物濃度持續(xù)增加直至達(dá)到無定形溶解度。若此時(shí)沒有晶體生成，體系會(huì)發(fā)生相分離，通常以納米粒的形式存在，發(fā)生相分離的濃度即液-液相分離濃度。用光纖光譜儀實(shí)時(shí)測(cè)定溶液的紫外光譜。于波長(zhǎng)237 nm 處測(cè)定消光度值，以消光度值對(duì)藥物質(zhì)量濃度的變化作圖，結(jié)果見圖7。由圖7可知，藥物質(zhì)量濃度在30 mg?L-1之前和 37 mg?L-1之后與藥物溶液的消光度都呈現(xiàn)良好的線性，但在此質(zhì)量濃度間直線的斜率發(fā)生明顯變化，發(fā)生變化的濃度即為液-液相分離濃度。對(duì)前后濃度范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸，得到兩條直線方程，計(jì)算直線交點(diǎn)為34.15 mg?L-1即為尼莫地平液-液相分離濃度。

Fig. 7 UV extinction at 237 nm of NMD in pH 6.8 phosphate buffer in the presence of 10 mg?L-1 HPC as a function of drug concentration

3.8 聚合物對(duì)尼莫地平過飽和溶液的穩(wěn)定作用

藥物從超飽和溶液中的結(jié)晶過程分為兩個(gè)過程：成核和生長(zhǎng)。當(dāng)藥物濃度超過液-液相分離濃度時(shí)，體系的吸光度與藥物質(zhì)量濃度的線性關(guān)系發(fā)生改變，選擇20 mg?L-1作為測(cè)試濃度，實(shí)時(shí)測(cè)定溶液中的藥物濃度。選取最大吸收波長(zhǎng)237 nm 處的吸光度對(duì)溶液中尼莫地平的質(zhì)量濃度進(jìn)行計(jì)算。以質(zhì)量濃度對(duì)時(shí)間作圖，結(jié)果見圖8。在不加聚合物時(shí)，藥物在20mg?L-1僅維持6 min，這個(gè)時(shí)間為藥物成核時(shí)間，隨后質(zhì)量濃度開始以指數(shù)衰減的方式下降，此時(shí)為晶體生長(zhǎng)階段。為具體比較聚合物對(duì)成核和生長(zhǎng)階段的影響，對(duì)質(zhì)量濃度下降階段的曲線進(jìn)行擬合，擬合方程為：=20-A(1-e-B(t?C))。其中為為時(shí)刻溶液中尼莫地平的質(zhì)量濃度，為時(shí)間，A、、C為參數(shù)，其中為晶體生長(zhǎng)速率。令等于20 mg?L-1，即可以得到晶體生長(zhǎng)階段的擬合曲線與=20 mg?L-1直線的交點(diǎn)，此交點(diǎn)即為成核抑制時(shí)間。擬合后數(shù)據(jù)整理如圖8所示，當(dāng)加入聚合物質(zhì)量濃度為0.1 mg?L-1時(shí)，體系中游離藥物質(zhì)量濃度隨時(shí)間的變化和不加入聚合物的曲線無顯著區(qū)別，成核誘導(dǎo)時(shí)間與生長(zhǎng)速率未有較大變化。說明此質(zhì)量濃度時(shí)，聚合物對(duì)藥物的結(jié)晶沒有抑制作用。在聚合物質(zhì)量濃度為1 mg?L-1及10 mg?L-1時(shí)，藥物的成核誘導(dǎo)時(shí)間增加為15 min左右，生長(zhǎng)速率隨之降低。從結(jié)果來看HPC主要是通過降低晶體生長(zhǎng)速率來抑制尼莫地平晶體的形成，從而維持尼莫地平過飽和溶液的穩(wěn)定性?？傮w趨勢(shì)為聚合物質(zhì)量濃度越大，超飽和溶液的穩(wěn)定性越高。因此，載藥量較高的固體分散體不止在固態(tài)的存儲(chǔ)狀態(tài)下不穩(wěn)定，在溶出過程中，由于體系內(nèi)聚合物濃度低，也很難維持體系的過飽和狀態(tài)，不利于制劑的溶出。

Fig. 8 Desupersaturation of NMD solutions in pH 6.8 phosphate buffer in the absence and presence of polymers (A), the nucleation induction time (B) and crystal growth rate (C) (n = 3).

