基于腸道菌群治療糖尿病的研究進(jìn)展

呂海永，全春花 (.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 33000；.延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延邊 33000)

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，糖尿病發(fā)病率在全世界范圍逐年上升，已成為公認(rèn)的第三大非傳染性疾病。從國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)網(wǎng)站所發(fā)表的糖尿病全球分布中可觀察到，2017年全球成人患糖尿病人數(shù)為約4.25億，預(yù)計(jì)到2045年患者人數(shù)可能到達(dá)6.29億。其中我國(guó)以1.14億的患者人數(shù)位居世界首位，而且還有不斷增長(zhǎng)的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2045年糖尿病患者人數(shù)有可能增長(zhǎng)到1.2億[1]。糖尿病的患病率、病死率以及其導(dǎo)致的健康支出等問(wèn)題，都對(duì)全球范圍內(nèi)的社會(huì)、財(cái)政和衛(wèi)生系統(tǒng)產(chǎn)生了重大的影響。2017年相應(yīng)的總醫(yī)療費(fèi)用支出約7 270億美元，這相當(dāng)于總醫(yī)療費(fèi)用的八分之一，使對(duì)其的預(yù)防和治療成為亟待解決的重大問(wèn)題。然而，對(duì)于糖尿病的發(fā)病機(jī)制方面，主要涉及了復(fù)雜的遺傳、外部環(huán)境、膳食以及腸道菌群失調(diào)等因素，其中腸道菌群越來(lái)越受到全球研究者的關(guān)注，成為研究糖尿病的一個(gè)熱點(diǎn)機(jī)制。探討腸道菌群與糖尿病的關(guān)系，可能成為治療、預(yù)防糖尿病的突破口，本文擬就腸道微生物改變、作用機(jī)制以及藥物治療糖尿病等相關(guān)內(nèi)容做一綜述，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)價(jià)廉、高效、安全性高的藥物提供理論基質(zhì)，為藥物治療糖尿病的臨床研究及治療提供新的科學(xué)思路。

1 人體腸道菌群

人腸道黏膜表面上定植著數(shù)十萬(wàn)億的微生物，形成了一個(gè)極其復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，同時(shí)也是后天獲得的內(nèi)在環(huán)境因素。成人腸道中的微生物絕大多數(shù)(約為90%以上)為厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)，其次是放線菌門(mén)、變形菌門(mén)以及梭桿菌門(mén)等，可以分為有益菌(雙歧桿菌、乳桿菌等)、條件致病菌(腸球菌、腸桿菌等)、有害菌(變形桿菌、假單胞菌、金黃色葡萄球菌等)三大類[2]。人體的健康與腸道內(nèi)微生物的結(jié)構(gòu)息息相關(guān)，影響人體的能量代謝、免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)等多種途徑影響宿主的健康[3]。

2 腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種由遺傳和環(huán)境因素共同引起的復(fù)雜內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病機(jī)制仍有很多未知因素。近年來(lái)的研究中，腸道菌群受到全球糖尿病研究者的關(guān)注，調(diào)控菌群可有效改善和預(yù)防糖尿病的發(fā)生發(fā)展。T2DM患者腸道內(nèi)存在微生物菌群紊亂的現(xiàn)象，腸道內(nèi)有益菌豐度減少，條件致病菌豐度增加[4]。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腸道內(nèi)微生物種類、數(shù)量發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為腸球菌數(shù)量增多，雙歧桿菌和腸桿菌數(shù)量減少。也有研究發(fā)現(xiàn)[5]，T2DM患者的腸道微生物中布勞特氏菌屬和沙雷氏菌屬的數(shù)量高于糖尿病前期患者。而與正常人的腸道菌群相比，不僅腸道菌群生物多樣性發(fā)生了改變，而且其結(jié)構(gòu)、數(shù)量、種類也都發(fā)生了改變[6]。

3 基于腸道微生物的T2DM的作用機(jī)制

腸道微生物結(jié)構(gòu)的改變與T2DM發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性，可能通過(guò)參與體內(nèi)SCFAs、LPS、膽汁酸的合成，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生多種機(jī)制，繼而引發(fā)胰島β細(xì)胞的破壞和凋亡、降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。近年來(lái)，腸道菌群紊亂導(dǎo)致T2DM的發(fā)生機(jī)制不斷得到闡釋，總結(jié)起來(lái)主要有以下三個(gè)方面。

