針刺防治新型冠狀病毒肺炎及其并發(fā)膿毒癥的科學(xué)依據(jù)探討

陳波　金觀源　陳澤林　李檸岑　徐枝芳　王慎軍　郭義

摘要 探索針刺參與防治新型冠狀病毒肺炎（NCP）及并發(fā)膿毒癥的科學(xué)依據(jù)。新型冠狀病毒感染所引發(fā)的炎性反應(yīng)是NCP患者最為重要的病理基礎(chǔ)，特別是后期危重患者多并發(fā)膿毒癥而死亡。系統(tǒng)檢索、查閱古今中外針刺抗炎相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)幾千年的臨床實(shí)踐及循證依據(jù)顯示針刺抗炎作用顯著，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)針刺可以通過交感神經(jīng)腎上腺素能、迷走神經(jīng)膽堿能、多巴胺能等多條抗炎通路參與抗膿毒癥，這些年部分研究也發(fā)現(xiàn)針刺可改善膿毒癥后期的免疫抑制狀態(tài)，聯(lián)合針刺療法干預(yù)膿毒癥的臨床應(yīng)用也越來越廣泛，積累了一定的臨床證據(jù)。故我們建議NCP患者可采用針刺療法調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，早期干預(yù)可調(diào)節(jié)免疫，抑制炎性反應(yīng)，減輕“炎性反應(yīng)因子風(fēng)暴”危險(xiǎn)，后期針刺治療，可改善膿毒癥的免疫抑制狀態(tài)。

關(guān)鍵詞 新型冠狀病毒肺炎;針刺;抗炎;過度炎性反應(yīng);免疫抑制;巨噬細(xì)胞

Abstract The purpose of this article is to explore the scientific basis of acupuncture involved in the prevention and treatment of novel coronavirus pneumonia （NCP） complicated with sepsis.The inflammation caused by 2019-nCoV infection is the most important pathological basis of NCP patients，and critical patients are often complicated with sepsis and even die in late stage. After systematical searching and consulting relevant literature on anti-inflammation effect of acupuncture，at home and abroad，it is found that thousands of years of clinical practice and evidence-based basis have revealed that acupuncture possess significant anti-inflammatory effects. The anti-inflammatory effect is mainly realized from two aspects： inhibiting inflammatory reaction and improving immunosuppression. Modern studies have shown that acupuncture could alleviatesepsis through multiple anti-inflammatory pathways， such as sympathetic adrenergic， vagal cholinergic， dopaminergic and so on. Additionally，in recent years，clinical application of combined acupuncture therapies in the intervention of sepsis has become increasingly extensive and further clinical evidence has been accumulated. Therefore，we suggest that acupuncture could be applied to regulate inflammatory response in patients with NCP. Not only the early intervention could inhibit excessive inflammation in the early stage of sepsis and reduce the risk of “inflammatory factor storm”， but also the later intervention could improve sepsis-induced immunosuppression.

Keywords Novel coronavirus pneumonia; Acupuncture; Anti-inflammation; Excessive inflammation; Immunosuppression; Macrophages

中圖分類號(hào)：R254.3;R256.19;R512.99;R245文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.02.004

2019年年底，在中國(guó)武漢爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia，NCP）疫情，至今尚無特效藥。新型冠狀病毒感染所引發(fā)的全身性炎性反應(yīng)是NCP患者最為重要的病理基礎(chǔ)，特別是后期危重患者多并發(fā)膿毒癥而死亡。針灸治療炎性反應(yīng)性疾病已有上千年的歷史，現(xiàn)代循證證據(jù)也顯示針刺具有顯著的抗炎作用，2014年國(guó)際著名期刊《Nature Medicine》報(bào)道電針可通過迷走神經(jīng)多巴胺能抗炎通路參與抗膿毒癥[1]。此后，針刺防治膿毒癥的臨床研究越來越受關(guān)注，已有一定的臨床證據(jù)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示針刺可抑制膿毒癥全身性炎性反應(yīng)，降低膿毒癥死亡率，故我們建議在現(xiàn)有治療的基礎(chǔ)上，NCP患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行針刺干預(yù)，早期可以抑制過度炎性反應(yīng)，中后期可改善免疫抑制。

