以造影劑腎損害為首發(fā)癥狀多發(fā)性骨髓瘤1例

楊 翔，袁永平，胡貝妮，朱宏基，陳懿建

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)臨床醫(yī)學(xué)本科生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科，江西 贛州 341000）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細(xì)胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段，導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。典型臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染和高鈣血癥等，但其早期臨床表現(xiàn)多為非特異性，如乏力、骨質(zhì)疏松、微量尿檢異常等，可由骨科、腎內(nèi)科、風(fēng)濕科初診發(fā)現(xiàn)。2018 年2月我院收治1例以造影劑腎損害為首發(fā)癥狀的多發(fā)性骨髓瘤病例，現(xiàn)結(jié)合臨床診療經(jīng)過及文獻(xiàn)學(xué)習(xí)，報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，男性，68 歲，因“反復(fù)胸悶1 年余”于2018年2月11日入院。既往史：發(fā)現(xiàn)血壓升高1年余，最高血壓達(dá)160+/90+mmHg，規(guī)律服用“硝苯地平”，血壓控制平穩(wěn)。體格檢查：體溫：36.7 ℃；脈搏：82 次/分；呼吸：20 次/分；血壓：139/85 mmHg。兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心音正常，律齊，心臟各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦，軟，全腹無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫。

入院后輔助檢查：2018 年2 月12 日心臟彩超：（LADd 42 mm，LADs 49 mm，LVDd 47 mm，RADs 42 mm，RVDd 22 mm，EF 55%）①左房、右房增大；②二尖瓣反流（輕度）、三尖瓣反流（輕度）、主動(dòng)脈瓣反流（輕度）；③左室舒張功能減退，收縮功能正常范圍。胸片：考慮雙下肺少許感染。腹部彩超：①雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍強(qiáng)；②前列腺鈣化灶聲像；③肝臟、膽囊、胰腺、脾臟聲像未見明顯異常；④雙側(cè)輸尿管上段未見擴(kuò)張。雙腎、腎動(dòng)脈彩超：①雙腎動(dòng)脈主干血流阻力指數(shù)增高；②雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍強(qiáng)。全腹部CT：①闌尾稍增粗、壁稍厚，考慮闌尾炎，請(qǐng)結(jié)合臨床；②盆腔積液；③雙側(cè)胸腔少量積液，右肺下葉結(jié)節(jié)，請(qǐng)隨診。腎功能：尿素氮5.1 mmol·L-1，肌酐97 μmol·L-1，尿酸402 μmol·L-1；尿分析：蛋白質(zhì)2+，葡萄糖1+；大便常規(guī)：潛血弱陽(yáng)性；血清總蛋白76.6 g·L-1，白蛋白47.4 g·L-1，球蛋白29.2 g·L-1，白球比1.62；血分析：白細(xì)胞5.04×109·L-1，紅細(xì)胞3.57×1012·L-1，中性細(xì)胞比率58.3%，淋巴細(xì)胞比率29%，血紅蛋白115 g·L-1，血小板123×109·L-1；乙肝五項(xiàng)、甲功、凝血功能、補(bǔ)體C3、C4、CRP：未見明顯異常；于2 月14 日行冠脈造影+支架植入術(shù)，術(shù)后第2 天，復(fù)查腎功能：尿素氮20.96 mmol·L-1，肌酐1 161 μmol·L-1，尿酸609 μmol·L-1；血清鈣2.9 mmol·L-1；血分析：白細(xì)胞4.97×109·L-1，紅細(xì)胞2.57×1012·L-1，血紅蛋白75 g·L-1，血小板137×109·L-1；血清總蛋白58.0 g·L-1，白蛋白32.4 g·L-1，球蛋白25.6 g·L-1，白球比1.27，免疫球蛋白G 4.69 g·L-1，免疫球蛋白A 0.16 g·L-1，免疫球蛋白M 0.13 g·L-1；免疫球蛋白定量：lgG 4.65 g·L-1，lgA 0.149 g·L-1，lgM 0.056 g·L-1，lgD 13.06 g·L-1，KAP 3.71 g·L-1，LAM 26.0 g·L-1；尿本周蛋白定性：陽(yáng)性，KAP 0.06 g·L-1，LAM 1.04 g·L-1，綜合提示IgD-LAM+LAM 雙M 蛋白血癥；β2-微球蛋白75.45 mg·L-1；乳酸脫氫酶259 U·L-1；骨髓細(xì)胞學(xué)：髓片：有核細(xì)胞增生活躍，涂片中漿細(xì)胞系統(tǒng)異常增生，其中原始+幼稚漿細(xì)胞占71.5%；血片：未見幼稚細(xì)胞；考慮：多發(fā)性骨髓瘤；免疫分型：在CD38/45點(diǎn)圖上設(shè)門分析，可見一群細(xì)P7，占有核細(xì)胞的9.42%，此類細(xì)胞的表型為：CD38stCD138dimCD56+CD19-CD45dimCD34-CD117-CD20-CD22-CD33-HLA-DRCD9-ckappa-clambda+，表型異常，為單克隆的漿細(xì)胞，考慮：多發(fā)性骨髓瘤；FISH 檢測(cè)MM 探針ATM、P53、13q14、RB1、D12Z3：均陰性，染色體核型：46XY。