4 討論

a. 固體分散體中藥物的存在狀態(tài)可分為三種類型，包括晶體、無定形和分子狀態(tài)。在藥物分子和無定形狀態(tài)情況下，系統(tǒng)都處于非晶態(tài)，兩者之間的區(qū)別在于系統(tǒng)是否均勻。無定形狀態(tài)是非均相，其藥物的分散形式是無定形聚集體，此時(shí)系統(tǒng)已經(jīng)開始發(fā)生相分離，該系統(tǒng)中的兩個(gè)新階段是富含藥物的相和富含聚合物的相。通常認(rèn)為相分離是藥物結(jié)晶的第一步，相分離可在結(jié)晶過程之前發(fā)生，或兩者可同時(shí)發(fā)生，對(duì)于發(fā)生相分離的系統(tǒng)，由于富含藥物的區(qū)域中的聚合物濃度低并且抑制效果受限，藥物分子更可能結(jié)晶，難以保持非晶態(tài)，制劑不穩(wěn)定。即使在新制備時(shí)樣品為無定形狀態(tài)，但在放置和溶出的過程中，由于不同程度的水的誘導(dǎo)，藥物會(huì)加速結(jié)晶的過程從而轉(zhuǎn)變成晶體狀態(tài)，因此溶出難以改善[9-10]。

b. 從熱力學(xué)觀點(diǎn)來看，固體分散體的物理穩(wěn)定性取決于混合前后系統(tǒng)自由能的變化。如果在混合后系統(tǒng)的自由能增加，即固體分散體的自由能大于混合前組分的自由能之和，則系統(tǒng)將朝混合前的狀態(tài)變化，藥物會(huì)析出晶體。從Flory-Huggins晶格理論可知，藥物-聚合物相互作用參數(shù)決定了自由能變化的方向，因此固體分散體的熱力學(xué)穩(wěn)定性主要取決于藥物-聚合物的分子間力的強(qiáng)度。分子間力越強(qiáng)，所得固體分散體的物理穩(wěn)定性越高[11]。從上述紅外表征可以看出，藥物負(fù)載越大，分子之間的相互作用越弱，意味著自由能越高，結(jié)晶越容易，體系越不穩(wěn)定。

c. 由于無定形固體分散體的高能狀態(tài)，固體分散體在溶出的過程中達(dá)到平衡溶解度后仍會(huì)繼續(xù)溶出。若游離的藥物濃度超過平衡溶解度，溶液即處于超飽和狀態(tài)，在超飽和狀態(tài)下雖可以促進(jìn)藥物的吸收，但由于其屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，因而存在結(jié)晶的趨勢(shì)。一旦溶解后由于升高的超飽和度結(jié)晶，則損害了在非晶相中遞送的溶解度優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)于固體分散體來說，維持藥物溶液的超飽和狀態(tài)同樣至關(guān)重要。通過本實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，隨著聚合物濃度的增加，超飽和狀態(tài)下的結(jié)晶誘導(dǎo)時(shí)間增加，結(jié)晶速率降低，超飽和溶液的穩(wěn)定性越高，因此高載藥量固體分散體在維持超飽和溶液的穩(wěn)定性上不占優(yōu)勢(shì)，不利于溶出的進(jìn)行。

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Dissolution and stability of high-loaded nimodipine amorphous solid dispersion

ZHANG Lu, MA Danyang, TANG Xing, HE Haibing*

(,,110016,)

The purpose of this paper was to investigate the reasons for poor dissolution and stability of high drug loading solid dispersions by comparison with low drug-loaded amorphous solid dispersions.The solid dispersion of nimodipine is prepared by hot melt extrusion using HPC as a carrier material. The application of DSC, PXRD, FT-IR and SEM method for characterization. The stabilizing effect of the polymer on the drug supersaturated solution was determined by a fiber optic spectrometer.The presence of the drug is amorphous. When the drug loading is 10%, the cumulative dissolution percentage can reach 90%. Once the drug loading exceeds 60%, the dissolution is not improved compared with the drug substance. SEM photographs revealed the presence of drug aggregates on the surface of 80% and 90% drug-loaded solid dispersions.It is concluded that the instability of the solid drug-loaded solid dispersion in the solid storage state is mainly due to the occurrence of amorphous-amorphous phase separation, forming amorphous aggregates. At the same time, the inhibition of crystallization by the polymer is limited, so it is difficult to maintain super saturation during the dissolution process, and the dissolution is limited.

pharmaceutics; amorphous solid dispersion; hot melt extrusion; nimodipine; dissolution; stability; amorphous-amorphous phase separation

R94

A

（2020）01–0038–11

10.14146/j.cnki.cjp.2020.01.004

2019-04-30

張璐(1994-), 女(漢族), 遼寧沈陽人, 碩士研究生, E-mailzhanglu0157@163.com；

何海冰(1979-), 女(漢族), 遼寧沈陽人, 副教授, 博士, 碩士生導(dǎo)師, 主要從事緩控釋制劑的劑型設(shè)計(jì)及靶向藥物遞送系統(tǒng)的研究, Tel. 024-23986343, E-mail hhb_emily@126.com。

（本篇責(zé)任編輯：趙桂芝）