血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合終末期肝病模型用于失代償期肝硬化患者預(yù)后預(yù)測模型的研究

王君 朱秋月 肖勝春 張艷 儲(chǔ)云鵬

既往有研究發(fā)現(xiàn)，血小板、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)能反映肝硬化失代償期患者預(yù)后情況，對評(píng)估預(yù)后具有一定價(jià)值[1-2]。然而，臨床對此并未達(dá)到共識(shí)。本次研究旨在分析血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合終末期肝病模型(MELD)對失代償期肝硬化患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2015年1月—2018年1月收治的失代償期肝硬化患者60例，其中男33例，女27例，年齡34～79歲，平均年齡(51.29±15.64)歲；體質(zhì)指數(shù)18～24 kg/m2，平均(22.12±0.76)kg/m2；并發(fā)癥：消化道出血5例、感染18例；病因：自身免疫性肝病1例、乙型病毒性肝炎49例、酒精性肝病10例；Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)22例、B級(jí)31例、C級(jí)7例。研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) ①參考《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[3]診斷，經(jīng)查體及肝功能、影像學(xué)、免疫學(xué)等檢查證實(shí)，臨床診斷明確；②入院時(shí)無肝衰竭(并發(fā)腹水、肝性腦病)；③入院后均給予常規(guī)對癥治療；④病例資料完整；⑤知情同意。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠、哺乳期婦女；②惡性腫瘤；③人免疫缺陷病毒感染；④膽管結(jié)石；⑤入院時(shí)伴肺、心等重要臟器病變。

三、方法

(一)治療方法 所有患者均根據(jù)情況給予抗感染、維生素E等常規(guī)對癥治療，并加用拉米夫定與阿德福韋酯片，拉米夫定劑量(國藥準(zhǔn)字H20030581，葛蘭素史克制藥有限公司)為100 mg/次，1次/d，阿德福韋酯片(國藥準(zhǔn)字H20080365，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司)劑量為10 mg/次，1次/d，療程為6個(gè)月。

(二)檢測方法 患者均于入院當(dāng)日采集3 mL空腹靜脈血，離心25 min(3 000 r/min)，分離血清，利用貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒檢測血清總膽紅素(TBil)、肌酐(Scr)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白(Alb)、血鈉(Na+)。另外同時(shí)采集2 mL EDTA二鉀抗凝靜脈血，利用sysmex XE-2 100全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)。

(三)MELD評(píng)分方法 MELD評(píng)分=9.6×1n肌酐(mg/dL)+3.8×1n膽紅素(mg/dL)+11.2×1n(INR)+6.43。針對結(jié)果<1.0的數(shù)據(jù)設(shè)為1.0，肌酐值上限為4.0 mg/dL，將結(jié)果根據(jù)四舍五入原則取值。

(四)分組方法 在患者出院后電話隨訪6個(gè)月，根據(jù)患者6個(gè)月內(nèi)的預(yù)后情況分成預(yù)后良好組、預(yù)后不良組，其中未出現(xiàn)不良事件，病情穩(wěn)定，治療有效的患者作為預(yù)后良好組，出現(xiàn)不良事件、療效差、死亡的患者作為預(yù)后不良組。

四、觀察指標(biāo)

分析患者治療6個(gè)月后的臨床療效，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參考《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[3]評(píng)估，將療效分為顯效、有效、無效3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：經(jīng)B超提示肝臟形態(tài)較治療前顯著改善，實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝功能顯著改善，臨床癥狀基本緩解；有效：B超提示肝臟形態(tài)好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝功能指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無效：患者治療前后的肝臟形態(tài)、肝功能未見明顯改變，甚至有惡化趨勢?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。比較預(yù)后良好組、預(yù)后不良組的血清TBil、Scr、AST、ALT、CRP、Alb、Na+、WBC水平與MELD評(píng)分，經(jīng)受試者工作特征曲線(ROC)分析各指標(biāo)對患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、60例患者的預(yù)后情況分析

在60例患者中，有16例顯效，27例有效，17例無效，總有效率為71.67%。在治療無效的患者中，隨訪期間有7例出現(xiàn)并發(fā)癥，其中腹水4例、肝性腦病3例。將治療有效者納入預(yù)后良好組(n=43)，將治療無效者納入預(yù)后不良組(n=17)。

二、兩組血清及外周血指標(biāo)、MELD評(píng)分比較

預(yù)后良好組的血清TBil、Scr、AST、ALT水平及MELD評(píng)分低于預(yù)后不良組，血清Alb水平高于預(yù)后不良組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組血清CRP、Na+、外周血WBC水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

