煙酸皮膚潮紅反應(yīng)作為精神分裂癥生物內(nèi)表型的研究進(jìn)展☆

甘冉飄 吳桂森 陳海瑩 徐麗華張?zhí)旌?王繼軍

精神分裂癥現(xiàn)已存在許多特異、客觀以及可量化的內(nèi)表型特征[1-3]，但目前仍缺乏客觀的生物學(xué)診斷標(biāo)志物[4]。在諸多潛在的內(nèi)表型中，煙酸皮膚潮紅反應(yīng)（簡稱煙酸皮膚反應(yīng)）遲鈍是較為常見的外周生物學(xué)特征[5-6]。與臨床癥狀相比，內(nèi)表型與疾病的病理生理機(jī)制有更直接關(guān)系[5]，識(shí)別有效的生物內(nèi)表型特征不但有助于客觀診斷，還有助于探索靶向干預(yù)等新治療手段[6-7]。近年來，隨著煙酸皮膚反應(yīng)程度定量檢測技術(shù)不斷發(fā)展，越來越多研究結(jié)果支持其作為精神分裂癥的內(nèi)表型特征[8]。本文介紹目前煙酸皮膚反應(yīng)檢測的兩種方法——目測法和經(jīng)皮激光多普勒法，并綜述煙酸皮膚反應(yīng)遲鈍作為內(nèi)表型的各類證據(jù)，為其在精神分裂癥臨床診療中更好地應(yīng)用提供方法支持及理論依據(jù)。

1 煙酸皮膚反應(yīng)的發(fā)生原理及檢測方法

1.1 原理 煙酸是一種水溶性B族維生素，接觸皮膚時(shí)會(huì)引起局部皮膚潮紅或水腫反應(yīng)。煙酸皮膚反應(yīng)的機(jī)制較為明確，當(dāng)煙酸與真皮巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞，及表皮朗格漢斯細(xì)胞上特定的G蛋白偶聯(lián)受體 （GPR109A/HM74A）結(jié)合，能夠激活磷脂酶 A2（phospholipase A2，PLA2），水解膜磷脂，釋放細(xì)胞膜上的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）。AA 在環(huán)氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）的作用下，生成前列腺素（prostaglandin，PG）PGD2 與 PGE2，使皮膚毛細(xì)血管壁平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，進(jìn)而引起局部皮膚潮紅反應(yīng)[9]。然而，精神分裂癥患者煙酸皮膚反應(yīng)鈍化的機(jī)制尚未有定論。上述PG信號(hào)級(jí)聯(lián)通路紊亂會(huì)導(dǎo)致煙酸皮膚反應(yīng)減弱，早年證據(jù)表明煙酸皮膚反應(yīng)鈍化是由于膜磷脂代謝紊亂，AA在細(xì)胞膜中含量降低，PLA2活性增高，導(dǎo)致煙酸皮膚反應(yīng)的敏感性降低[10]。近年研究[11-12]認(rèn)為此通路上游部分的AA缺乏、編碼PLA2/COX-2基因缺陷與煙酸皮膚反應(yīng)鈍化并無相關(guān)性，轉(zhuǎn)而將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向下游：血管和/或皮膚發(fā)育障礙，血管平滑肌內(nèi)PGD2信號(hào)通路脫敏，導(dǎo)致煙酸皮膚反應(yīng)遲鈍[13]。

1.2 兩種檢測方法 評(píng)估煙酸皮膚反應(yīng)程度的常用方法有觀察法和多普勒法。觀察法[14]是將4種不同濃度的煙酸與患者前臂內(nèi)側(cè)皮膚接觸反應(yīng)后，評(píng)估者根據(jù)患者皮膚發(fā)紅程度進(jìn)行評(píng)分。因觀察法操作簡便，不受儀器、地點(diǎn)限制，早期在煙酸皮膚反應(yīng)的相關(guān)研究中應(yīng)用廣泛。但這種方法受評(píng)估者、光線、患者皮膚顏色等混雜因素的影響較大，而缺少一致性。為尋求客觀、定量的檢測方法，MESSAMORE等[15]將激光多普勒儀器應(yīng)用于煙酸皮膚反應(yīng)。多普勒法是用激光多普勒流量計(jì)測得皮下血流量（PU值），代表皮膚發(fā)紅的程度。8種不同濃度煙酸與前臂內(nèi)側(cè)皮膚反應(yīng)，所得PU值與基礎(chǔ)皮下血流量 （即皮膚相同位點(diǎn)反應(yīng)前PU值）相減，用該差值繪制劑量-反應(yīng)曲線，求得半最大反應(yīng)濃度logEC50，即為量化的煙酸皮膚反應(yīng)程度。

2 煙酸皮膚反應(yīng)鈍化作為精神分裂癥內(nèi)表型特征的證據(jù)