1 幾千年的臨床實(shí)踐及循證證據(jù)顯示針灸抗炎作用顯著

炎性反應(yīng)性疾病是針灸臨床的重要適應(yīng)證，幾千年的臨床實(shí)踐顯示針灸抗炎作用顯著，且被國(guó)際廣泛應(yīng)用。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦針刺可治療過敏性鼻炎、急性細(xì)菌性痢疾、急慢性胃炎、肩周炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等16種炎性疾病[2]。1997年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）舉辦針灸聽證會(huì)，會(huì)議聲明針刺在管理疼痛和/或炎性反應(yīng)效果顯著[3]，美國(guó)國(guó)家補(bǔ)充與替代醫(yī)學(xué)中心（National Center for Complementary and Alternative Medicine，NCCAM）特別推薦針刺在改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛等炎性反應(yīng)性疾病的疼痛及功能狀態(tài)效果顯著[4-5]。2018年，基于全美針灸診所調(diào)查結(jié)果顯示，接受針灸治療的病癥中炎性反應(yīng)相關(guān)疾病占41%[6]。國(guó)外有多個(gè)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)制定的臨床實(shí)踐指南推薦針刺治療變應(yīng)性鼻炎、肌痛性肌炎、關(guān)節(jié)炎等多種炎性病癥[7]。

2 現(xiàn)代研究表明，外周神經(jīng)刺激可使機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性抗炎物質(zhì)

2000年Borovikova等[8]提出刺激副交感神經(jīng)可減輕內(nèi)毒素介導(dǎo)的全身炎性遞質(zhì)大量釋放造成的全身炎性反應(yīng)損傷。2002年Tracey[9]發(fā)現(xiàn)這條抗炎通路主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)中，且主要由迷走神經(jīng)及其神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿構(gòu)成，刺激此膽堿能抗炎通路可減弱機(jī)體的炎性反應(yīng)。2014年Sundman Eva進(jìn)一步明確了迷走神經(jīng)參與炎性反應(yīng)控制的神經(jīng)環(huán)路，迷走神經(jīng)可激活脾臟，釋放去甲腎上腺素，進(jìn)而激活T細(xì)胞釋放乙酰膽堿（Ach），通過結(jié)合巨噬細(xì)胞膜上“7-nicotinicACh受體”（7nAChRs），激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、減少炎性反應(yīng)因子產(chǎn)生與釋放，防止細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生[10]。

隨著神經(jīng)電刺激參與抗炎的作用機(jī)制研究越來越深入，2014年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）專門提出了SPARC計(jì)劃（即“刺激外周神經(jīng)活動(dòng)以減輕疾病狀況”，Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions），意在開發(fā)“電子藥”，即終末器官的神經(jīng)控制治療疾病的精準(zhǔn)刺激儀器與方案，例如植入式的迷走神經(jīng)電刺激器可通過抑制巨噬細(xì)胞釋放促炎因子，治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病等多種炎性反應(yīng)性疾病[11]。見圖1。

3 膿毒癥是新型冠狀病毒肺炎的主要并發(fā)癥，有待開發(fā)安全有效的療法

膿毒癥是一種嚴(yán)重威脅生命的多器官功能障礙疾病，是由感染引起的全身性炎性反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）。2017年，世界衛(wèi)生組織報(bào)道全球每年有近3 000萬的患者罹患此病，病死率高達(dá)50%～70%[12-13]。中國(guó)是膿毒癥發(fā)生率與死亡率較高的地區(qū)，2018年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)膿毒癥患者每年3 238萬人，死亡率為66.7%[14]，高出全球平均水平。2020年《Lancet》最新數(shù)據(jù)顯示，2017年全球因膿毒癥死亡人數(shù)占全球死亡總數(shù)19.7%。膿毒癥成為威脅人類生命健康的重要病癥之一[15]。

膿毒癥的致病機(jī)制復(fù)雜，其中免疫調(diào)節(jié)失衡是其重要原因[16]。在膿毒癥發(fā)病過程中，早期主要表現(xiàn)為促炎遞質(zhì)大量釋放的SIRS過程，此階段表現(xiàn)以免疫亢進(jìn)為主。隨著病程進(jìn)展，機(jī)體表現(xiàn)為抑炎遞質(zhì)大量釋放的代償性抗炎反應(yīng)過程，此階段以免疫抑制為主，免疫抑制狀態(tài)往往是決定膿毒癥患者預(yù)后的關(guān)鍵[17]。因此，提前控制炎性反應(yīng)，及時(shí)改善免疫抑制是膿毒癥治療重點(diǎn)[26]。

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合國(guó)家中醫(yī)藥管理局印發(fā)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》[18]（下簡(jiǎn)稱“第五版”）指出患者繼發(fā)全身性炎性反應(yīng)，出現(xiàn)膿毒癥休克是新型冠狀病毒重癥肺炎患者的重要并發(fā)癥。對(duì)于膿毒癥的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法主要依賴糖皮質(zhì)激素，但過度使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)明顯[19]。“第五版”指導(dǎo)意見指出，“重型、危重型新型冠狀病毒肺炎患者”糖皮質(zhì)激素的使用不能超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d）的劑量，特別提醒較大劑量糖皮質(zhì)激素由于免疫抑制，會(huì)延緩對(duì)冠狀病毒的清除[18]。因此，盡早使用中藥或針灸等替代抗炎療法，可有效防止“細(xì)胞因子風(fēng)暴”風(fēng)險(xiǎn)，減少激素使用量。

