馬凡綜合征合并基底動脈閉塞血管內(nèi)治療1例報告☆

梁朝輝 李曉波 徐燕平

馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種罕見的結(jié)締組織常染色體顯性遺傳性疾病，主要是原纖維蛋白1（fibrillin 1，F(xiàn)BN-1）基因突變引起[1]，早在 1991 年 DIETZ 等[2]就報告了FBN1基因突變導(dǎo)致MFS，并在1996年建立了Ghent疾病分類標準[3]。在MFS患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生神經(jīng)血管并發(fā)癥的事件僅涉及少數(shù)患者[4]，合并腦梗死的臨床報告亦很少。本文通過介紹1例馬凡綜合征合并基底動脈閉塞型腦梗死的青年患者的臨床、影像學(xué)表現(xiàn)和治療，對相關(guān)文獻復(fù)習(xí)從而加深對該疾病的認識與處理。

1 病例資料

1.1 發(fā)病情況 患者，32歲男性，主因“突發(fā)意識不清6 h”于2019年07月17日15:43入院?；颊? h前與人交談時突發(fā)意識不清伴雙眼上翻、言語不能，左側(cè)肢體無力，無肢體抽搐，無口吐白沫，無大小便失禁，發(fā)病至來我院時仍意識不清。急送至我院途中嘔吐2次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴有一過性四肢抽搐，持續(xù)數(shù)秒鐘后自行停止，無舌咬傷，無口吐白沫，無大小便失禁。既往史：2004年診斷馬凡綜合征，心臟超聲提示主動脈瘤樣擴張并行主動脈根部置換+主動脈瓣置換術(shù)，術(shù)后病理提示瓣膜組織纖維組織增生、水腫、粘液樣變性，少量淋巴細胞浸潤。術(shù)后不規(guī)律口服華法林，未規(guī)律監(jiān)測凝血酶原標準化比值（international normalized ratio,INR）；2018 年有左眼視網(wǎng)膜脫離手術(shù)史，雙眼晶狀體全脫位。否認其他病史，個人史及家族史無特殊。

1.2 體格檢查 體溫36.4℃，脈搏82次/min，呼吸18次/min，血壓136 mmHg/70 mmHg，身高185cm，體重65kg。體型消瘦，長臉，四肢纖長。神志昏睡，言語含糊不清，雙側(cè)眼球向外凸出，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)直徑3 mm，對光反射遲鈍，左側(cè)瞳孔不規(guī)則，直徑約5 mm，對光反射消失，眼球活動檢查不能合作，伸舌不合作。心率82次/min，律齊，可聞及機械瓣膜音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，疼痛刺激左上肢無活動，左下肢可見屈曲，右側(cè)肢體有自主活動，四肢肌張力正常，共濟、感覺查體不合作，雙側(cè)腱反射對稱存在，雙側(cè)病理征陽性，腦膜刺激征陰性。NIHSS評分16分。

1.3 輔助檢查 隨機血糖 7.2 mmol/L （3.9～6.1 mmol/L），白細胞17.56×109/L （3.5×109～9.5×109/L），D-二聚體測定 0.76 mg/L（0～0.5 mg/L），凝血酶原標準化比值（INR）0.96（0.75～1.25）；鉀 3.44 mmol/L （3.5～5.5 mmol/L），N 末端 B 型鈉尿肽原218 pg/mL （0～450 pg/mL）； 肌鈣蛋白 I測定 0.099 ng/mL（0～0.034 ng/mL）；肝腎功能、感染性標志物、免疫指標等未見明顯異常。心電圖：竇性心律；左心室高電壓；ST-T改變。頭顱電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）：未見出血及缺血灶。兩側(cè)眼球凸出。頭頸動脈CT血管成像（computerized tomography angiography，CTA）：基底動脈尖及右側(cè)大腦后動脈起始部栓子形成。右側(cè)椎動脈顱內(nèi)段纖細。左側(cè)椎動脈優(yōu)勢（見圖A、B）。胸部CT：兩肺紋理增多。心臟術(shù)后改變。肝臟低密度影。

