康柏西普聯(lián)合激光治療缺血型視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫

吳素蘭，毛劍波，沈麗君，林 麗，陳亦棋，張 赟，陶繼偉，張彩云，邵伊潤

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是靜脈回流受阻引起的血管阻塞性疾病，是繼糖尿病視網(wǎng)膜病變后的第二大常見的致盲性視網(wǎng)膜血管性疾病，亞洲國家的發(fā)病率約為0.57%[1]。RVO可分為缺血型和非缺血型，缺血型RVO約占20%，且30%非缺血型視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞也可發(fā)展成缺血型RVO。缺血型RVO的發(fā)生機(jī)制目前尚未明確。視網(wǎng)膜缺血會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及其它炎癥因子水平升高，引起黃斑水腫(macular edema，ME)；ME也會(huì)加重視網(wǎng)膜缺血[2]。因此，缺血型RVO患者往往ME程度較重，視力預(yù)后也較差[3]。ME和視網(wǎng)膜缺血是導(dǎo)致RVO患者視力下降的最重要原因。缺血型RVO-ME治療的關(guān)鍵在于改善ME和視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)。除治療ME外，周邊部缺血區(qū)的激光光凝也對(duì)預(yù)防進(jìn)一步形成新生血管及ME的加重具有積極意義。

目前，抗VEGF藥物已成為治療RVO-ME的一線用藥，其效果優(yōu)于單純黃斑區(qū)格柵樣激光或局部激素治療[4-6]。臨床應(yīng)用的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等，其中康柏西普是我國自主研發(fā)的抗VEGF藥物，目前已廣泛應(yīng)用于各類視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管病變，玻璃體腔注射康柏西普(IVC)在RVO-ME治療中的療效也得到了肯定[7-9]。然而，目前關(guān)于RVO治療的研究多集中于非缺血型RVO的治療或未進(jìn)行分類研究[10-12]，關(guān)于IVC治療缺血型RVO-ME的臨床報(bào)道尚不多見，也缺乏統(tǒng)一的治療方案和標(biāo)準(zhǔn)?？蛋匚髌罩委熑毖蚏VO-ME是否有效尚未可知，其聯(lián)合周邊部視網(wǎng)膜激光治療的有效性尚待研究。此外，RVO根據(jù)血管阻塞位置不同又可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion， BRVO)，兩者采用上述方法治療的預(yù)后是否存在差異，仍有待進(jìn)一步研究。本研究對(duì)缺血型RVO-ME患者行康柏西普聯(lián)合周邊部視網(wǎng)膜激光治療，觀察治療前后最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(central macular edema，CMT)的變化，同時(shí)對(duì)照分析CRVO和BRVO患者的預(yù)后情況，探討其治療后解剖和功能恢復(fù)是否存在差異，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性病例研究。選取2014-10/2018-11在我院確診為缺血型RVO-ME的患者39例39眼，其中女25例，男14例；年齡46～79(平均61.44±8.04)歲；CRVO 14眼，BRVO 25眼；基線BCVA(LogMAR)為0.99±0.57，CMT為608.4±214.7μm。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)眼底和熒光素血管造影(FFA)檢查確診為缺血型RVO，CRVO無灌注區(qū)大于10個(gè)視盤面積定義為缺血型，BRVO無灌注區(qū)大于5個(gè)視盤面積定義為缺血型；(2)光相干斷層掃描(OCT)檢查顯示CMT>250μm或存在囊樣水腫；(3)接受玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合周邊激光治療；(4)隨訪時(shí)間6mo及以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重白內(nèi)障或玻璃體積血等屈光間質(zhì)混濁影響眼底成像者；(2)合并年齡相關(guān)性黃斑變性、嚴(yán)重的糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管炎、葡萄膜炎、高度近視黃斑病變等眼底血管性疾病者；(3)既往接受過眼內(nèi)藥物注射或眼部手術(shù)者；(4)有嚴(yán)重眼外傷病史者；(5)過敏體質(zhì)或全身情況不允許或不配合檢查和治療者。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，并獲得患者知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者治療前均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底鏡、眼底照相、FFA、OCT等檢查。首先予以玻璃體腔注射10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg)治療，采取1+PRN的治療方案，即初始進(jìn)行1次抗VEGF治療，隨訪中根據(jù)黃斑水腫等情況，按需進(jìn)行同劑量重復(fù)治療。注射后1wk，對(duì)周邊視網(wǎng)膜無灌注區(qū)予以激光光凝治療，根據(jù)需要行1次或多次激光治療，激光參數(shù)：能量100～200mW；光斑直徑200～300μm；曝光時(shí)間0.3s；光斑間距：1個(gè)光斑直徑。

