原發(fā)性多灶性神經(jīng)淋巴瘤伴系統(tǒng)受累1例報(bào)告

萬琛宜 萬慧 洪道俊

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累。部分淋巴瘤局限于腦、脊髓、軟腦膜、視網(wǎng)膜、玻璃體液，偶爾發(fā)生于視神經(jīng)，未累及全身，這其中原發(fā)性神經(jīng)淋巴瘤病較為罕見。神經(jīng)淋巴瘤病多數(shù)以馬尾神經(jīng)起病的常見，也可以顱神經(jīng)或者脊神經(jīng)起病，臨床極易誤診或漏診。當(dāng)馬尾神經(jīng)影像明顯增粗及強(qiáng)化，并伴隨其他多發(fā)顱神經(jīng)癥狀或者系統(tǒng)性受累時(shí)應(yīng)高度警惕此病的可能。本文報(bào)告一例以馬尾神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)的男性原發(fā)性多灶性神經(jīng)淋巴瘤伴系統(tǒng)受累患者，以期為原發(fā)性神經(jīng)淋巴瘤的早期診斷和早期治療提供借鑒。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 患者男，54歲。因“下肢疼痛無力6個(gè)月，吞咽困難4個(gè)月”于2018年8月8日就診于我院?；颊?018年2月彎腰勞作后，出現(xiàn)右側(cè)大腿后部肌肉疼痛伴輕度無力，逐漸累及腰骶部和左側(cè)下肢，疼痛有時(shí)向會(huì)陰部放射性，姿勢(shì)改變時(shí)無明顯加重，并伴有雙下肢麻木。3月上旬出現(xiàn)雙下肢無力加重，逐漸加重至臥床，并出現(xiàn)排尿困難。腰椎MRI顯示馬尾增粗水腫。給予抗感染治療，癥狀無明顯緩解。于3月16日第一次就診我院，當(dāng)時(shí)查體：神清，雙下肢肌力4級(jí)，雙側(cè)腹股溝以下感覺減退，雙下肢腱反射未引出，病理反射未引出，二便潴留。3月17日腰穿顯示腦脊液黃變，蛋白顯著升高，糖顯著降低，腦脊液常規(guī)病原性檢查陰性（表1），離心法腦脊液細(xì)胞學(xué)未找到腫瘤細(xì)胞。3月18日行腰椎平掃和増強(qiáng)核磁示馬尾增粗伴強(qiáng)化（圖1）。完善頭胸段脊髓增強(qiáng)MRI未見明顯異常，診斷考慮“馬尾綜合癥”，予激素和抗生素治療，同時(shí)完善相關(guān)腫瘤、風(fēng)濕、感染等檢查未見異常，骨髓活檢未見異常。3月28日和4月10日分別進(jìn)行了腰穿復(fù)查，均存在異常（表1）。繼續(xù)激素治療，排尿困難改善，拔除尿管，下肢疼痛較前減輕；復(fù)查MRI示腰椎管內(nèi)病變較前好轉(zhuǎn)。4月15日出院后口服強(qiáng)的松30 mg/d。4月18日就診北京某醫(yī)院，考慮“腰骶神經(jīng)根病變查因”，建議住院治療?；禺?dāng)?shù)氐却参黄陂g出現(xiàn)雙下肢無力進(jìn)一步加重。4月26日出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難、飲水嗆咳，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予鼻飼、抗感染、激素等治療，癥狀仍進(jìn)展加重。5月22日到北京某醫(yī)院住院治療，5月23日腦脊液示細(xì)胞數(shù)和蛋白顯著增高（表1），抗結(jié)核抗體弱陽性，T-SPOT陰性，腦脊液寡克隆帶陰性，血和腦脊液神經(jīng)相關(guān)自身免疫抗體譜均陰性。5月30日頭顱MRI提示硬腦膜彌漫性增厚伴強(qiáng)化，軟腦膜線樣強(qiáng)化。腰椎MRI示馬尾增粗、粘連，L5-S1水平結(jié)節(jié)影（圖1）。給予診斷性抗結(jié)核治療，同時(shí)繼續(xù)給予潑尼松10 mg/d口服。5月31日出現(xiàn)血氧降低，呼吸肌支持治療。6月5日復(fù)查腰穿仍示細(xì)胞數(shù)和蛋白顯著增高，細(xì)胞學(xué)示淋巴細(xì)胞反應(yīng)性炎癥，淋巴瘤基因重排陰性。骨髓穿刺及活檢提示三系增生。腦脊液流式細(xì)胞學(xué)免疫表型分析未見異常表型細(xì)胞。6月7日行全身PET-CT檢查提示顱內(nèi)多根出顱神經(jīng)、松果體區(qū)代謝增高灶、胸腰骶神經(jīng)根多發(fā)代謝增高影，肝內(nèi)代謝增高灶。6月11日全麻下行“椎管內(nèi)髓外占位性病變切除活檢術(shù)”，術(shù)中可見半透明、魚肉樣病變包繞形成局部結(jié)節(jié)，病理提示纖維血管組織，可見較多梭形細(xì)胞成分及少許炎細(xì)胞，不排外炎性肌纖維母細(xì)胞瘤或神經(jīng)纖維來源腫瘤，但形態(tài)和免疫組化均不典型。腦脊液二代測(cè)序提示銅綠假單胞菌1362株，給予抗感染治療，同時(shí)潑尼松增至30 mg/d，患者下肢肌力較前好轉(zhuǎn)。7月25日復(fù)查腰穿腦脊液細(xì)胞數(shù)和蛋白較前降低，但仍高于正常（表1）。8月6日以“多顱脊神經(jīng)根神經(jīng)病”出院。8月8日患者再次入我院治療，入院時(shí)患者神志清，仍感腰痛，雙下肢麻木，雙下肢疼痛好轉(zhuǎn)，能坐起半小時(shí)以上。夜間間斷有咳嗽，咳白色粘痰。留置尿管、胃管、氣管切開。患者自發(fā)病以來間斷頭痛，消瘦明顯，精神狀態(tài)差。既往10年前在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)，高血壓數(shù)年，痛風(fēng)數(shù)年，無其他特殊疾病，無特殊藥物毒物史，家族內(nèi)無特殊遺傳病史，其子20歲左右時(shí)死于“白血病”（具體不詳）。