1.4 診斷、治療與隨訪 患者診斷為基底動脈尖綜合征；馬凡綜合征；低鉀血癥；心臟瓣膜病主動脈瓣置換術(shù)后；左眼視網(wǎng)膜脫離術(shù)后。患者發(fā)病時間超過靜脈溶栓時間窗，入院后予以監(jiān)測生命體征，行腦血管數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）+動脈取栓手術(shù)治療（手術(shù)時間：2019年 7月17日 16:30至 18:50），造影提示基底動脈中遠段未見顯影。采用4 mm×20 mm RECON取栓支架取栓2次，取出兩粒栓子，復(fù)查造影：基底動脈中遠段未見顯影。然后采用RECON、Solitaire雙支架技術(shù)于雙側(cè)大腦后動脈取栓2次，取出一長條栓子，復(fù)查造影：基底動脈及雙側(cè)大腦后動脈顯影良好，TICI 3級 （見圖C、D）。栓子病理：混合性血栓，鏡下見呈網(wǎng)狀、小粱狀分布的伊紅色無結(jié)構(gòu)物，其間見紅細胞。術(shù)后頭顱CT提示無出血，頭顱MRI：右側(cè)顳葉、右側(cè)丘腦、腦干及小腦多發(fā)急性梗死灶。兩側(cè)眼球凸出（見圖E）。復(fù)查頭頸動脈CTA：相較于手術(shù)前，基底動脈尖及右側(cè)大腦后動脈充盈尚可，未見明確充盈缺損影（見圖F、G）。超聲心動圖：主動脈瓣機械瓣置換術(shù)后，機械瓣功能正常，心臟各房室腔未見增大，左室射血分數(shù)60%（見圖H）。術(shù)后給予華法林抗凝、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、清除氧自由基、脫水降低顱內(nèi)壓、補鉀等對癥治療。治療2周后出院時患者神志清楚，言語清晰，左側(cè)肢體肌力5-級，右側(cè)肢體肌力正常。隨訪4個月時，患者無任何癥狀，日?；顒硬皇芟?，mRS評分為0分，復(fù)查顱內(nèi)多普勒血流圖提示腦動脈超聲未見異常。

圖1 影像學(xué)表現(xiàn) A、B：取栓前 CTA；C、D：取栓前后 DSA；E：頭顱 MRI長 T1長 T2、DWI高信號影；F、G：取栓后 CTA；H：心臟超聲。

2 討論

MFS是結(jié)締組織常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病機制主要為FBN-1基因突變，可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β（transform growth factor β，TGF-β） 信號通路，功能失調(diào)的FBN增加了TGF-β的生物利用度和細胞外基質(zhì)中的濃度，導(dǎo)致促炎轉(zhuǎn)錄因子的激活[5]。此外，TGF-β可引起活性氧的積累，導(dǎo)致彈性纖維蛋白進一步降解，可致主動脈中層發(fā)生炎癥反應(yīng)、彈力纖維降解以及原纖維蛋白的缺陷，促使主動脈瘤或主動脈夾層的發(fā)生和發(fā)展[5-6]。成人的臨床診斷主要根據(jù)Ghent疾病分類標準或其相應(yīng)修訂版本進行[3,7]。Ghent疾病學(xué)說將診斷重點放在心血管表現(xiàn)上，其中主動脈根部動脈瘤和輕度外翻是主要臨床特征。在沒有任何家族史的情況下，可根據(jù)這兩種表現(xiàn)來診斷MFS。如果這兩個都不存在，則需要進行FBN1基因檢測并結(jié)合全身臨床表現(xiàn)，通過評分系統(tǒng)來評估[7-8]。雖然FBN1突變分析逐漸興起，然而FBN1突變還可見于其他疾病，如Weill-Marchesani綜合征、MASS 表型、Shprintzen-Goldberg綜合征、二尖瓣脫垂綜合征和家族性角膜外翻等[9-10]，基因檢測缺乏敏感性和特異性，而且因FBN1含有較多外顯子[11]，對所有外顯子進行常規(guī)序列檢測費用昂貴，所以將其作為主要的診斷檢測手段仍然受到限制。本例患者無家族史，結(jié)合患者體貌特征如體型消瘦、長臉、四肢纖長和雙側(cè)眼球凸出，既往有主動脈瘤樣擴張并行主動脈根部置換+主動脈瓣置換術(shù)，以及有左眼視網(wǎng)膜脫離手術(shù)史，雙眼晶狀體全脫位，MFS已診斷明確。