1.2.2觀察指標(biāo)所有患者分別于治療前、治療后(初次IVC后)1、2、3、6mo檢測(cè)BCVA和CMT。(1)BCVA：采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表進(jìn)行檢查，并將結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對(duì)數(shù)(LogMAR)視力記錄。(2)CMT：采用OCT自帶軟件測(cè)量CMT，手動(dòng)測(cè)量中心凹內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮下緣的視網(wǎng)膜厚度，由同一醫(yī)師測(cè)量3次，取平均值，如測(cè)量值最大值和最小值差異超過10μm，則重新測(cè)量。隨訪6mo，記錄IVC次數(shù)及視網(wǎng)膜激光光凝次數(shù)。

2結(jié)果

2.1納入患者的治療情況至末次隨訪，本研究納入患者共行IVC 92(平均2.36±0.99)次，視網(wǎng)膜激光光凝84(平均2.15±1.2)次。治療前、治療后1、2、3、6mo，本組患者患眼BCVA分別為0.99±0.57、0.67±0.49、0.56±0.41、0.62±0.52、0.47±0.40，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.62，P<0.05)，治療后1、2、3、6mo BCVA均較治療前顯著改善(P<0.05)；CMT分別為608.4±214.7、299.5±188.1、254.8±127.6、294.1±174.9、228.8±64.45μm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=35.08，P<0.05)，治療后1、2、3、6mo CMT均較治療前顯著下降(P<0.05)。本組患者治療后6mo BCVA與治療前BCVA呈正相關(guān)(r=0.78，P<0.05)，與治療后6mo CMT呈正相關(guān)(r=0.33，P=0.04)，而與治療前CMT無明顯相關(guān)性(r=0.25，P=0.13)。

2.2不同類型RVO患者治療情況根據(jù)血管阻塞位置將納入患者分為CRVO組和BRVO組，其中CRVO組患者14例14眼，BRVO組患者25例25眼。與BRVO組比較，CRVO組患者基線BCVA較差，黃斑水腫程度較重，視網(wǎng)膜激光光凝次數(shù)較多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。治療后1、2、3、6mo，CRVO組患者BCVA均較治療前明顯改善(P=0.006、0.005、0.024、0.006)。治療后2、3、6mo，BRVO組患者BCVA較治療前明顯改善(P=0.002、0.003、<0.001)。治療后1、2、3、6mo，兩組患者CMT較治療前均明顯下降(P<0.001)，見表2。兩組患者治療前后典型OCT檢查結(jié)果見圖1、2。

3討論

缺血型RVO是較重的RVO類型，常伴有嚴(yán)重的黃斑水腫和較差的預(yù)后視力。治療相對(duì)復(fù)雜，治療標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，多數(shù)學(xué)者對(duì)RVO進(jìn)行研究時(shí)，常將缺血型排除在外，僅有少數(shù)研究進(jìn)行探討[6]。

本研究采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜周邊激光光凝對(duì)缺血型RVO-ME進(jìn)行治療，納入缺血型RVO-ME患者39例39眼，年齡46～79(平均61.44±8.04)歲，排除年輕的或由視網(wǎng)膜血管炎等因素引起的RVO患者。有研究對(duì)RVO-ME患者進(jìn)行為期1a的觀察發(fā)現(xiàn)，1+PRN與3+PRN相比，在視力恢復(fù)和OCT解剖學(xué)的修復(fù)方面無明顯差異，且總注射次數(shù)較少[13]。本研究采用1+PRN的抗VEGF治療策略，隨訪6mo中，患者平均玻璃體腔注射抗VEGF次數(shù)為2.36±0.99次。本研究中，部分患者需要抗VEGF次數(shù)較多，黃斑水腫反復(fù)發(fā)作。既往研究發(fā)現(xiàn)，病程長、黃斑區(qū)無灌注區(qū)大、基線黃斑水腫嚴(yán)重的患者更容易復(fù)發(fā)[14-15]。

圖1患者，女，63歲，左眼視力下降3mo，診斷為左眼視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞A：初診時(shí)，右眼黃斑水腫伴神經(jīng)上皮層脫離，予以抗VEGF治療后1wk行周邊無灌注區(qū)激光光凝；B：抗VEGF治療后1mo，黃斑區(qū)中心凹形態(tài)可，水腫消退；C：抗VEGF治療后2mo，黃斑中心凹形態(tài)可，無水腫；D：抗VEGF治療后3mo，黃斑水腫復(fù)發(fā)，再次予以抗VEGF治療，并于1wk后行周邊無灌注區(qū)激光光凝；E：初次抗VEGF治療后6mo，黃斑中心凹顳側(cè)有黃斑水腫。

