點狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變研究進(jìn)展

馬紅利

0引言

點狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變(punctate inner choroidopathy，PIC)最早在1984年由Watzke等[1]提出。PIC是一種比較罕見的特發(fā)性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，它與多灶性脈絡(luò)膜炎和全葡萄膜炎(multifocal ehoroiditis with panuveitis，MCP)、多發(fā)性一過性白點綜合征(multiple evanescent white dot syndrome，MEWDS)、急性后極部多發(fā)性鱗狀色素上皮病變(acute posterior muhifoeal plaeoid pigment epitheliopathy，APMPPE)、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(birdshot retinochoroidopathv，BSRC)、匐行性脈絡(luò)膜炎和眼擬組織胞漿菌病綜合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome，POHS)等歸類于白點綜合征。PIC多見于中、高度近視的青年女性，可雙眼同時或先后發(fā)病。其特征是在視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)和脈絡(luò)膜內(nèi)層出現(xiàn)小的、圓形的、黃白色或灰色的炎性病灶，不伴有眼前節(jié)及玻璃體內(nèi)的炎癥。PIC通常是一種良性疾病，多數(shù)患者視力可以恢復(fù)正常，如合并脈絡(luò)膜新生血管(CNV)和視網(wǎng)膜下纖維化[2]，視力就會嚴(yán)重受損。

1病因及發(fā)病機制

目前PIC病因及其發(fā)病機制尚不完全清楚。Jampol等[3]傾向于PIC是一種自身免疫性疾病，是不明因素激發(fā)了視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中的抗原反應(yīng)，其過程類似于POHS，導(dǎo)致其發(fā)生的遺傳和環(huán)境因素尚需進(jìn)一步研究分析。Becker[4]提出了一種基因假說，認(rèn)為PIC是在感染、免疫接種、壓力或應(yīng)激等環(huán)境因素刺激下，與多種特異性易感基因相互作用而產(chǎn)生的一種自身免疫和炎癥共同存在的疾病。也有報道認(rèn)為妊娠與PIC的發(fā)生或復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系，這可能是由于血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和胎盤生長因子水平升高所致，在妊娠期內(nèi)，隨著PIC合并CNV的發(fā)展，脈絡(luò)膜炎癥會加劇[5]。

2流行病學(xué)

PIC是一種相對罕見的多灶性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，由于以下幾個原因很難對其發(fā)病率和流行率做出準(zhǔn)確的估計：(1)PIC臨床表現(xiàn)多樣，癥狀缺乏特征性，部分醫(yī)師對PIC缺乏足夠的認(rèn)識，導(dǎo)致不少患者誤診或漏診；(2)PIC分類尚不確定，與MCP究竟是不同的病種還是同種疾病的不同種亞型尚無法明確；(3)在沒有國家登記造冊或報告系統(tǒng)的情況下，PIC患病數(shù)往往是根據(jù)個別區(qū)域報告的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計的，不能完全覆蓋當(dāng)?shù)厝丝谝?guī)模[6]。

國內(nèi)Zhang等[7]回顧性分析了1999-06/2009-10確診為PIC患者的臨床資料，共75例112眼；其中男21例(28%)，女54例(72%)，首次出現(xiàn)癥狀的年齡為17～61歲，平均發(fā)病年齡32歲；80%患有近視，49%為雙眼發(fā)病。Essex等[8]對136例271眼確診PIC的患者進(jìn)行分析，其中女性占93%，首次出現(xiàn)癥狀的年齡為16～64歲，平均發(fā)病年齡為32歲，平均等效球鏡屈光度為-4.6D，單眼發(fā)病者占47%，雙眼發(fā)病者占53%，在平均6.2a的隨訪期內(nèi)，無并發(fā)癥者占77%，并發(fā)CNV者占23%，健眼中發(fā)生CNV的幾率達(dá)6%。

3臨床表現(xiàn)