3.1SCFAs：短鏈脂肪酸(Short chain fatty acid，SCFAs)是在不同的腸道微生物作用下，分解人體難以消化的膳食纖維從而產(chǎn)生的一類重要的小分子化合物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。SCFAs能夠給人的腸道上皮細(xì)胞提供生長(zhǎng)需要的能量，維持腸道環(huán)境健康，消除炎性反應(yīng)，還具有調(diào)節(jié)腸道微生物平衡，改善腸道功能；也可以影響腸促胰島素系統(tǒng)，促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1。腸道菌群紊亂可能導(dǎo)致SCFAs產(chǎn)生減少，尤其是丙酸以及丁酸的含量減少，導(dǎo)致炎性因子增多，影響胰島β細(xì)胞分泌胰島素及其敏感性，產(chǎn)生胰島素抵抗，影響T2DM的發(fā)展。也有研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs與腸道上皮細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPR)結(jié)合后，在機(jī)體代謝中發(fā)揮多種功能。Kimura等發(fā)現(xiàn)，SCFAs與GPR-43結(jié)合可抑制胰島素信號(hào)通路，抑制體內(nèi)脂肪生成，同時(shí)GPR-43通路的激活也可通過(guò)促進(jìn)腸道內(nèi)GLP-1的釋放，增強(qiáng)胰島素的敏感性[7]。因此推斷，益生菌分解膳食纖維產(chǎn)生SCFAs，從而通過(guò)SCFAs發(fā)揮一系列相關(guān)的代謝反應(yīng)。

3.2慢性炎性反應(yīng)：脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS) 是革蘭陰性(G-)菌細(xì)菌壁的組成成分，也是一種內(nèi)毒素，與免疫細(xì)胞表面的Toll樣受體4結(jié)合形成相應(yīng)的復(fù)合物，從而激活免疫細(xì)胞，引起胰島素抵抗與糖尿病的炎性反應(yīng)狀態(tài)[8]。高脂飲食可引起腸道微生物紊亂，導(dǎo)致腸道中G-菌增多，產(chǎn)生大量LPS，引起慢性炎性反應(yīng)，激活炎性反應(yīng)信號(hào)通路，影響胰島素分泌，引起胰島素抵抗[9]。

3.3膽汁酸：在腸道微生物的作用下，從初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸，次級(jí)膽汁酸通過(guò)激活FXR受體以及通過(guò)TGR5途徑，實(shí)現(xiàn)對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)作用。當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂時(shí)，導(dǎo)致上述信號(hào)通路異常，嚴(yán)重影響體內(nèi)糖脂代謝，最終導(dǎo)致肥胖及糖尿病的發(fā)生。另外，在轉(zhuǎn)化過(guò)程中產(chǎn)生的?；撬峥尚迯?fù)腸道黏膜屏障，抑制促炎性因子的釋放，減輕炎性反應(yīng)，降低胰島抵抗。姜長(zhǎng)濤課題組通過(guò)對(duì)T2DM患者口服二甲雙胍后的樣本進(jìn)行分析，解析了其通過(guò)腸道脆弱擬桿菌-膽汁酸GUDCA-腸FXR代謝軸發(fā)揮降糖作用，對(duì)于腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的具有重塑作用[10]。阿卡波糖也能通過(guò)影響腸道菌群改變，使乳酸桿菌和雙歧桿菌增多，這些菌群都是具有膽汁鹽水解酶活性的菌群，可以使次級(jí)膽汁酸減少。

4 以腸道微生物為靶點(diǎn)的治療方法

隨著人體腸道微生物研究的不斷深入，微生物菌群的結(jié)構(gòu)、功能被發(fā)現(xiàn)與人類的多種疾病之間存在顯著的關(guān)聯(lián)。除遺傳因素外，生活方式、飲食習(xí)慣可以在很大程度上影響人體腸道微生物的穩(wěn)態(tài)平衡。因此，通過(guò)膳食干預(yù)、益生菌、中藥等來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，從而改善人體健康狀況將是未來(lái)的研究熱點(diǎn)之一。