4 針刺防治膿毒癥已開展了多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，積累了一定的循證證據(jù)

針刺治療膿毒血癥的臨床研究始于一系列針刺防治膿毒癥的基礎(chǔ)研究，其中影響較大的是2014年《Nature Medicine》報(bào)道電針可促進(jìn)釋放多巴胺參與抗膿毒癥作用[1]。針刺防治膿毒癥的臨床研究近些年來越來越受關(guān)注，我們系統(tǒng)檢索了CNKI、Pubmed等中英文數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)2014年至今已完成了26個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），特別是近兩年出現(xiàn)井噴趨勢(shì)，發(fā)表了14個(gè)RCT。2018年一項(xiàng)針對(duì)針刺防治膿毒癥的RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（納入RCT 12項(xiàng)，患者811例，）結(jié)果顯示常規(guī)治療聯(lián)合針刺療法在減輕膿毒癥患者炎性反應(yīng)，減輕重要臟器損傷，改善相關(guān)癥狀，降低死亡率等方面具有較好的優(yōu)勢(shì)[20]。其后發(fā)表的多個(gè)RCT研究結(jié)論與2018年系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果一致，且近些年研究臨床設(shè)計(jì)更為規(guī)范，臨床證據(jù)更為可靠、充分。如2019年一項(xiàng)大樣本RCT試驗(yàn)比較了118例膿毒癥胃腸功能障礙患者接受針刺配合常規(guī)西藥治療與單獨(dú)使用西藥治療的療效差異，發(fā)現(xiàn)在第6天和第10天針刺組胃腸功能障礙評(píng)分、炎性反應(yīng)指標(biāo)計(jì)數(shù)均明顯低于對(duì)照組[21]。另一項(xiàng)108例的大樣本RCT，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，接受針刺足三里3 d治療的膿毒癥患者，炎性反應(yīng)因子血清降鈣素原（PCT）、血乳酸、急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ）、全身性感染相關(guān)器官功能衰竭評(píng)分（SOFA）等相關(guān)指標(biāo)均顯著降低[22]。

5 針刺防治膿毒血癥的作用機(jī)制逐漸清晰

5.1 電針通過自主神經(jīng)及下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）發(fā)揮抗炎作用 大量臨床以及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)已證明，針刺可通過自主神經(jīng)反饋系統(tǒng)和免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)電針預(yù)處理可通過周圍交感神經(jīng)腎上腺素能系統(tǒng)和迷走神經(jīng)膽堿能抗炎通路，顯著降低LPS引起的內(nèi)毒素血癥大鼠的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，降低血清中促炎因子TNF-α、IL-1和IL-6的水平，降低內(nèi)毒素血癥大鼠的死亡率[23]。2014年國(guó)際著名期刊《Nature Medicine》報(bào)道電針抗膿毒癥的作用還與外周多巴胺能系統(tǒng)密切相關(guān)。電針刺激后激活迷走神經(jīng)，進(jìn)而促進(jìn)腎上腺中芳香族L-氨基酸脫羧酶的表達(dá)，上調(diào)機(jī)體多巴胺水平通過多巴胺D1受體實(shí)現(xiàn)全身的抗炎作用[1]。此外，多個(gè)研究證實(shí)針刺可激活HPA軸抗炎。因此，針刺的感覺性刺激傳入通過激發(fā)HPA、交感和副交感神經(jīng)通路來調(diào)節(jié)免疫功能。

多項(xiàng)研究表明針刺也可對(duì)抗膿毒癥引起的多器官功能損傷，具有良好的臟器保護(hù)作用，其作用也與抑制臟器的炎性反應(yīng)密切相關(guān)。例如，電針預(yù)處理可以抑制膿毒癥大鼠海馬區(qū)域TLR-4/NF-γB信號(hào)通路和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，緩解炎性反應(yīng)水平，改善海馬氧化應(yīng)激水平和凋亡，改善膿毒癥大鼠的腦損傷[24]。電針能顯著抑制膿毒癥大鼠心肌炎性反應(yīng)促炎因子的水平發(fā)揮心肌保護(hù)作用[25]。電針還可以通過激活PI3K/Akt/Nrf2信號(hào)通路，上調(diào)血紅素加氧酶的表達(dá)，從而抑制促炎因子的釋放、減少中性粒細(xì)胞的聚集，來減輕內(nèi)毒素休克誘發(fā)急性肺損傷時(shí)的炎性反應(yīng)，達(dá)到肺保護(hù)的作用[26]。電針能夠抑制肝臟的NLR2/RIP2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、激活α7煙堿型乙酰膽堿受體介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路發(fā)揮肝保護(hù)效應(yīng)，減輕燙傷后膿毒癥大鼠的肝損傷[27]。在腸保護(hù)方面，電針能夠通過促進(jìn)生長(zhǎng)激素釋放肽抑制膿毒癥模型大鼠腸道高遷移率族蛋白B1表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用保護(hù)腸組織[28]。