3.1癥狀PIC最常見的癥狀是眼前暗點，其他癥狀包括：視力下降、眼前漂浮物、畏光、視物變形和周邊視力喪失[9]。PIC通常是良性病變，一般視力預(yù)后良好。多數(shù)患者在幾周內(nèi)急性病變即可消退，視力恢復(fù)正?；蚪咏10]。如果繼發(fā)黃斑萎縮、黃斑中心凹下CNV和視網(wǎng)膜下纖維瘢痕化將嚴(yán)重影響視力[9]。國內(nèi)外對CNV的發(fā)生率、發(fā)生部位及時間有所研究。國內(nèi)Zhang等[7]統(tǒng)計約63%的PIC患者會發(fā)生CNV。國外報道CNV發(fā)生率為22%～69%[9]。PIC繼發(fā)CNV在炎性CNV中占50.4%[11]。Leung等[12]報道PIC新發(fā)CNV和復(fù)發(fā)CNV的發(fā)生率分別為0.02/EY(per eye-year，EY)和0.04/EY。黃斑中心凹下形成CNV的幾率可高達(dá)100%[13]。

3.2體征裂隙燈檢查沒有眼部炎癥，如玻璃體炎、睫狀體扁平炎、前房細(xì)胞或前粘連。眼底鏡檢查可見在黃斑部、視網(wǎng)膜后極部或在中心凹周圍有多個(12～25個)，小的(直徑100～300μm)，黃白色或灰色的不透明的邊界清晰的圓形斑點，位于視網(wǎng)膜外層、RPE和脈絡(luò)膜內(nèi)層，隨機分布無規(guī)律，很少連成線，有時聚結(jié)在一起形成漿液性視網(wǎng)膜脫離[1,14]。部分在數(shù)周后病灶逐漸愈合，部分在原炎癥部位遺留有邊界清楚、類圓形黃白色萎縮性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜瘢痕，這些瘢痕可以在數(shù)年后變色或退化，臨床上難以察覺。

3.3臨床分期Zhang等[7]將PIC發(fā)生與發(fā)展分成五期：I期脈絡(luò)膜炎癥浸潤期；Ⅱ期脈絡(luò)膜結(jié)節(jié)期；Ⅲ期脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜結(jié)節(jié)期；Ⅳ期結(jié)節(jié)消退期；V期視網(wǎng)膜疝期。其中Ⅰ～Ⅲ期為活動性病灶，Ⅳ～V期為陳舊性病灶。

3.4輔助檢查

3.4.1光學(xué)相干斷層掃描光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)可對視網(wǎng)膜的斷層圖像進(jìn)行精確掃描，既可以判定PIC的發(fā)病時期，也可用于評估PIC繼發(fā)CNV治療效果[15]。頻域OCT(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)與時域OCT(time-domain OCT)相比，具有更快的掃描速度和更高的掃描分辨率，能夠準(zhǔn)確顯示視網(wǎng)膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化。Channa等[14]應(yīng)用SD-OCT研究了PIC患者視網(wǎng)膜病變的結(jié)構(gòu)變化，他們發(fā)現(xiàn)89%的病變都表現(xiàn)出RPE的形態(tài)學(xué)改變，如RPE信號升高、亞信號和RPE不連續(xù)信號覆蓋Bruch膜，并能夠準(zhǔn)確測量出RPE脫離的范圍。SD-OCT對于PIC的診斷、疾病進(jìn)展及治療都有一定的指導(dǎo)作用。

3.4.2光學(xué)相干斷層掃描血管成像光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)作為一種非接觸性、無創(chuàng)性、掃描速度快、分辨率高的眼部成像系統(tǒng)，已成為檢測視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流的新型影像技術(shù)。PIC病灶在OCTA上表現(xiàn)為脈絡(luò)膜及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層內(nèi)流空[16]。能夠區(qū)分出炎癥病灶和繼發(fā)的CNV[17]，定量測量CNV血流面積，更敏感地發(fā)現(xiàn)眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)不能明確的CNV[18]，判斷出CNV活性有無進(jìn)展[19]。還可用于評估抗VEGF治療CNV的效果，指導(dǎo)治療方案的制定。但OCTA對黃斑區(qū)以外病灶以及視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎癥的觀察有局限性[20]。

3.4.3眼底熒光素血管造影FFA檢查有助于明確診斷PIC。Watzke等[1]報道，F(xiàn)FA可以發(fā)現(xiàn)比眼底檢查更多的PIC損害，活動期PIC在FFA早期表現(xiàn)為高熒光點，晚期為熒光染色或有輕微滲漏。非活動期表現(xiàn)為窗樣缺損或染色，陳舊性CNV在FFA早期呈弱熒光，晚期纖維血管性CNV染色[21]。

