生物鐘基因PER與糖脂代謝的研究進(jìn)展

高中芳

【摘 要】鐘基因PER通過(guò)調(diào)控代謝途徑參與糖脂代謝，對(duì)糖脂代謝有著重要的作用。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以改變PER的時(shí)相和表達(dá)水平，運(yùn)動(dòng)改善慢性疾病機(jī)理是否與PER有關(guān)尚不確定。本文在總結(jié)PER與糖脂代謝的基礎(chǔ)上，結(jié)合運(yùn)動(dòng)與PER的研究現(xiàn)狀，展望鐘基因PER在運(yùn)動(dòng)干預(yù)代謝綜合征中的研究前景。

【關(guān)鍵詞】PER ;糖代謝 ;脂代謝 ;運(yùn)動(dòng)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2020）03-09--02

近年來(lái)，人們生活習(xí)慣的改變，以及工作性質(zhì)的轉(zhuǎn)變，肥胖、心血管疾病、糖尿病和癌癥等代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，如過(guò)度進(jìn)食，營(yíng)養(yǎng)不良和缺乏運(yùn)動(dòng)，不能完全解釋代謝疾病的高發(fā)病率。流行病學(xué)和遺傳學(xué)的研究顯示晝夜節(jié)律的破壞與代謝綜合征相關(guān)聯(lián)。據(jù)報(bào)道肥胖本身的肝臟、脂肪組織生物鐘晝夜節(jié)律的幅度減小。一些研究表明生物鐘基因PER與高血糖、2型糖尿病、腹部肥胖等疾病密切相關(guān)。本研究對(duì)生物鐘基因PER與糖脂代謝、運(yùn)動(dòng)與生物鐘基因PER進(jìn)行綜述，展望PER在運(yùn)動(dòng)干預(yù)慢性代謝疾中的研究前景。

1 生物鐘基因PER的概述

Per基因首先在果蠅中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)同源性分析，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)有三種同源物，稱為Per1，Per2和Per3。PER基因是哺乳動(dòng)物生命活動(dòng)中的分子中心和外周節(jié)律振蕩器的重要元件，在SCN、腦以及肌肉、脂肪、肝臟等外周組織中有表達(dá)，PER蛋白能夠結(jié)合CLOCK/BMAL蛋白二聚體來(lái)調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)。哺乳動(dòng)物的PER不僅在調(diào)節(jié)鐘基因表達(dá)中起作用，而且對(duì)新陳代謝具有重要影響。

2 鐘基因PER與糖脂代謝

人體糖脂代謝紊亂引起的代謝綜合征，如肥胖、糖尿病等，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康。鐘基因PER與機(jī)體代謝功能密切相關(guān)，糖脂代謝方面起著重要作用。

2.1 鐘基因PER與糖代謝

Per2在調(diào)解葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面也發(fā)揮著作用。在動(dòng)物試驗(yàn)中，PER基因的敲除、突變均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體糖代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變。ZHAO等研究發(fā)現(xiàn)Per2缺陷小鼠通過(guò)增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌，胰島素降解酶受損，增加血漿胰島素水平。PER基因的突變也會(huì)引起糖代謝節(jié)律性變?nèi)酰赗ev-erbα-/-Per2Brdm1突變小鼠中，肝臟糖原水平的節(jié)律性變?nèi)趸騿适?。PER2參與糖原合成，PER2在喂養(yǎng)和急性禁食期間促進(jìn)葡萄糖向肝糖原的儲(chǔ)存。與野生型小鼠相比，mPer2Brdm1小鼠出現(xiàn)高胰島素血癥、低血糖，空腹肝糖原含量和糖原合成酶水平較低，糖耐量和胰島素耐量無(wú)差異，在正常飲食或高脂肪飲食下均未表現(xiàn)出肥胖傾向的增加。TAO H等通過(guò)選擇僅具有一種Per基因的模型動(dòng)物，抑制生物鐘基因BmPer抑制糖代謝，糖酵解過(guò)程中的產(chǎn)物減少，表明Per基因敲低抑制糖酵解途徑[2]。Per1Brd小鼠與WT小鼠相比，出現(xiàn)糖皮質(zhì)節(jié)律受損，體重更輕。在對(duì)人類(lèi)的研究中表明，PER2基因的多態(tài)性與空腹高血糖相關(guān)，Per210870次要等位基因降低了血漿葡萄糖升高的風(fēng)險(xiǎn)，降低了血漿葡萄糖水平升高的風(fēng)險(xiǎn)[3]。

