血清同型半胱氨酸聯(lián)合降鈣素原檢測(cè)對(duì)HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的臨床價(jià)值

謝玲 程豐 孫文錦 龔國(guó)富

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基礎(chǔ)上因短期內(nèi)發(fā)生急性肝功能失代償而導(dǎo)致肝和肝外器官衰竭的一種疾病。由HBV感染引起的ACLF即HBV-ACLF是我國(guó)ACLF的主要類型[1]。ACLF進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，3個(gè)月病死率高達(dá)50%以上[2]。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)估患者預(yù)后有利于降低ACLF病死率。同型半胱氨酸(Hcy)是一種為甲硫氨酸代謝中間產(chǎn)物的含硫氨基酸，有研究顯示，在肝硬化、非酒精性脂肪肝患者中均存在較高水平的Hcy，并且Hcy可作為肝硬化、非酒精性脂肪肝等肝病預(yù)后標(biāo)志物[3-4]。此外，感染是ACLF患者最常見的并發(fā)癥，作為炎癥指標(biāo)血清降鈣素原(PCT)在早期診斷ACLF并發(fā)感染中具有重要的臨床意義[5]。為此，本研究擬回顧性分析和探討聯(lián)合血清Hcy和PCT檢測(cè)對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后的臨床價(jià)值，以期為HBV-ACLF短期預(yù)后的評(píng)估提供更加可靠的指標(biāo)。

資料與方法

一、資料

(一)一般資料 收集2015年2月—2018年1月期間鄂州市中心醫(yī)院收治的98例HBV相關(guān)ACLF(HBV-ACLF)患者作為研究對(duì)象，另選取同時(shí)期54例慢性乙型肝炎(CHB)患者和32例健康體檢者作為對(duì)照。HBV-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝衰竭診治指南(2012版)》[6]，即在CHB基礎(chǔ)上短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，具體表現(xiàn)：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清膽紅素(TBil)大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血傾向，凝血酶原活性(PTA)≤40%或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)≥1.5，并排除其他原因；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[7]，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清HBsAg和(或)HBV DNA 陽(yáng)性6個(gè)月以上，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)持續(xù)或反復(fù)升高。所有患者入院后經(jīng)過確診后均接受相應(yīng)規(guī)范治療，HBV-ACLF患者經(jīng)過為期3個(gè)月的隨訪，根據(jù)預(yù)后分為存活組和死亡組。

(二)納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～60歲；②符合HBV-ACLF、CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③入組前無(wú)免疫抑制劑、核苷類似物和(或)干擾素抗病毒治療史者；④全程自愿配合研究并簽署知情同意書者。

(三)排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性腎衰竭或慢性腎衰竭者；②合并其他病毒感染的ACLF者；③其他病因所致的ACLF者，如自身免疫性、藥物性、酒精性、遺傳代謝性等；④合并其他嚴(yán)重疾病者，如腦水腫、嚴(yán)重感染、肝癌等等；⑤妊娠或哺乳期婦女。

二、方法

收集患者年齡、性別等一般資料。采集所有患者入院24 h內(nèi)血液，記錄和檢測(cè)患者入院24 h內(nèi)肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)及Hcy(Hcy正常值為5 ～15 μmol/L)等各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)；采用免疫比濁法檢測(cè)患者血清降鈣素原(PCT)含量(PCT正常值<0.05 ng/mL)。并采用終末期肝病模型(MELD)評(píng)分[8]評(píng)估肝病嚴(yán)重程度，MELD評(píng)分計(jì)算公式：MELD=9.57×In[Cr(mg/dL)]+ 3.78×In[TBil(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+6.4×病因(膽汁性或酒精性為0，其他為1)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料比較

各組研究對(duì)象臨床一般資料如表1所示，3組研究對(duì)象年齡、性別比例相互比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。與健康體檢者比較，HBV-ACLF組ALT、TBil、INR和WBC顯著提高以及PTA、PLT顯著降低(均P<0.05)，CHB組ALT顯著升高和PTA顯著降低(均P<0.05)；與CHB組比較，HBV-ACLF組ALT、TBil、INR、WBC和MELD評(píng)分顯著提高以及PTA、PLT顯著降低(均P<0.05)。另外，入院時(shí)HBV-ACLF組有32例并發(fā)肝硬化、51例并發(fā)腹水、2例并發(fā)肝性腦病和6例并發(fā)肝腎綜合征。所有HBV-ACLF組患者從住院開始隨訪3個(gè)月，期間無(wú)人失訪，51例HBV-ACLF患者死亡，死亡率為52.04%，無(wú)人接受肝移植治療。

二、各組血清Hcy和PCT含量比較

與健康體檢者組比較，CHB組和HBV-ACLF組血清Hcy和PCT含量均顯著升高(均P<0.05)；與CHB組比較，HBV-ACLF組血清Hcy和PCT含量也均顯著升高(均P<0.05)，如表2所示。

三、影響HBV-ACLF預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析

HBV-ACLF組生存者和死亡者臨床基線資料統(tǒng)計(jì)如表3所示，與存活組相比，死亡組患者在年齡、性別、HBeAg陽(yáng)性率、HBV DNA載量、ALT、Cr和WBC等參數(shù)無(wú)顯著性差異(均P>0.05)。但在TBil、INR、PTA、PLT、MELD評(píng)分、Hcy和PCT等參數(shù)比較上，兩組間差異顯著(均P<0.05)。對(duì)存活組與死亡組間比較有顯著性差異的參數(shù)進(jìn)行Cox多因素回歸模型分析，結(jié)果顯示血清Hcy和PCT是影響HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如表4所示。