3.4.4吲哚菁綠血管造影PIC在吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)早期、中期和晚期可顯示低熒光，血管壁上可以出現(xiàn)點狀的局部強熒光，與脈絡(luò)膜低灌注相對應(yīng)。ICGA可以發(fā)現(xiàn)眼底彩色照相及FFA發(fā)現(xiàn)不了的亞臨床炎性病灶，表現(xiàn)為散在斑點狀弱熒光[7]。

3.4.5激光散斑流向圖激光散斑流向圖(laser speckle flowgraphy,LSFG)是一種非侵入性工具，可用于測量視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管的血流速度，而無需使用造影劑，重復(fù)性高，測量所需的時間短于激光多普勒測速儀[22]。用于監(jiān)測PIC發(fā)展過程中相同部位眼組織在不同時間的血流循環(huán)變化。Hirooka等[15]用LSFG測量PIC患者全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇期間的黃斑部脈絡(luò)膜的血流速度，發(fā)現(xiàn)在PIC的急性期脈絡(luò)膜血流量減少，脈絡(luò)膜厚度增加。

3.4.6眼底自發(fā)熒光眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF)是一項非侵入性的眼底成像技術(shù)，可反映RPE及光感受器細(xì)胞的功能狀態(tài)[23]。活動性PIC病灶的FAF表現(xiàn)為弱的自發(fā)熒光(autofluorescence，AF)，是脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮的前兆；當(dāng)外層視網(wǎng)膜受累時，相應(yīng)區(qū)域周圍有散在強AF，與外層視網(wǎng)膜丟失后的漂白效應(yīng)和RPE內(nèi)熒光團堆積有關(guān)[24]。

3.5鑒別診斷PIC的眼底表現(xiàn)與以下疾病類似，臨床上需加以鑒別：(1)MEWDS：在視網(wǎng)膜后極部、黃斑區(qū)中心凹周圍和視乳頭區(qū)域的RPE/視網(wǎng)膜光感受器水平上，出現(xiàn)有灰白色斑點狀小病灶，病灶直徑100～500μm，這些病變通常不會留下瘢痕或?qū)е翪NV。(2)APMPPE：多為雙眼發(fā)病，病灶比PIC斑塊大且稍淺層，色澤較PIC更黃。FFA早期表現(xiàn)出特征性的低熒光，后期為強熒光。(3)MCP：亦好發(fā)于青年女性，其特征是常伴有明顯的前房和玻璃體炎癥，是與PIC鑒別的要點之一，其病灶多為500～1 000μm，好發(fā)于中周部及周邊部；炎癥消退后病灶呈現(xiàn)為黃色的萎縮性瘢痕。常伴有黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜前膜和視神經(jīng)病變，發(fā)生CNV可能性極大，視力預(yù)后較差。(4)進(jìn)行性視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征：也稱為彌漫性視網(wǎng)膜下纖維化綜合征。好發(fā)于近視的年輕女性，病變最初累及后極部及中周部RPE或脈絡(luò)膜，表現(xiàn)為多發(fā)的、淡黃色的病變，病變逐漸發(fā)展，最后逐漸合并形成大面積的視網(wǎng)膜下纖維化，視力預(yù)后比PIC差[25]。(5)BSRC：常伴有較明顯的玻璃體炎癥細(xì)胞浸潤，多見于老年人且雙眼發(fā)病。FFA所見病灶常較間接檢眼鏡所見少且不明顯，病灶早期為遮蔽熒光，后期為輕微強熒光。(6)急性視網(wǎng)膜色素上皮炎：其病灶為深色素的斑點外圍繞一脫色素的暈環(huán)。FFA表現(xiàn)為弱熒光的斑點為一強熒光環(huán)所環(huán)繞[26]。(7)POHS：特征是黃斑部和中周部脈絡(luò)膜瘢痕性萎縮，視乳頭周圍萎縮。在POHS流行地區(qū)發(fā)病率較高。(8)近視性黃斑出血：眼底可見黃斑區(qū)類圓形視網(wǎng)膜下出血，數(shù)周內(nèi)自行吸收。FFA表現(xiàn)為熒光遮蔽；SD-OCT顯示病灶處高反射性視網(wǎng)膜下出血伴有或不伴有低反射性液體積存；OCTA無血流信號[27]，有助于鑒別。