5.2 針刺可能通過調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞極化參與新型冠狀病毒肺炎并發(fā)的膿毒癥炎性反應(yīng) 巨噬細(xì)胞（macrophages，m）在膿毒癥過度炎性反應(yīng)期發(fā)揮非特異免疫監(jiān)視和防御作用[29]。證據(jù)表明，單核/巨噬細(xì)胞表型改變?cè)谀摱景Y中起關(guān)鍵作用，M1型單核/巨噬細(xì)胞有促炎作用，它們?cè)诓≡w清除過程中的凋亡同時(shí)也抑制了炎性反應(yīng)和M1向M2巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[30]。膿毒癥后期的免疫抑制可能與巨噬細(xì)胞M2分化有關(guān)，M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)大量IL-10，通過抑制多種促炎因子的生成及其功能抑制炎性反應(yīng)，激活FAO，OXPHOS和TCA循環(huán)代謝途徑，抗炎功能亢進(jìn)而出現(xiàn)免疫耐受，在膿毒癥的后期階段起有害作用[31]。保持巨噬細(xì)胞極化平衡，是確保有效清除毒素和組織修復(fù)的關(guān)鍵[32]。

我們前期研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型大鼠關(guān)節(jié)局部呈現(xiàn)M1型巨噬細(xì)胞優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，而針刺可下調(diào)M1型巨噬細(xì)胞群，并下調(diào)M1型細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α等基因和蛋白含量，證實(shí)了巨噬細(xì)胞可能是針刺抗炎的關(guān)鍵細(xì)胞，針刺可通過調(diào)控巨噬細(xì)胞表型極化以抗炎。相似的研究結(jié)果也在國(guó)內(nèi)外其他實(shí)驗(yàn)室不同疾病模型上發(fā)現(xiàn)，如：巴西圣卡塔琳娜聯(lián)邦大學(xué)神經(jīng)科學(xué)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)針刺可調(diào)節(jié)肌肉巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換，抑制M1型巨噬細(xì)胞（促炎細(xì)胞），促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞（抗炎細(xì)胞和重要的IL-10來源），增加肌肉中的IL-10濃度以減輕疼痛和炎性反應(yīng)[33]。安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞是脊髓損傷（SCI）部位的重要效應(yīng)細(xì)胞，電針可抑制M1巨噬細(xì)胞的比例以及TNF-α，IL-1β和IL-6的水平，并下調(diào)M1標(biāo)記CD86。相反，增強(qiáng)IL-10，M2巨噬細(xì)胞的比例并上調(diào)M2標(biāo)記CD206和NT-3的表達(dá)[34]。人白細(xì)胞DR抗原（Human LeukocyteAntigen DR，CD14/HLA-DR）是單核/巨噬細(xì)胞表面的抗原表達(dá)，表達(dá)下降與膿毒癥免疫抑制程度密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)電針膿毒癥患者足三里、天樞等穴，可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，顯著提高膿毒癥患者的CD14/HLA-DR水平，改善膿毒癥患者免疫功能[35]。因此，我們認(rèn)為，針刺有可能通過調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞極化參與新型冠狀病毒肺炎并發(fā)的膿毒癥過度炎性反應(yīng)與免疫抑制，發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用。

6 小結(jié)

2020年2月8日，中國(guó)針灸學(xué)會(huì)發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎針灸干預(yù)的指導(dǎo)意見（第一版）》，推薦疑似病例、輕癥、普通型患者，以及恢復(fù)期患者使用灸法療法[36]，但未提及確診病例以及危重患者如何進(jìn)行針灸干預(yù)。針刺治療炎性反應(yīng)性疾病至今已有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，針刺治療膿毒癥的較好優(yōu)勢(shì)也已在許多動(dòng)物模型的研究及多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證明。而且已經(jīng)清楚，針刺尤其是電針對(duì)膿毒癥的治療作用是通過激發(fā)迷走抗炎途徑及對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)的。因此，我們建議對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者應(yīng)盡早結(jié)合針刺治療，以減少炎性反應(yīng)失控導(dǎo)致并發(fā)膿毒癥的危險(xiǎn)性。針刺治療，簡(jiǎn)便易行，沒有不良反應(yīng)，只要嚴(yán)格執(zhí)行潔針操作，應(yīng)該可適用于各種程度的新型冠狀病毒肺炎患者。

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（2020-02-14收稿 責(zé)任編輯：王明）