圖2患者，男，61歲，左眼視力下降2mo，診斷為左眼視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞A：初診時(shí)，右眼黃斑水腫，予以抗VEGF治療后1wk行周邊無灌注區(qū)激光光凝；B～E：治療后隨訪均無黃斑水腫，予以觀察。

組別眼數(shù)基線視力(LogMAR)基線CMT(μm)IVC次數(shù)(次)激光次數(shù)(次)CRVO組141.35±0.57732.1±162.72.27±0.963.27±0.96BRVO組250.70±0.47539.2±211.42.36±1.001.48±0.71 t/χ23.232.950.447.06P<0.05<0.050.66<0.05

時(shí)間CRVO組BCVA(LogMAR)CMT(μm)BRVO組BCVA(LogMAR)CMT(μm)治療前1.35±0.57732.1±162.70.70±0.47539.2±211.4治療后1mo0.81±0.44287.2±177.70.60±0.51306.4±197.0治療后2mo0.80±0.45240.1±153.00.43±0.33263.1±133.6治療后3mo0.91±0.56289.4±166.50.45±0.42296.8±182.8治療后6mo0.81±0.43251.8±76.660.28±0.22215.9±54.00F3.11926.5945.82114.768P0.021<0.001<0.001<0.001

既往研究表明，缺血型RVO-ME患者治療后療效較差，治療難度大。Tam等[16]對(duì)16眼缺血型CRVO-ME患者的研究發(fā)現(xiàn)，50%患者經(jīng)抗VEGF治療后視力提高或保持，其余50%患者視力下降，說明抗VEGF治療對(duì)部分缺血型RVO患者有效。褚夢(mèng)琪等[17]對(duì)RVO-ME患者行后Tenon囊下注射曲安奈德發(fā)現(xiàn)，治療后缺血型患者視力改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝治療RVO-ME短期療效佳。考慮可能是視網(wǎng)膜激光通過對(duì)無灌注區(qū)的封閉，可以降低視網(wǎng)膜耗氧量，改善血供，降低VEGF水平，有利于RVO-ME的恢復(fù)[18]；抗VEGF藥物也能在一定程度上改善視網(wǎng)膜的缺血狀態(tài)，增加視網(wǎng)膜灌注量[19]。因此，對(duì)于缺血型RVO-ME患者，抗VEGF治療聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝可起到改善視力、促進(jìn)黃斑水腫消退的療效。

此外，我們發(fā)現(xiàn)，本組患者治療后BCVA與治療前BCVA呈正相關(guān)，與治療前CMT無明顯相關(guān)性，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[7，20]，表明治療前的基線視力是影響治療后視力恢復(fù)的關(guān)鍵因素，治療前視力好者其預(yù)后視力也好，反之預(yù)后視力則差；而治療前黃斑水腫程度與視力預(yù)后無明顯相關(guān)性，提示單純采用OCT檢查發(fā)現(xiàn)的黃斑水腫程度無法很準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)RVO-ME患眼的病變程度以及治療效果。劉鵬輝等[21]研究認(rèn)為，黃斑水腫并非影響視功能的唯一因素，黃斑區(qū)光感受器、外界膜等損害可能對(duì)視力影響更大。

本研究根據(jù)血管阻塞位置將納入患者分為CRVO組和BRVO組，結(jié)果表明，兩組患者經(jīng)抗VEGF聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝治療后，視力和黃斑水腫均有改善。治療前，與CRVO組相比，BRVO組患者視力較好，黃斑水腫程度較輕，分析可能與血管阻塞的程度有關(guān)，CRVO患者阻塞程度較重，血液引流程度更差，黃斑水腫往往更重，視力更差[22]。治療后，兩組患者黃斑水腫程度均明顯改善，但BRVO組患者的視力改善程度更明顯，間接說明僅采用黃斑水腫程度這一指標(biāo)不足以評(píng)價(jià)RVO的病變程度，黃斑水腫消退并不代表視功能的完全恢復(fù)。Luo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，僅有少量患者在黃斑水腫消退后視力完全恢復(fù)。

綜述所述，玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合周邊視網(wǎng)膜激光光凝治療缺血型RVO-ME可有效改善患者視力，降低黃斑水腫程度，且BRVO患者往往預(yù)后視力更好。但由于本研究樣本量少、隨訪時(shí)間短，對(duì)于缺血型RVO的治療仍需要大樣本、多種抗VEGF藥物的長期前瞻性研究加以驗(yàn)證。