內(nèi)表型生物學(xué)標(biāo)記具有5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[16]：①內(nèi)表型應(yīng)在人群中與相應(yīng)的疾病密切相關(guān)；②可在先證者的家庭成員中發(fā)現(xiàn)，且未發(fā)病家庭成員中具有這一內(nèi)表型特征的比例高于一般人群；③可遺傳；④內(nèi)表型一般獨(dú)立于狀態(tài)，即在疾病的不同病程階段都可以觀察到；⑤在家族中，內(nèi)表型和疾病共分離。本文根據(jù)這5個(gè)方面對(duì)煙酸皮膚反應(yīng)鈍化作為精神分裂癥內(nèi)表型的可能性進(jìn)行探討。

2.1 煙酸皮膚反應(yīng)與疾病的相關(guān)性 MESSAMORE等[17]研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，精神分裂癥患者煙酸皮膚反應(yīng)的logEC50顯著升高，且對(duì)高濃度煙酸的反應(yīng)程度降低。SMESNY等[18]與SUN等[14]研究均發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥患者煙酸敏感性受損，且煙酸皮膚反應(yīng)鈍化越明顯，陰性癥狀評(píng)分越高。煙酸皮膚反應(yīng)鈍化現(xiàn)象似乎對(duì)精神分裂癥具有較高的特異性，即與重性抑郁障礙或雙相障礙患者相比，精神分裂癥患者煙酸皮膚反應(yīng)鈍化現(xiàn)象發(fā)生的概率更高[8]。而且，SUN等[14]研究還發(fā)現(xiàn)，躁狂亞組盡管煙酸皮膚反應(yīng)表現(xiàn)出延遲現(xiàn)象，但潮紅反應(yīng)程度更明顯。

雖然煙酸皮膚反應(yīng)鈍化現(xiàn)象在其他精神疾病中也有發(fā)現(xiàn)，但與精神分裂癥患者相比，其煙酸皮膚反應(yīng)的減弱程度較小，而且相關(guān)研究樣本量較小，所得結(jié)論并不一致。例如，有研究發(fā)現(xiàn)閱讀障礙和社交恐懼癥患者的煙酸皮膚反應(yīng)呈現(xiàn)出較輕的鈍化現(xiàn)象[19-20]，但另有研究則發(fā)現(xiàn)雙相障礙和社交恐懼癥患者對(duì)煙酸的皮膚反應(yīng)過度[21-22]。此外，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，有研究納入6例亨廷頓舞蹈病患者發(fā)現(xiàn)其煙酸皮膚反應(yīng)可能減弱[23]，但由于樣本量小，結(jié)論尚有待進(jìn)一步明確。

綜上，煙酸皮膚反應(yīng)鈍化與精神分裂癥存在相關(guān)性，并具有較高特異性，使用煙酸皮膚反應(yīng)作為生物標(biāo)記物可以較準(zhǔn)確地將精神分裂癥患者識(shí)別出來。

2.2 在精神分裂癥先證者家庭成員中的發(fā)生率 多數(shù)研究證實(shí)先證者家庭成員（未發(fā)?。┑臒熕崞つw反應(yīng)鈍化程度高于普通人群。SHAH等[24]比較精神分裂癥一級(jí)親屬組和健康對(duì)照組煙酸皮膚反應(yīng)程度，發(fā)現(xiàn)前者的反應(yīng)程度顯著降低。LIEN等[25]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者一級(jí)親屬的煙酸皮膚反應(yīng)在各時(shí)間點(diǎn)及各濃度下的評(píng)分均低于健康對(duì)照組，而且反應(yīng)減弱程度與精神分裂癥患者相當(dāng)。

精神分裂癥患者一級(jí)親屬的煙酸鈍化反應(yīng)不僅在程度上表現(xiàn)很明顯，而且鈍化的發(fā)生率也顯著高于健康對(duì)照。WALDO等[26]在精神分裂癥患兒家長中觀察到，其煙酸反應(yīng)鈍化現(xiàn)象發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般人群，即使用高濃度的煙酸刺激，其皮膚反應(yīng)鈍化現(xiàn)象的發(fā)生率也顯著增高，而且家庭中精神分裂癥先證者越多，親屬對(duì)高濃度煙酸不反應(yīng)的發(fā)生率越高。LIN等[27]還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者親屬中煙酸反應(yīng)異常的發(fā)生率高于健康對(duì)照組。

2.3 煙酸皮膚反應(yīng)鈍化的可遺傳性 現(xiàn)有研究表明，煙酸反應(yīng)鈍化現(xiàn)象是精神分裂癥患者家族的遺傳特征。WALDO等[26]調(diào)查10對(duì)精神分裂癥遺傳高風(fēng)險(xiǎn)父母（即家庭中有1名精神分裂癥子女，且有1名一級(jí)或二級(jí)親屬的精神分裂癥單側(cè)遺傳），發(fā)現(xiàn)煙酸皮膚潮紅反應(yīng)減弱的現(xiàn)象與感覺門控缺陷一樣可遺傳，且感覺門控缺陷與脂肪酸（煙酸皮膚潮紅反應(yīng)機(jī)制中的一環(huán)）不足共同作用，產(chǎn)生了精神分裂癥的一系列癥狀。