4治療

4.1藥物治療

4.1.1皮質(zhì)類固醇類藥物早在1984年Watzke等[1]報道PIC時就提出口服皮質(zhì)類固醇治療。Levy等[28]報道了口服皮質(zhì)類固醇治療PIC合并中心凹CNV的病例，治療1wk后視力(visual acuity，VA)從1/10到6～7/10，他們認(rèn)為口服皮質(zhì)類固醇可以促進(jìn)炎癥消退和抑制新生血管形成的作用，能夠讓VA快速恢復(fù)，可用于活動性CNV。Hirooka等[15]使用LSFG測量全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療PIC患者的黃斑脈絡(luò)膜血流速度的變化，治療1mo后PIC病變部位和黃斑部周圍正常視網(wǎng)膜的血流速度增加30%～50%，脈絡(luò)膜厚度減少，VA有所提高，證實了全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療PIC的有效性。醋酸氟氫松植入劑是一種低濃度的皮質(zhì)類固醇藥物，可以從植入體長期釋放醋酸氟氫松。Holekamp等[29]對1例并發(fā)黃斑中心凹下CNV的PIC患者予以玻璃體腔內(nèi)注射2mg醋酸氟氫松植入劑后CNV停止發(fā)展。Brown等[30]針對5例PIC患者進(jìn)行了皮質(zhì)類固醇激素治療，結(jié)果表明皮質(zhì)類固醇激素具有抑制CNV的作用，但VA預(yù)后較差。由此可見，皮質(zhì)類固醇藥物雖然可以促進(jìn)PIC炎癥的消退和抑制新生血管形成，但在改善視力方面有個體差異，其效果與脈絡(luò)膜PIC病變減少的數(shù)量有關(guān)。

4.1.2免疫抑制治療有學(xué)者提出應(yīng)用免疫抑制治療PIC。Cirino等[31]報道了1例被診斷為復(fù)發(fā)性PIC繼發(fā)CNV的27歲女性患者，口服干擾素B-1A治療后，視網(wǎng)膜下液吸收，視力提高至20/20，但CNV仍間斷性復(fù)發(fā)。Pohlmann等[32]認(rèn)為免疫抑制劑既能減少視網(wǎng)膜下積液，又能降低CNV的復(fù)發(fā)，對控制PIC繼發(fā)CNV有一定的效果。免疫抑制劑對PIC的效果多為個案報道，樣本量太小，治療效果還缺乏普遍性。

4.1.3抗血管生成藥物Chan等[33]報道3例PIC繼發(fā)CNV患者每月玻璃體腔注射貝伐單抗，隨訪6mo，所有患者視力均有所改善。Barth等[34]對16例16眼確診PIC繼發(fā)CNV的患者進(jìn)行了回顧性的分析，13眼單用貝伐單抗，2眼單用雷珠單抗治療，1眼兩種藥物都用，平均每眼玻璃體腔注射3.5次，隨訪6～40(平均15)mo，有8眼VA改善，4眼VA無改善，4眼VA下降。Peng等[35]對16例16眼PIC繼發(fā)CNV的患者行玻璃體注射康柏西普，隨訪6mo后，VA平均提高2.6行，中央視網(wǎng)膜厚度從294.94±102.68μm下降到206.56±61.71μm。Mangat等[36]認(rèn)為抗VEGF效果好，且無嚴(yán)重的并發(fā)癥，可以作為一線用藥，但一些患者對抗VEGF的反應(yīng)可能較低，需要配合其他治療方案。

4.2激光治療激光治療僅限于中心凹外CNV。Brown等[30]報道2例因PIC繼發(fā)中心凹CNV，采用激光光凝治療，2例患者的最終VA均提高。Campos等[37]認(rèn)為激光治療會增加CNV的發(fā)生率，故激光不利于改善PIC繼發(fā)CNV患者的視力。而且，激光治療損傷視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜，造成視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮，激光瘢痕會出現(xiàn)彌散，隨著時間的延長而逐漸擴大，有可能彌散至中央凹。激光治療目前已很少使用。

