多巴胺及其受體對形覺剝奪近視發(fā)展的影響

鄧 宇，訾迎新，秦亞麗，劉自強，農(nóng)璐琪，金 明

0引言

近視的在全球范圍內(nèi)均屬于高發(fā)疾病，預(yù)計2050年全球近視人口將占總?cè)丝诘?2%[1]。我國小學生近視的發(fā)病率明顯高于西方國家[2]。近視的發(fā)病原因復(fù)雜，危險因素眾多，找出發(fā)病原因，提出控制近視發(fā)病和發(fā)展的有效手段，在近視的研究中至關(guān)重要[3]。在視網(wǎng)膜內(nèi)，多巴胺(DA)是由位于內(nèi)核層的多巴胺能無長突細胞(amacrine cells)和內(nèi)網(wǎng)狀細胞(interplexiform cells)分泌的神經(jīng)遞質(zhì)[4]。1989年，Stone等[5]報道了在雛雞形覺剝奪近視(FDM)模型中視網(wǎng)膜DA含量降低，同年在FDM恒河猴視網(wǎng)膜上又有了同樣的發(fā)現(xiàn)[6]。之后相繼在樹鼬、豚鼠身上也發(fā)現(xiàn)了同樣的變化。2008年，Rose等[7]提出光刺激能夠產(chǎn)生DA，從而減緩近視發(fā)展的假說。Cohen等[8]、Li等[9]、Smith等[10]分別在雞、豚鼠、恒河猴實驗中證明，提高光照強度可以減緩近視的發(fā)展。Wang等[11]通過觀察恒河猴FDM的發(fā)展，證明自然光照可以抑制近視的形成。Cohen等[12]通過對比不同光照強度下形覺剝奪雛雞玻璃體腔DA濃度差異，證明近視的發(fā)生與受光照調(diào)控的DA分泌有關(guān)。目前，越來越多的研究表明眼球的發(fā)育與DA息息相關(guān)[13]。

1 DA的分泌及其影響因素

DA是視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)的主要兒茶酚胺，其由多巴胺能無長突細胞和內(nèi)網(wǎng)狀細胞合成并釋放[14]。DA釋放受光照強度影響較大，具有晝夜節(jié)律，白天釋放量高，晚上釋放量低[15]。光通過控制細胞耦合調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜DA的晝夜節(jié)律，在不同時間注射DA受體拮抗劑將產(chǎn)生不同結(jié)果[16]。研究表明，高光照水平可以延緩FDM的發(fā)展[17]，這種作用是由無長突細胞活動驅(qū)動視網(wǎng)膜DA釋放產(chǎn)生的[18]。光誘導(dǎo)DA釋放的變化可能是增加戶外活動時間能降低近視發(fā)病率的基礎(chǔ)[7]。Cohen等[12]在形覺剝奪模型雞的實驗中發(fā)現(xiàn)形覺剝奪雞屈光度數(shù)的發(fā)育與光照依賴性的DA分泌有關(guān)。Chen等[19]對FDM小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，明亮光可增加一氧化氮(ON)通路中雙極細胞多巴胺D1類受體活性，而其活性的增加降低了眼軸的生長及近視的發(fā)展，故認為明亮光抑制小鼠FDM發(fā)展的作用與刺激ON通路，增加多巴胺D1類受體的活性有關(guān)。而早先報道發(fā)現(xiàn)眼球的生長速度受ON通路的控制[20]。

2視網(wǎng)膜DA含量對FDM的影響

2.1視網(wǎng)膜DA含量增加對FDM的影響Jiang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖酪氨酸酶依賴性多巴胺能系統(tǒng)參與豚鼠FDM的發(fā)展，增強葡萄糖酪氨酸酶活性可能會增強多巴胺能系統(tǒng)活性，減緩近視的發(fā)展。Luo等[22]發(fā)現(xiàn)FDM小鼠DA水平呈下降趨勢。左旋多巴(L-DOPA)是DA前體，增加L-DOPA的含量可以促進DA的合成。Mao等[23]對FDM豚鼠腹腔注射L-DOPA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔注射L-DOPA可抑制FDM的發(fā)展。在對白化豚鼠球周注射L-DOPA的實驗中也得到同樣的結(jié)果[24]。阿撲嗎啡(APO)是一種多巴胺受體激動劑，其與視網(wǎng)膜內(nèi)D2受體的親和度是D1受體的22倍[25]。Dong等[26]對豚鼠結(jié)膜下注射APO發(fā)現(xiàn)其能抑制FDM的進展，另有研究在雞[27]、猴[28]等動物模型上也有類似的發(fā)現(xiàn)。Yan等[13]對小鼠腹腔注射APO，同樣觀察到APO對FDM具有抑制作用，該研究還發(fā)現(xiàn)持續(xù)泵入DA對FDM無抑制效果。Huang等[29]對D1、D2類受體基因敲除小鼠玻璃體腔注射APO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D1類受體參與了APO對FDM的抑制過程，而D2類受體無特殊作用。此外，非選擇性多巴胺受體激動劑2-氨基-6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫化萘(2-amino-6，7-dihydroxy-1，2，3，4-tetrahydronaphthalene，ADTN)也被證實對FDM有抑制作用[30]。Mao等[31]發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射胞磷膽堿可抑制豚鼠FDM的發(fā)展，并增加其視網(wǎng)膜的DA水平。