三、各血清學(xué)指標(biāo)與MELD評(píng)分對患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

根據(jù)表1得知兩組血清CRP、Na+、外周血WBC比較無差異，因此，僅針對血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb水平與MELD評(píng)分繪制ROC曲線。結(jié)果提示血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb水平及MELD評(píng)分預(yù)測患者預(yù)后的曲線下面積分別為0.804、0.725、0.772、0.737、0.653、0.695。當(dāng)TBil>238.00 μmol/L、Scr>81.367 μmol/L、AST>198.096 U/L、ALT>150.625 U/L、Alb<29.830 g/L、MELD評(píng)分>25.704時(shí)，患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)越高。各指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測的曲線下面積為0.813，敏感度、特異度分別為76.50%、86.00%，見表2。ROC曲線見圖1～圖6。

表1 兩組血清及外周血指標(biāo)、MELD評(píng)分比較(±s)

表2 各血清學(xué)指標(biāo)與MELD評(píng)分對患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值

圖1 血清TBil預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

圖2 血清Scr預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

圖3 血清AST預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

圖4 血清ALT預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

圖5 血清Alb預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

圖6 MELD評(píng)分C預(yù)測患者預(yù)后的ROC曲線

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)在60例失代償期肝硬化患者中，有43例治療有效，總有效率為71.67%，而在治療無效的17例患者中，有4例發(fā)生腹水，3例出現(xiàn)肝性腦病。研究表明肝硬化早期無明顯癥狀，隨著病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)門脈高壓、肝功能損害等表現(xiàn)，可導(dǎo)致多個(gè)臟器受累，晚期甚至誘發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，如感染、消化道出血、癌變、腹水等[4]，這為本研究結(jié)論提供了理論支持。通過繪制ROC曲線，提示血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb、外周血WBC水平聯(lián)合MELD評(píng)分對患者預(yù)后具有較高的預(yù)測價(jià)值，臨床可將其作為重點(diǎn)監(jiān)測指標(biāo)，便于分析預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組的血清TBil、Scr、AST、ALT、Alb、WBC水平顯著高于預(yù)后良好組，表明上述指標(biāo)增高可能是導(dǎo)致預(yù)后不良的影響因素。研究表明AST、ALT、TBil在膽囊中均有存儲(chǔ)，當(dāng)出現(xiàn)肝功能損害后，三者會(huì)進(jìn)入血清內(nèi)，導(dǎo)致血清AST、ALT、TBil水平增高，從而反映肝功能損害情況[5]，與本研究結(jié)論基本符合。

肝硬化患者急性腎損傷發(fā)生率較高，目前，臨床可通過血清Scr水平對腎損傷進(jìn)行評(píng)估。本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組的血清Scr水平高于預(yù)后良好組，提示血清Scr上調(diào)可能影響患者預(yù)后。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨著失代償期肝硬化進(jìn)展，患者腎血流量逐漸減低，甚至引起血流動(dòng)力學(xué)改變，加重腎損害，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡[6]。本研究表明預(yù)后不良組的血清Alb低于預(yù)后良好組，表明其也與患者預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。Alb主要通過肝臟合成，若肝臟出現(xiàn)病變，則會(huì)引起Alb量與質(zhì)的改變。既往有研究顯示與病毒性肝炎者相比，肝硬化患者的血清Alb明顯下降[7]。另有研究提示隨著肝損害越重，Alb下降越明顯，也表明血清Alb對患者病情影響較大[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組的MELD評(píng)分高于預(yù)后良好組，提示MELD評(píng)分越高，預(yù)后越差。MELD評(píng)分在肝硬化評(píng)估中應(yīng)用非常廣泛，已有研究證實(shí)其分值與肝臟體積有較強(qiáng)相關(guān)性，而肝臟體積是評(píng)估肝臟大小的重要指標(biāo)，還能在一定程度上反映肝臟功能[9]。研究表明隨著肝臟儲(chǔ)備能力越低，MELD評(píng)分越高，二者呈負(fù)相關(guān)[10]。因此，臨床醫(yī)師需及時(shí)對患者進(jìn)行MELD評(píng)分，了解疾病嚴(yán)重度，便于開展針對性治療。

本研究的創(chuàng)新之處在于繪制ROC曲線明確了各血清學(xué)指標(biāo)及MELD評(píng)分對失代償期肝硬化患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，獲得最佳截?cái)嘀担⒆C實(shí)各血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合MELD評(píng)分的預(yù)測效果較好。此外，本研究也存在局限性，如僅選取60例患者為研究對象，樣本量少，未來需擴(kuò)大樣本量對此進(jìn)行分析。