4.3光動力療法光動力療法(photodynamic therapy，PDT)其作用機制是光動力效應(yīng)，過程是先將光敏藥物注入靜脈，再用激光照射病變組織，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致CNV內(nèi)皮細(xì)胞受損乃至死亡，達(dá)到治療的目的[38]。Brouzas等[39]認(rèn)為PDT有助于維持VA并可以控制CNV和纖維化的進(jìn)展。但是由于PDT治療費用過高，而且需重復(fù)多次治療，且治療后CNV復(fù)發(fā)率較高，不能作為PIC繼發(fā)CNV首選治療方法。

4.4手術(shù)治療最早在1995年Adelberg等[40]報道了1例PIC患者接受黃斑下新生血管取出術(shù)的情況，術(shù)后視力提高。1996年Olsen等[10]報道了5例6眼PIC繼發(fā)黃斑中心凹下CNV的手術(shù)治療效果，術(shù)后6眼VA均提高，隨訪8～36(平均14)mo，CNV復(fù)發(fā)率較高達(dá)66.7%，是導(dǎo)致VA顯著下降的最常見的并發(fā)癥，他們的結(jié)論：黃斑下新生血管取出手術(shù)是PIC合并CNV的治療方法之一，中央凹外的CNV不建議手術(shù)。Pachydaki等[41]指出在抗VEGF藥物生產(chǎn)之前，若傳統(tǒng)的治療或者激光治療無效，手術(shù)切除新生血管是最后的選擇。

4.5聯(lián)合治療由于激素促進(jìn)炎癥消退，所以對于單純PIC活動性病灶，多采取單一糖皮質(zhì)激素全身或局部應(yīng)用。繼發(fā)CNV者，多采用聯(lián)合治療，如激素聯(lián)合抗VEGF或激素聯(lián)合PDT、激素聯(lián)合免疫抑制劑等[42]。Terelak-Borys等[43]對1例PIC合并復(fù)發(fā)性CNV患者采用眼周注射類固醇聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療CNV，認(rèn)為該方法既控制了CNV的復(fù)發(fā)，又避免了類固醇藥物的副作用。Hohberger等[44]認(rèn)為免疫抑制劑聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF可作為治療PIC復(fù)發(fā)性CNV的治療手段，可以穩(wěn)定CNV。國內(nèi)Wu等[45]對單一用皮質(zhì)類固醇和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗進(jìn)行對照研究，結(jié)果顯示皮質(zhì)類固醇聯(lián)合雷珠單抗可以減少CNV的復(fù)發(fā)，控制PIC病變的發(fā)展，可以減少玻璃體內(nèi)抗VEGF注射次數(shù)，其療效優(yōu)于單用抗VEGF(P<0.05)。Tsaousis等[46]回顧性分析了3例玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗和地塞米松植入劑(Ozurdex)0.7mg治療PIC繼發(fā)CNV遠(yuǎn)期療效，分別隨訪5、8、14a，認(rèn)為兩者聯(lián)合用藥治療PIC療效好，維持時間長，早期治療可以預(yù)防嚴(yán)重的纖維化。

4.6妊娠期PIC的治療對于妊娠期內(nèi)的PIC患者，不論采用何種檢查或治療方法，都應(yīng)與患者詳細(xì)溝通，并征求產(chǎn)科醫(yī)生的建議，以最大限度減少對孕婦和胎兒的損害。有報道應(yīng)用玻璃體注射抗VEGF[47]、曲安奈德[48]治療妊娠期PIC繼發(fā)CNV患者，VA均顯著提高，孕期無不適，均順利產(chǎn)下健康嬰兒。

5總結(jié)和展望

近年來國內(nèi)外對PIC的發(fā)病原因、發(fā)病機制等研究尚無顯著進(jìn)展。現(xiàn)在所報道的各種治療方案雖有一定的療效，但由于PIC發(fā)病率低，患者少，部分醫(yī)師對該病認(rèn)識不足，國內(nèi)外尚無多中心、大樣本隨機、對照及前瞻性臨床研究來證明哪種方法更具有安全性及有效性。因此，在今后研究中應(yīng)進(jìn)一步探討PIC的病因和發(fā)病機制，能夠及早采取有效的措施進(jìn)行治療，減少并發(fā)癥的發(fā)生。