1.2 體格檢查 體溫36.5℃，脈搏87次/min，呼吸16次/min，血壓110 mmHg/75 mmHg，皮膚、鞏膜黃染，全身可見散在紅色小丘疹。背部下胸腰段正中皮下可觸及質(zhì)軟包塊，直徑4 cm×2 cm，邊界不清，無紅腫疼痛。神志清楚，氣管切開。眼球運(yùn)動(dòng)正常，眼裂正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，光反射存在，無眼震。角膜反射靈敏，面部針刺覺正常。雙側(cè)閉目及額紋上抬力弱，雙側(cè)鼓腮不能。左耳聽力減退，Weber居中。腭弓不能上抬，懸雍垂居中，咽反射消失，雙側(cè)轉(zhuǎn)頸力弱，雙側(cè)聳肩力弱，伸舌居中，舌肌無萎縮。雙手小肌肉萎縮，雙下肢肌肉萎縮。雙上肢肌張力正常，肌力4+級(jí)。雙下肢肌張力低下，雙下肢近端肌力2+級(jí)，左下肢遠(yuǎn)端3級(jí)，右下肢遠(yuǎn)端2+級(jí)。指鼻輪替完成尚可。淺感覺對(duì)稱存在，音叉振動(dòng)覺雙髖以下減退。雙上肢腱反射對(duì)稱引出，雙膝反射、跟腱反射未引出。右側(cè)掌頜反射陽性，Hoffmann′s征、Babinski′s 征、Chaddock′s征陰性。頸項(xiàng)無抵抗，Kernig′s征陽性。大小便潴留。

表1 腦脊液動(dòng)態(tài)變化匯總

圖1 腰椎核磁成像 2018年3月18日腰椎核磁顯示椎管內(nèi)馬尾增粗，增強(qiáng)后馬尾神經(jīng)顯著強(qiáng)化（箭頭）；5月30日腰椎核磁顯示椎管內(nèi)馬尾增粗粘連，L5-S1水平結(jié)節(jié)影，頭顱MRI提示硬腦膜彌漫性增厚伴強(qiáng)化，軟腦膜線樣強(qiáng)化（箭頭）。

1.3 輔助檢查 血常規(guī)未見明顯異常。血生化：ALT 60 U/L（正常值 9～50 U/L），AST 100 U/L（正常值 15～40 U/L），TBIL 108.7 μmol/L（正常值 3.42～20.5 μmol/L），DBIL 96.3 μmol/L（正常值 0～6.84 μmol/L），ALP 363 U/L（正常值 45～125 U/L），LDH 640 U/L（正常值120～250 U/L）。8月 15日腰穿腦脊液初壓150 mmH2O，無色清亮透明，無凝塊，潘氏試驗(yàn)4+，白細(xì)胞總數(shù) 10×106/L，蛋白 1.688 g/L，糖 2.81 mmol/L，氯149 mmol/L，腦腦脊液革蘭染色、改良抗酸染色、墨汁染色、脫落細(xì)胞學(xué)均陰性。頭顱CT顯示左側(cè)基底節(jié)區(qū)高密度灶伴增強(qiáng)，胸腹CT顯示肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，肝門結(jié)構(gòu)不清，十二指腸降段內(nèi)側(cè)胰頭后方占位可疑，肝右葉低密度影（圖2）。