入我院心內(nèi)科后給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板、阿托伐他汀調(diào)脂、貝那普利及琥珀酸美托洛爾緩釋片控制血壓、心率、抑制心肌重構(gòu)等對(duì)癥治療，于2 月14 日行冠脈造影+支架植入術(shù)，術(shù)中見前降支近段約80%節(jié)段性狹窄，于前降支病變處植入雅培3.0 mm×23 mm藥物支架1枚，術(shù)后第2 天患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲差、腹脹、心情煩躁、無尿等癥狀，急診查尿素氮、肌酐明顯升高，考慮患者出現(xiàn)急性腎衰竭，予急診血液透析治療，行血液透析治療2 次后患者仍訴無尿且肌酐未見下降，予以轉(zhuǎn)腎內(nèi)科繼續(xù)行血液透析及冠心病二級(jí)預(yù)防治療，臨床醫(yī)師結(jié)合其血清球蛋白及免疫球蛋白G、A、M 下降，進(jìn)一步行血尿免疫球蛋白電泳提示IgD-LAM+LAM 雙M 蛋白血癥，骨髓涂片鏡檢見大量原始+幼稚漿細(xì)胞，考慮多發(fā)性骨髓瘤，予以轉(zhuǎn)血液科進(jìn)一步抗腫瘤治療，于3 月19 日予BD 方案（硼替佐米2.2 mg d1、d4、d8、d11；地塞米松20 mg d1～2，d4～5，d8～9，d11～12）化療及血液透析、對(duì)癥支持治療，患者好轉(zhuǎn)出院。于5 月6 日再次行BD 方案化療，患者出現(xiàn)化療后骨髓抑制、肺部感染、血小板減少、大便潛血陽(yáng)性，5 月19 日出現(xiàn)血壓下降，5 月21日出現(xiàn)腹脹，行腹部立位平片提示不完全性腸梗阻，予以轉(zhuǎn)ICU 行左頸內(nèi)靜脈穿刺置管維持血壓，6月7 日08∶50 患者出現(xiàn)血氧飽和度進(jìn)行性下降，血壓在多巴胺持續(xù)泵入下仍難以維持，瞳孔散大，呼之不應(yīng)，患者家屬放棄搶救，予辦理自動(dòng)出院。