2.2視網(wǎng)膜DA含量減少對FDM的影響6-羥基多巴胺(6-OHDA)是一種非選擇性多巴胺能神經(jīng)元抑制劑，關(guān)于6-OHDA的研究較為復(fù)雜。研究發(fā)現(xiàn)，6-OHDA可以抑制FDM的形成[32]，這與DA可以抑制FDM發(fā)展的假說相矛盾[33]。推測可能與6-OHDA非選擇性抑制兒茶酚胺能神經(jīng)元有關(guān)[34]，也有學者認為DA的作用與視網(wǎng)膜DA濃度無關(guān)，而與DA分泌晝夜節(jié)律的振幅有關(guān)[35]。Wu等[36]對FDM和正常視覺鼠玻璃體腔注射6-OHDA，兩組動物均觀測到了眼軸變短、角膜屈光度變大的現(xiàn)象。

3 DA受體對FDM的影響

3.1 D2受體對FDM的影響目前研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜內(nèi)存在兩種DA受體，其中D1類受體包括D1、D5受體，D2類受體包括D2、D3、D4受體[37]。D1受體可以刺激細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的分泌，而D2受體可以抑制其合成[38]。大量實驗證據(jù)表明，DA激動劑對FDM的抑制作用可以通過刺激D2受體介導(dǎo)[39]。Ward等[40]在樹鼩FDM實驗中發(fā)現(xiàn)，激動多巴胺D2受體通路可抑制FDM的發(fā)展，而D1受體通路對FDM的發(fā)展無明顯改變。Stone等[41]關(guān)于D2受體拮抗的研究也得到了相似的結(jié)論。喹吡羅是一種特異性的D2受體激動劑。Nickla等[42]研究發(fā)現(xiàn)喹吡羅可抑制FDM的發(fā)展，而D1受體激動劑SKF-38393無明顯作用。McCarthy等[43]對FDM模型雞分別在光條件和暗條件下去遮蓋3h，光組玻璃體內(nèi)注射D1、D2類受體拮抗劑，暗組玻璃體內(nèi)注射D1、D2受體激動劑，實驗結(jié)果表明FDM模型雞短時間內(nèi)給予去剝奪，對FDM發(fā)展的抑制作用是通過增加D2受體活性實現(xiàn)的，但單獨抑制D2受體活性對正常情況下動物眼部的發(fā)育無明顯影響[44]。也有研究認為，D2受體激動劑在低劑量時可抑制FDM，在高劑量時可增強FDM的發(fā)展[32]。然而，也有研究結(jié)果與上述結(jié)論不符，Zhang等[37]對FDM花豚鼠的實驗結(jié)果則表明D2受體活化具有增強FDM的作用；Huang等[44]通過對比D2受體基因敲除小鼠和正常小鼠玻璃體腔注射D2受體拮抗劑舒必利(sulpiride)后FDM程度的變化，證明D2受體激活產(chǎn)生的DA是促進小鼠FDM形成的主要原因。

3.2 D1受體對FDM的影響Zhang等[37]研究發(fā)現(xiàn)D1受體活化可抑制FDM的發(fā)展。Huang等[44]對D1受體、D2受體基因敲除小鼠腹腔注射APO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D2受體基因敲除小鼠和正常組鼠腹腔注射APO可明顯減輕FDM的形成，認為多巴胺受體激動劑APO是通過D1受體活化對FDM產(chǎn)生抑制作用。

4總結(jié)

眾多研究表明，增加視網(wǎng)膜DA含量可有效抑制FDM的發(fā)展，但其具體作用的方式、作用受體、影響因素仍需要進一步研究。多巴胺D2類受體激活可以抑制FDM的發(fā)展，D1類受體的作用尚不明確，但有關(guān)D1、D2類受體的作用仍存在爭議，部分研究結(jié)果仍有分歧，產(chǎn)生這種分歧的原因可能與多巴胺受體激動劑/抑制劑復(fù)雜的藥理作用有關(guān)，且尚缺乏不同物種D1、D2類受體在視網(wǎng)膜中分布特性的相關(guān)研究[45]。另有研究發(fā)現(xiàn)D1、D2類受體在視網(wǎng)膜上活動的平衡可能是影響眼部發(fā)育及FDM發(fā)展的重要因素[46]。因此，有關(guān)DA及其受體在近視發(fā)展中的作用仍需要進一步深入研究。