表1 各組臨床基線資料分析

注：與健康體檢者組比較，aP<0.05，bP<0.01，cP<0.001；與CHB組比較，eP<0.05、fP<0.01、gP<0.001

表2 各組血清Hcy及PCT含量比較(±s)

注：與健康體檢者組比較，aP<0.05，bP<0.01，cP<0.001；與CHB組比較，eP<0.05、gP<0.001

四、血清Hcy、PCT聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后價(jià)值分析

如表5所示，血清Hcy聯(lián)合PCT預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者3個(gè)月病死的ROC曲線下面積(AUC)為0.874(95%CI：0.721～0.944)，高于血清Hcy的0.837(95%CI：0.657～0.916)、血清PCT的0.719(95%CI：0.697～0.877)和MELD評(píng)分的0.764(95%CI：0.693～0.911)。血清Hcy聯(lián)合PCT預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者3個(gè)月病死的靈敏度和特異度分別為87.36%和82.94%，也均高于血清Hcy的82.24%和77.35%、血清PCT的78.36%和72.25%以及MELD評(píng)分的76.26%和79.69%。

表3 HBV-ACLF生存組和死亡組患者臨床基線資料比較

表4 Cox回歸模型對(duì)HBV-ACLF預(yù)后行多因素分析

表5 ROC曲線評(píng)估Hcy聯(lián)合PCT檢測(cè)對(duì)HBV-ACLF患者預(yù)后價(jià)值

討 論

目前臨床上主要通過反映肝功能指標(biāo)組成的評(píng)分系統(tǒng)來(lái)判斷ACLF預(yù)后，如最初的MELD評(píng)分，改造升級(jí)后的整合MELD(iMELD)評(píng)分和MELD聯(lián)合血清鈉(MELD-Na)評(píng)分以及CTP評(píng)分、SOFA評(píng)分系統(tǒng)等等。但隨著相關(guān)研究的深入，人們極易發(fā)現(xiàn)這些臨床上常用的評(píng)估方法存在一定的局限性或不足。比如，MELD評(píng)分系統(tǒng)主要依賴于血清Cr、TBil和INR等指標(biāo)參數(shù)，而臨床血清Cr值受年齡、性別、個(gè)體肌肉量等因素影響較大，且該評(píng)分系統(tǒng)僅對(duì)酒精性和藥物性相關(guān)ACLF預(yù)后評(píng)估價(jià)值較高；此外，CTP評(píng)分系統(tǒng)的主觀指標(biāo)較多，且不包含腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，因而不足以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆磻?yīng)疾病嚴(yán)重程度。因此，尋找更加客觀、更加可靠的預(yù)后指標(biāo)意義重大。

不斷復(fù)制的HBV會(huì)對(duì)宿主肝細(xì)胞進(jìn)行侵蝕，造成肝功能的衰竭，而肝臟恰是體內(nèi)Hcy代謝和合成的主要場(chǎng)所，其損傷將直接引起Hcy代謝異常。王瑞鋒等[9]研究顯示，CHB患者血清Hcy水平與患者肝功能指標(biāo)ALT、AST、TBil等呈正相關(guān)性，與CHE呈負(fù)相關(guān)性，并表明Hcy可視為肝炎進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，HBV-ACLF組血清Hcy水平顯著高于CHB組和健康體檢者組(均P<0.05)，而CHB組血清Hcy水平又顯著高于健康體檢者組(P<0.05)，說(shuō)明隨著患者肝病嚴(yán)重程度的增加，血清Hcy水平也隨之增加，提示血清Hcy水平與肝病有一定的相關(guān)性。隨后對(duì)HBV-ACLF生存組和死亡組患者資料進(jìn)行多因素回歸模型分析，發(fā)現(xiàn)血清Hcy是影響HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示，血清Hcy水平對(duì)HBV-ACLF預(yù)后評(píng)估可能有一定的臨床價(jià)值。

眾所周知，感染是繼肝性腦病之后ACLF患者最常見的并發(fā)癥，也是HBV- ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而PCT是感染性疾病診斷的重要指標(biāo)，其靈敏度和特異度均明顯優(yōu)于CRP、WBC等其他炎癥指標(biāo)，且在炎癥刺激后2～4 h內(nèi)即可急劇升高[10]。李華[11]對(duì)比HBV-ACLF患者死亡組(123例)與生存組(208例)血清PCT水平，發(fā)現(xiàn)死亡組PCT水平顯著高于生存組。在本研究中，結(jié)果顯示HBV-ACLF組血清PCT水平同樣顯著高于CHB組和健康體檢者組，HBV-ACLF死亡組PCT水平高于存活組，與上述研究結(jié)果一致。進(jìn)一步Cox多因素回歸模型分析顯示，血清PCT也是影響HBV-ACLF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。梁敏鋒等[12]研究顯示，血清PCT對(duì)HBV-ACLF患者短期預(yù)后有評(píng)估價(jià)值。說(shuō)明，血清PCT也可能是評(píng)估HBV-ACLF預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。

為了更好評(píng)估血清Hcy和PCT對(duì)HBV-ACLF預(yù)后的臨床價(jià)值，本研究進(jìn)一步采用ROC曲線分析，結(jié)果表明，Hcy、PCT、MELD評(píng)分以及Hcy聯(lián)合PCT檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)HBV-ACLF短期預(yù)后均有一定的臨床價(jià)值，但聯(lián)合Hcy和PCT檢測(cè)的預(yù)后評(píng)估臨床價(jià)值更高，其AUC值達(dá)0.874，特異度為82.94%，靈敏度為87.36%，均優(yōu)于Hcy、PCT和MELD評(píng)分，說(shuō)明聯(lián)合Hcy和PCT檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)HBV-ACLF短期預(yù)后有較高的臨床價(jià)值。