2.2 鐘基因PER與脂代謝

鐘基因PER影響脂代謝。Per2Brd小鼠顯示出脂質(zhì)減少，肌肉增加。Per1/2/3的敲除或功能喪失會(huì)造成脂代謝紊亂。mPer1/mPer2或mPer2同時(shí)或單獨(dú)敲除都導(dǎo)致較低的小鼠肝臟中的甘油三酯水平。缺乏Per2基因小鼠有血脂異常小鼠脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞含有生物鐘，Per3基因的缺失顯著增加了體內(nèi)的脂肪形成。PER蛋白可以對(duì)許多核受體進(jìn)行調(diào)節(jié)，如 PER2 與PPARα、PPARγ等核受體的調(diào)節(jié)都相關(guān)，例如，PPARγ是脂肪形成至關(guān)重要的核受體，在白色脂肪組織中PER2能抑制PPARγ轉(zhuǎn)錄活性， 促進(jìn)褐色脂肪組織特異性基因表達(dá)。這可能是Per2-/-小鼠脂質(zhì)代謝改變血漿，總?cè)８视秃头酋セ舅岬乃郊眲∠陆档脑蛑? PER3與PPARγ作用脂肪生成[4]。與此發(fā)現(xiàn)一致，在Per3-/-與野生型小鼠相比身體組成發(fā)生了變化，脂肪組織增加，肌肉組織減少。PER1不與PPARγ相互作用或抑制PPARγ。在人類(lèi)的研究中，PER2基因座位的SNPs與饑餓時(shí)飽和脂肪酸水平相關(guān)，并能調(diào)節(jié)循環(huán)的血脂調(diào)控因子。

3 鐘基因PER與運(yùn)動(dòng)

運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的時(shí)間是哺乳動(dòng)物生理系統(tǒng)的主要有節(jié)奏的輸出，但是自發(fā)的和誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)本身也會(huì)影響到組織和多個(gè)組織的晝夜節(jié)律，包括大腦和外圍。最新研究表明，人和動(dòng)物通過(guò)運(yùn)動(dòng)可以改變鐘基因PER的蛋白表達(dá)。Yasumoto Y.等[5]通過(guò)對(duì)小鼠自由轉(zhuǎn)輪，發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物骨骼中，Per1、Per2的峰值水平顯著增加，運(yùn)動(dòng)組與久坐組相比，Per1、Per2等的時(shí)序表達(dá)略有不同，在肝臟和白色脂肪組織中相位前移顯著。表明運(yùn)動(dòng)會(huì)影響晝夜節(jié)律和PER基因外周表達(dá)。在人的研究中，Bessot.N研究表明，幾個(gè)月的體育鍛煉促進(jìn)了老年人的晝夜節(jié)律，提高有氧能力，核心溫度振幅。Takahashi M，等研究顯示PER3的表達(dá)幅度與中度和劇烈的體力活動(dòng)相關(guān)。Yamanaka Y.等研究發(fā)現(xiàn)在明亮的光線下進(jìn)行體育鍛煉已經(jīng)被證明可以加速晝夜節(jié)律的恢復(fù)。

展望

綜上所述，鐘基因PER影響不同代謝途徑調(diào)控糖脂代謝。最新研究也表明運(yùn)動(dòng)可以改變PER基因的時(shí)相和蛋白表達(dá)。運(yùn)動(dòng)可能作為時(shí)間信號(hào)，是生物鐘PER基因作用于糖脂代謝的一部分。運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)鐘基因PER時(shí)相和蛋白表達(dá)調(diào)控糖脂代謝的機(jī)制，將是未來(lái)研究的一個(gè)有趣領(lǐng)域。

參考文獻(xiàn)

Bae S. A.， Fang M. Z.，et al. At the Interface of Lifestyle， Behavior， and Circadian Rhythms： Metabolic Implications[J]. Frontiers in nutrition， 2019， 6（132.

Tao Hui， Li Xue， Qiu Jian-Feng， et al. Inhibition of expression of the circadian clock gene Period causes metabolic abnormalities including repression of glycometabolism in Bombyx mori cells[J]. Scientific Reports， 2017， 7（46258.

Englund Ani， Kovanen Leena， et al. NPAS2 and PER2 are linked to risk factors of the metabolic syndrome[J]. Journal of Circadian Rhythms， 2009， 7（1）： 5.

朱春水 孫玲， 王來(lái)友，郭姣等. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào). 晝夜節(jié)律調(diào)控糖脂代謝的研究進(jìn)展[J]. 2016， 3期）： 398-402.

Yasumoto Y.， Nakao R.， et al. Free access to a running-wheel advances the phase of behavioral and physiological circadian rhythms and peripheral molecular clocks in mice[J]. PLoS One， 2015， 10（1）： e0116476.