MFS合并腦梗死的臨床研究很少，國內(nèi)僅有少數(shù)的病例報道[12-15]。MFS者發(fā)生顱內(nèi)血管病變的可能性較小，合并神經(jīng)血管并發(fā)癥者亦少見，近年來KIM等[16]研究發(fā)現(xiàn)與沒有MFS的患者相比，MFS患者腦梗死、腦出血和腦動脈瘤的患病率略有增加，但尚未能發(fā)現(xiàn)與顱內(nèi)動脈夾層明顯的相關(guān)性，缺血性和出血性事件的病因似乎與MFS所致的結(jié)締組織缺損沒有直接關(guān)系[5]，更多是其心源性栓塞或長期抗凝治療產(chǎn)生的并發(fā)癥所致。WITYK等[4]通過回顧性研究分析8年間收治的513例MFS患者，發(fā)生腦血管病者18例，其中缺血性腦卒中13例，12例為心源性腦栓塞型，由此推測發(fā)生缺血性腦卒中的機制主要是心源性腦栓塞。本例為青年腦梗死患者，尚未發(fā)現(xiàn)有與動脈粥樣硬化性腦梗死相關(guān)的常見危險因素（如高齡、吸煙、高血壓、高血脂等）以及符合動脈粥樣硬化的血管病變。該患者既往有MFS以及主動脈瓣膜置換術(shù)，不規(guī)律口服法華林抗凝治療，未規(guī)律監(jiān)測INR及時調(diào)整藥物劑量，入院查INR 0.96未達標。此次發(fā)病為基底動脈急性閉塞，頭顱、頸動脈CTA及腦血管DSA均未提示動脈夾層及動脈瘤，心臟超聲未發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉，雙下肢血管超聲示左、右下肢所見動脈及靜脈未見明確異常，結(jié)合患者相關(guān)臨床表現(xiàn)和體征、既往史、血生化檢測、影像學(xué)檢查以及栓子病理提示心源性腦栓塞可能性大，并推測其與瓣膜置換術(shù)后不規(guī)律口服抗凝藥相關(guān)。

對于青年缺血性腦卒中患者，需考慮到動脈夾層、卵圓孔未閉、血液系統(tǒng)腫瘤、促血液高凝藥物使用、免疫系統(tǒng)疾病等可能，需系統(tǒng)的進行排除診斷[17]。顱內(nèi)動脈夾層常常是青年缺血性腦卒中的潛在病因，預(yù)防再發(fā)可予抗血小板或抗凝治療、血管內(nèi)治療和外科手術(shù)，由于缺乏隨機對照研究和國際認可的指南而使治療方案備受爭議，對于非出血性自發(fā)性顱內(nèi)動脈夾層患者，考慮到其自發(fā)性改善的可能性以及獲益和風險[18]，大多數(shù)專家建議進行藥物治療。傳統(tǒng)觀念認為顱內(nèi)動脈夾層患者發(fā)生缺血性卒中多歸因于血栓栓塞，使用抗凝治療能更有效地降低再發(fā)風險，有研究通過將患者分為顱內(nèi)/顱外動脈夾層和自發(fā)性/外傷性動脈夾層觀察臨床功能預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用抗凝治療或抗血小板治療其臨床功能預(yù)后或血管再通無明顯差異[19-22]，目前沒有證據(jù)支持抗凝優(yōu)于抗血小板治療。對于合并MFS的患者，僅有1例由MASKI等[23]報告的顱內(nèi)血管本身病變引起，即顱內(nèi)動脈夾層引起的青年腦梗死，在治療上尚無相關(guān)隨機對照實驗研究或大樣本研究來觀察抗凝/抗血小板治療后臨床預(yù)后結(jié)果。由于MFS者通常具有人工心臟瓣膜、心房顫動、二尖瓣脫垂、主動脈根部擴張等臨床特征，發(fā)生缺血性腦卒中多由于心源性栓塞，使用抗凝治療能更有效地降低再發(fā)缺血性腦卒中風險，但具體療效仍需在未來進行對比研究。

本例腦梗死患者病因考慮為心源性腦栓塞，入院后頭頸動脈CTA提示大血管閉塞，發(fā)病時間超過靜脈溶栓時間窗，尚處于動脈取栓時間窗內(nèi)，積極行腦血管造影及采用Solitaire雙支架技術(shù)動脈取栓使基底動脈血流再通。術(shù)后患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好，復(fù)查頭顱CT未見出血，既往有MFS和瓣膜置換術(shù)病史，評估風險后口服華法林進行二級預(yù)防，規(guī)律監(jiān)測并控制INR在2～3之間，隨訪至4個月時mRS評分為0分，日常生活不受限。MFS合并有瓣膜疾病患者行主動脈瓣置換術(shù)后發(fā)生主動脈并發(fā)癥，如胸主動脈夾層瘤、動脈瘤形成、主動脈手術(shù)的機率更高[24]，因此對于MFS的管理尤為重要。IAMS等[25]提出對MFS的管理應(yīng)注重在心血管疾病及限制體育運動上，有條件者應(yīng)進行詳細的血管評估，雖可通過手術(shù)治療管理心血管疾病，但仍需規(guī)律藥物治療。

綜上所述，MFS可致全身多系統(tǒng)損害，因此對于MFS的診斷和管理需要多學(xué)科參與，包括心臟病科、眼科、骨科、遺傳學(xué)專家等進行綜合評估，定期監(jiān)測心臟超聲、血管超聲、眼科及骨骼等。對于合并MFS的腦血管病患者，尤其是處于發(fā)病時間窗內(nèi)者，需評估獲益與風險，有條件者可完善CTA或DSA評估血管，必要時采取血管內(nèi)治療，以使患者最大程度受益。

利益沖突聲明：作者聲稱無任何利益沖突。