4.1膳食干預(yù)：近年來(lái)，隨著人們對(duì)膳食纖維的不斷認(rèn)識(shí)，人們發(fā)現(xiàn)食物中增加膳食纖維，可有效改善糖脂代謝。膳食纖維除了能直接影響機(jī)體對(duì)葡萄糖吸收，還能影響腸道微生物的種類和數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道微生物與T2DM的發(fā)生、發(fā)展可能存在密切關(guān)系，但其具體作用機(jī)制尚不是很明確。根據(jù)患者自身情況計(jì)算總能量和各營(yíng)養(yǎng)的攝入量，制定糖尿病患者的不同膳食方案，發(fā)現(xiàn)膳食干預(yù)后可改善T2DM患者血糖濃度，提高羅氏菌屬、雙歧桿菌屬、脆弱擬桿菌屬等有益菌的豐度，可顯著調(diào)節(jié)患者腸道菌群[11-12]。Kovatcheva等研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者補(bǔ)充膳食纖維后，患者葡萄糖代謝得到了改善并且增加了普雷沃菌屬的豐度，普雷沃菌屬在影響機(jī)體能量代謝方面具有積極作用[13]。

4.2益生菌：益生菌主要定植于人體腸道中，可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡的特殊菌群。益生菌作為膳食補(bǔ)充劑的活菌在人體腸道內(nèi)大量繁殖，可通過(guò)改變腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)物，進(jìn)而改善機(jī)體能量代謝、減輕慢性炎性反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、強(qiáng)化腸道屏障和提高腸道菌群自身免疫力，到達(dá)改善T2DM患者治療效果的作用。近年來(lái)，益生菌對(duì)腸道微生物的影響以及與疾病的相互作用，逐漸成為預(yù)防和控制T2DM發(fā)生發(fā)展的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，服用富含益生菌制品，可以將大量活性益生菌定植于腸道中，從而有效地調(diào)節(jié)腸道微生物組成。張海平等通過(guò)給予T2DM大鼠益生菌發(fā)酵乳，發(fā)現(xiàn)其可以改善T2DM大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，顯著增加嗜酸乳桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌和柔嫩梭菌等有益菌的數(shù)量，同時(shí)降低大腸桿菌等有害菌的數(shù)量，并降低大鼠血清中TNF-α、IL-6的表達(dá)[14]。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者口服益生菌24周后，能有效增加腸道內(nèi)益生菌，顯著降低患者的空腹血糖值；益生菌能夠調(diào)節(jié)T2DM患者的腸道菌群，提高部分患者腸道菌群中雙歧桿菌屬、乳桿菌屬等有益菌比例，同時(shí)減少大腸埃希菌、腸球菌等條件致病菌的比例[15]。T2DM患者給予達(dá)格列凈聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，進(jìn)入腸道后能夠在結(jié)腸補(bǔ)充所需的雙歧桿菌從而平衡菌群，為腸道菌群調(diào)節(jié)提高保障[16]。

4.3中藥單味藥以及中藥復(fù)方：中醫(yī)藥治療“消渴癥”具有悠久的歷史，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“二陽(yáng)結(jié)謂之消”的論述，認(rèn)識(shí)到消渴癥與腸道之間具有密切關(guān)聯(lián)性。傳統(tǒng)中藥大多以口服給藥為主，藥物中各種有效成分進(jìn)入腸道后，大部分成分經(jīng)腸道微生物代謝轉(zhuǎn)化后才能被機(jī)體吸收，還有較少部分以原型物質(zhì)被機(jī)體吸收。腸道菌群可以增加對(duì)中藥有效成分的吸收，提高生物利用度，甚至對(duì)中藥有毒成分的減毒或增毒作用，均具有非常重要的影響。另外，中藥的抑菌作用也表現(xiàn)在通過(guò)促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)，在其與益生菌的聯(lián)合作用下，抑制有害菌的生長(zhǎng)，特別是調(diào)節(jié)腸道微生物的組成、數(shù)量、功能，維持腸道微生態(tài)平衡[17]。中藥在促進(jìn)腸道益生菌尤其是雙歧桿菌和乳桿菌的生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)菌群紊亂等方面尤其顯著[18]。