一項(xiàng)關(guān)于精神分裂癥患者家庭異常煙酸皮膚反應(yīng)家族聚集的大型研究，基于153例患者、284名親屬和94名正常對(duì)照組的樣本，估計(jì)煙酸反應(yīng)異常的風(fēng)險(xiǎn)比（RR值）為 5.0，這一現(xiàn)象的遺傳度為 0.47～0.54（P＜0.001）[27]。另有證據(jù)顯示[28]，精神分裂癥遺傳負(fù)荷較高的家庭，無論是精神分裂癥患者還是其親屬，煙酸皮膚反應(yīng)鈍化現(xiàn)象均更明顯。

2.4 煙酸皮膚反應(yīng)鈍化生物標(biāo)記是潛在的素質(zhì)標(biāo)記 現(xiàn)有證據(jù)從一定程度上支持煙酸皮膚反應(yīng)鈍化特征具有相對(duì)穩(wěn)定性，這些證據(jù)主要來自首發(fā)和慢性精神分裂癥患者的相關(guān)研究。有兩項(xiàng)研究[10,29]給予患者補(bǔ)充脂肪酸或使用抗精神病藥物治療 （可能使煙酸反應(yīng)正?；?，治療后仍有70%～80%的受試者存在煙酸反應(yīng)鈍化現(xiàn)象。另一項(xiàng)研究[30]納入23例精神分裂癥患者，在基線及3個(gè)月后檢測煙酸皮膚反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有4例（17%）基線時(shí)煙酸皮膚反應(yīng)出現(xiàn)鈍化現(xiàn)象，其中有3例患者（75%）在3個(gè)月后仍然對(duì)煙酸無反應(yīng)，在19例基線煙酸皮膚反應(yīng)正常的患者中，有5例（26%）在3個(gè)月后出現(xiàn)煙酸皮膚反應(yīng)鈍化現(xiàn)象。但該研究的樣本量小，兩次檢測期間也沒有對(duì)患者使用的抗精神病藥物進(jìn)行控制，所以存在一定的局限性。盡管如此，現(xiàn)有研究表明至少70%的精神分裂癥患者可能在3個(gè)月內(nèi)保持其煙酸皮膚反應(yīng)狀態(tài)。

2.5 家系中內(nèi)表型和疾病的共分離 內(nèi)表型和疾病共分離同遺傳學(xué)中基因和表型的共分離概念一樣，指攜帶特定內(nèi)表型者表現(xiàn)出相應(yīng)臨床表型，而家系中未持有該內(nèi)表型的親屬則無對(duì)應(yīng)臨床表現(xiàn)。LIN等[27]發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)病的精神分裂癥一級(jí)親屬相比，精神分裂癥先證者中煙酸皮膚反應(yīng)鈍化現(xiàn)象的發(fā)生率更高，從側(cè)面反映了這一內(nèi)表型與精神分裂癥具有共分離現(xiàn)象。

3 總結(jié)

諸多研究表明，煙酸皮膚反應(yīng)鈍化現(xiàn)象是精神分裂癥的內(nèi)表型特征，而煙酸皮膚反應(yīng)具有明確的生理基礎(chǔ)和機(jī)制，這為精神分裂癥的病因?qū)W研究提供了重要線索。如參與其中的蛋白質(zhì)和化學(xué)物質(zhì)AA、COX等，也在免疫、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程中起著重要作用[31]。因此，精神分裂癥患者煙酸皮膚反應(yīng)鈍化可能與炎癥和氧化應(yīng)激假說存在共同的生物學(xué)基礎(chǔ)[32]。

目前，煙酸皮膚反應(yīng)檢測方法和結(jié)果評(píng)價(jià)指標(biāo)并不一致，這在很大程度上限制了相關(guān)研究結(jié)果的推廣和應(yīng)用。觀察法最大的優(yōu)點(diǎn)在于簡便易行，且具有數(shù)十年研究數(shù)據(jù)的支持，而多普勒法的優(yōu)勢在于量化煙酸皮膚反應(yīng)程度。但兩者的劣勢也很明顯，首先，觀察法結(jié)果為非定量數(shù)據(jù)，能提供的信息有限，且評(píng)估主觀，易受到環(huán)境（如光線、膚色等）和人為因素的影響，而多普勒法需要依賴于激光多普勒儀，操作步驟繁瑣，無前期數(shù)據(jù)可以參考，且與觀察法的數(shù)據(jù)并不同源 （前者是血流速度，后者是皮膚發(fā)紅程度）。未來研究需進(jìn)一步將煙酸皮膚反應(yīng)測試標(biāo)準(zhǔn)化，實(shí)現(xiàn)其在精神分裂癥診療中的量化，并進(jìn)一步提供其作為精神分裂癥內(nèi)表型的生物學(xué)證據(jù)，有望為臨床提供精神分裂癥早期識(shí)別的工具，以及早期干預(yù)靶點(diǎn)[33-35]。