病理：8月25日行右側(cè)肝穿刺活檢，顯示灰白色條索狀組織2.5 cm×0.2 cm×0.2 cm；鏡下顯示肝組織構(gòu)筑結(jié)構(gòu)消失，小圓狀細(xì)胞彌漫片狀分布，細(xì)胞漿少，核大，深染，異型性明顯，可見核碎片，周圍可見少許肝組織（圖3）。免疫組化：Ki-67(90%+)，LCA(3+)，CD20(3+)，CD79a(3+)，Pax-5(2+)，Mum-1(+)，CD10(-)，Bcl-6(80%+)，Bcl-2(20%)，c-myc(30%+)，Vim(+)。CD21、CD23、CD3、CD43、CD56、CgA、CK、EMA、NSE、Syn、MPO、TdT 均陰性。EBER 原位雜交陰性。因此病理診斷彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心來源。根據(jù)臨床-影像-病理檢查結(jié)果最終診斷：原發(fā)性多灶性神經(jīng)淋巴瘤伴系統(tǒng)受累 （primary multifocal lymphoma of the peripheral nerves with systemic involvement）。

1.4 診斷治療與隨訪 根據(jù)臨床-影像-病理檢查結(jié)果最終診斷：原發(fā)性多灶性神經(jīng)淋巴瘤伴系統(tǒng)受累（primary multifocal lymphoma of the peripheral nerves with systemic involvement）?；颊叽_診后轉(zhuǎn)至血液科繼續(xù)治療，給予R+EPOCH方案（美羅華、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、表阿霉素、環(huán)磷酰胺、強(qiáng)的松）治療。1個(gè)月后患者能少許言語，腰部包塊消失，頭顱CT示密度較前略增高，范圍稍減小，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)低密度影及肝門腫大淋巴結(jié)較前縮小，右側(cè)髂腰肌及雙側(cè)豎脊肌，左側(cè)椎間孔異常密度影較前略小。半年后電話隨訪，患者于出院后1個(gè)月死亡。

2 討論

神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的發(fā)病率較低，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是其最主要的臨床表型[1]。隨著免疫抑制劑的應(yīng)用，近年來該病發(fā)病率有上升趨勢(shì)，經(jīng)常能在國(guó)內(nèi)各大臨床病理討論中見到。然而，神經(jīng)淋巴瘤(neurolymphomatosis，NL)是最少見的一種淋巴瘤侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表型，約占所有的神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的1%～3%[2]。神經(jīng)淋巴瘤是指淋巴瘤直接浸潤(rùn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)，臨床以神經(jīng)干、神經(jīng)叢、神經(jīng)根損害為主要表現(xiàn)[3]，是非霍奇金淋巴瘤極其罕見的結(jié)外表現(xiàn)[4]。神經(jīng)淋巴瘤可以單獨(dú)發(fā)生或者繼發(fā)于系統(tǒng)性或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤[5]。

圖2 頭顱及肝臟影像改變 2018年3月24日頭顱MRI未見明顯異常（A），8月22日頭顱CT示左側(cè)基底節(jié)區(qū)高密度影（B，箭頭），伴強(qiáng)化（C，箭頭）。3月 23日肝臟CT未見明顯異常（D），8月23日肝臟CT顯示右葉低密度影（E，箭頭）。

國(guó)際原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤協(xié)作組回顧性分析了16年間來自5個(gè)國(guó)家12個(gè)中心的50名神經(jīng)淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)90%為具有非霍奇金淋巴瘤，10%為急性白血病，14例（28%）患者以周圍神經(jīng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，36例（72%）患者既往已經(jīng)存在淋巴瘤。臨床神經(jīng)累及部位包括周圍神經(jīng)（60%），脊神經(jīng)根（48%），顱神經(jīng)（46%），神經(jīng)叢（40%），累及多部位（58%）[4]。本例患者在病程早期表現(xiàn)為馬尾神經(jīng)受累臨床癥候群，后逐步出現(xiàn)多組顱神經(jīng)受累的癥狀，到病程晚期出現(xiàn)無癥狀的顱內(nèi)病灶，以及肝膽管受累黃疸癥狀。臨床上缺乏明確的血液和淋巴結(jié)來源的淋巴瘤證據(jù)，因而該例患者考慮原發(fā)性神經(jīng)淋巴瘤，在病程后期侵犯臟器系統(tǒng)。因此，臨床演變過程早期診斷為原發(fā)性馬尾神經(jīng)淋巴瘤，中期診斷為原發(fā)性多灶性神經(jīng)淋巴瘤，后期診斷為原發(fā)性多灶性神經(jīng)淋巴瘤伴系統(tǒng)受累[6-7]。