4.3.1中藥單味藥：中藥多糖可增加擬桿菌、厚壁菌、乳酸菌等有益菌數(shù)量，減少腸球菌、梭桿菌等有害菌數(shù)量。研究發(fā)現(xiàn)，黃連[19-20]、地黃[21]、白術(shù)[22-23]等中藥都是治療糖尿病的常用中藥，能夠顯著降低大鼠血糖、血清胰島素濃度及肝糖原含量增加，增加胰島素敏感性，明顯增加腸道菌群中雙歧桿菌類、乳桿菌類等有益菌的數(shù)量，改善腸道內(nèi)微生物的平衡。陳麗艷等考察玉米須對(duì)T2DM大鼠腸道菌群的調(diào)節(jié)作用及其作用機(jī)制，玉米須水提物可能通過(guò)調(diào)節(jié)T2DM大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)、增加SCFAs含量，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用[24]。曹敏等通過(guò)黃芩湯聯(lián)合二甲雙胍來(lái)改善患者腸道微生物的構(gòu)成，來(lái)探討其治療T2DM的作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯使T2DM患者腸道中的厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)的豐度發(fā)生了改變， 從而進(jìn)一步加速了患者 IRS-1和 IRS-2的上調(diào)和 SOCS-3的下調(diào)作用[25]。

4.3.2中藥復(fù)方：中藥復(fù)方葛根芩連湯出自《傷寒論》，具有清熱生津的功效，主治太陽(yáng)表邪內(nèi)陷所致熱下利證。葛根芩連湯治療濕熱證有較好的臨床療效，能明顯降低T2DM患者的血糖值和調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu)[26]。馮新格等通過(guò)對(duì)臨床濕熱證患者的考察，結(jié)果表明中藥葛根芩連湯干預(yù)組患者的癥狀、空腹血糖值、糖化血紅蛋白水平以及腸道微生物的變化均明顯優(yōu)于對(duì)照組[27]。參芪復(fù)方具有養(yǎng)陰益氣活血功效可以減少大鼠血糖波動(dòng)，調(diào)節(jié)大鼠腸道菌群，增加產(chǎn)丁酸菌的相對(duì)豐度，丁酸可促進(jìn)結(jié)腸L細(xì)胞分泌GLP-1，達(dá)到調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，防治其并發(fā)癥大血管病變的發(fā)生[28]。孫曉澤等考察升降散對(duì)T2DM大鼠腸道微生物的組成及結(jié)構(gòu)變化和相關(guān)炎癥因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)升降散能通過(guò)增加有益菌(乳酸桿菌)、降低致病菌(腸鏈球菌)的數(shù)量，來(lái)達(dá)到改善腸道微生物結(jié)構(gòu)的目的，從而降低血糖，抑制炎性反應(yīng)狀態(tài)[29]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方能有效改善患者血糖水平和不適癥狀，其機(jī)制可能與多種中藥活性成分對(duì)腸道微生物的雙向調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

5 展望

積極研究腸道菌群與糖尿病之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)T2DM患者腸道微生物組成發(fā)生了改變，充分利用菌群可以更好地控制患者的血糖，可為T(mén)2DM的預(yù)防和治療提供新思路、新方向。目前，腸道菌群與T2DM的關(guān)系日益得到臨床醫(yī)生的認(rèn)同和重視，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物來(lái)保持健康，防治疾病將有越來(lái)越大的可能性。因此，通過(guò)膳食干預(yù)、增加腸道益生菌、口服中藥等措施改善T2DM患者腸道微生物的構(gòu)成，開(kāi)服基于改善腸道微生物結(jié)構(gòu)、組成為新靶點(diǎn)的藥物，為T(mén)2DM的預(yù)防和治療提供了一條新途徑。未來(lái)的研究應(yīng)綜合考慮以腸道菌群為手段，制定新的糖尿病防治方法，開(kāi)發(fā)相關(guān)的新型藥品或者食品并應(yīng)用于臨床，必將具有較大的社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。