2 討 論

早期多發(fā)性骨髓瘤臨床癥狀多為非特異性，其造成的腎損害也多種多樣，輕鏈腎病和高鈣血癥被認(rèn)為是導(dǎo)致MM 患者腎功能不全的兩個(gè)主要原因。許洪志［1］等通過161 例初診MM 患者多因素Logistic回歸分析顯示，發(fā)生腎損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素依次為高鈣血癥、重度貧血、λ 型輕鏈、高尿酸。有研究證實(shí)，早期輕微的腎損害也是影響MM 患者生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔2〕。因此，對(duì)于出現(xiàn)MM 臨床非特異性癥狀如乏力、骨痛、高鈣血癥、反復(fù)感染史、血容量不足及輕微尿檢異常等，合并急性腎損害，應(yīng)注意排除管型腎病，盡早診斷，早期治療改善預(yù)后，可行血清游離輕鏈篩查及腎臟穿刺活檢〔3〕?；颊呤切泄诿}造影術(shù)+PCI 術(shù)，術(shù)后造影劑腎損害致急性腎衰竭，查其免疫球蛋白G、A、M下降引起臨床醫(yī)生懷疑MM，行血、尿免疫球蛋白電泳及骨髓活檢明確MM，但患者術(shù)前無特異性臨床癥狀，血清總蛋白、球蛋白、白球比未見異常，肌酐、尿素氮正常范圍內(nèi)，僅實(shí)驗(yàn)室檢查提示蛋白尿及輕度貧血，造成臨床醫(yī)師疏忽未考慮到血液系統(tǒng)疾病，術(shù)前未行血、尿免疫球蛋白電泳及早發(fā)現(xiàn)MM，出現(xiàn)造影劑致不可逆性腎損害，患者死亡出院。

根據(jù)中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017 年修訂）〔4〕，結(jié)合患者臨床癥狀、血尿免疫球蛋白電泳、骨髓活檢、免疫分型等檢查診斷為多發(fā)性骨髓瘤（IgD-LAM+LAM 型）。患者血紅蛋白75 g·L-1，血清鈣2.9 mmol·L-1，肌酐1 161 μmol·L-1，Durie-Salmon分期為ⅢB 期；其β2-微球蛋白75.45 mg·L-1，乳酸脫氫酶259 U·L-1，正常染色體核型，國(guó)際R-ISS 分期為Ⅲ期，Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療mSMART分層為中危，結(jié)合患者DS 及R-ISS 分期考慮其腫瘤負(fù)荷大，預(yù)后不良。MM 是一種骨髓中漿細(xì)胞異常增生所引起的惡性增殖性疾病，好發(fā)于中老年，根據(jù)免疫球蛋白重鏈分型，可分為lgG、lgA、lgM、lgD、lgE型，臨床上以lgG、lgA、lgM 型多見，而lgD 型少見，在國(guó)內(nèi)發(fā)病率低，僅8%～10%〔5〕，以λ型為主。由于lgD在正常生理情況下含量極低，所以一般醫(yī)院未將lgD 放入血清免疫球蛋白定量檢測(cè)中，即使lgD 型MM 分泌的單克隆lgD 異常增高，血清球蛋白總量仍可在正常范圍之內(nèi)甚至偏低〔6〕，該病例在術(shù)前及術(shù)后發(fā)生腎衰竭血清球蛋白總量都在正常范圍中，故極易造成臨床漏診。

腎臟損害在MM 中較為常見，是一項(xiàng)影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)腎損害中位恢復(fù)期與中位生存期分別為4 個(gè)月與43 個(gè)月，而不可逆腎功能損害患者的生存期僅為3.8 個(gè)月〔7-8〕，因此，MM 合并腎損害的治療顯得十分重要。臨床治療主要為：①積極治療原發(fā)病，迅速減少輕鏈的產(chǎn)生；②防控腎損害的危險(xiǎn)因素：糾正高鈣血癥、高尿酸，糾正脫水，積極補(bǔ)液，積極抗感染治療，慎用腎毒性藥物等。其中原發(fā)病治療以抗腫瘤治療為主，包括化療和造血干細(xì)胞移植。硼替佐米聯(lián)合地塞米松已成為復(fù)發(fā)難治性MM 患者的標(biāo)準(zhǔn)首選治療方案〔9〕，MM出現(xiàn)腎損害的患者對(duì)硼替佐米耐受性較好，透析患者也無需調(diào)整藥物劑量，需要注意的是，透析會(huì)降低硼替佐米濃度，應(yīng)在患者血液透析后給藥。聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑的三聯(lián)抗腫瘤治療MM 反應(yīng)性較好，但接受透析的患者應(yīng)用沙利度胺和來那度胺可能會(huì)受到限制，其中沙利度胺可能導(dǎo)致致死性高鉀血癥，且在透析患者中發(fā)生率較高，來那度胺主要通過腎臟排泄，可能會(huì)增加腎功能不全MM 患者的毒副作用〔3〕。