馬尾神經(jīng)淋巴瘤 （primary cauda equina lymphoma，PCEL）的臨床表現(xiàn)通常表現(xiàn)為慢性進(jìn)展的不對(duì)稱性下肢無力、萎縮，下肢腱反射減弱或消失，根性感覺神經(jīng)異常，放射性疼痛，膀胱功能障礙[8-9]。該患者為中老年男性，起病隱匿，病程長(zhǎng)，進(jìn)行性加重，幾乎上述所有臨床表現(xiàn)在該患者中都存在。以侵襲馬尾為首發(fā)癥狀的神經(jīng)淋巴瘤較為罕見，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道總共30例左右[10-11]，而該例患者隨著病情發(fā)展，出現(xiàn)多組顱神經(jīng)受累，導(dǎo)致球麻痹，在臨床上極為罕見。盡管該例患者回顧性分析，淋巴瘤可以很好解釋患者所有的癥狀和體征，并且在診療過程中曾多次重點(diǎn)懷疑淋巴瘤，但是在臨床實(shí)踐中該病例臨床癥狀分布廣泛，持續(xù)惡化進(jìn)展，一直沒有獲得確診依據(jù)，故直到患者出現(xiàn)肝臟病變時(shí)，才通過肝臟活檢得到確診。診斷的延誤導(dǎo)致患者預(yù)后的不良，但該病例完整地呈現(xiàn)了淋巴瘤細(xì)胞由馬尾神經(jīng)，到顱神經(jīng)和脊神經(jīng)，再到腦實(shí)質(zhì)病灶和內(nèi)臟器官的播散侵襲過程。

圖3 肝臟穿刺活檢病理改變 肝組織構(gòu)筑結(jié)構(gòu)消失，小圓狀細(xì)胞彌漫片狀分布（A），細(xì)胞漿少，核大，深染，異型性明顯，可見核碎片（B），免疫組化顯示 CD20 陽性（C），CD79a 陽性（D），Bcl-6 陽性（E），CD10 陰性（F）。

影像學(xué)的廣泛運(yùn)用，特別是核磁共振和PET-CT成像極大地推動(dòng)了神經(jīng)淋巴瘤的診斷效能。有文獻(xiàn)[10]總結(jié)了23例馬尾神經(jīng)淋巴瘤的核磁影像學(xué)表現(xiàn)，最突出的改變?yōu)轳R尾神經(jīng)腫脹或增大。在T1加權(quán)像上，多呈等信號(hào)或低信號(hào)，極少可見高信號(hào)[12-13]；在T2加權(quán)像上，78%的病例相對(duì)于脊髓呈低或等信號(hào)，約20%的病例呈輕度高信號(hào)；所有行核磁增強(qiáng)掃描的病例中，增粗的馬尾神經(jīng)均存在強(qiáng)化。該例患者核磁顯示馬尾增粗水腫，長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)，內(nèi)見少許短T1短T2信號(hào)，增強(qiáng)后強(qiáng)化，與經(jīng)典的馬尾神經(jīng)淋巴瘤的表現(xiàn)一致。因此當(dāng)核磁顯示馬尾神經(jīng)根顯著粗大時(shí)，要想到神經(jīng)淋巴瘤的可能。然而，慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根病、神經(jīng)炎性假瘤、神經(jīng)纖維瘤病、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤和惡性腫瘤神經(jīng)轉(zhuǎn)移等，也可以觀察到神經(jīng)增粗伴強(qiáng)化，因而核磁對(duì)神經(jīng)淋巴瘤的陽性率約在70%左右[6]。相較于核磁共振，PET-CT對(duì)神經(jīng)淋巴瘤的陽性率達(dá)到87.5%[14-15]，該例患者PET-CT檢查提示顱內(nèi)多根出顱神經(jīng)、胸腰骶神經(jīng)根多發(fā)代謝增高影，肝內(nèi)代謝增高灶，考慮惡性病變可能。然而，目前神經(jīng)淋巴瘤進(jìn)行PET-CT的病例數(shù)較少，其效值仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

當(dāng)臨床和影像學(xué)高度懷疑神經(jīng)淋巴瘤，且神經(jīng)功能進(jìn)行性惡化時(shí)，受累神經(jīng)活檢才是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)活檢的陽性率在80～90%之間，影響因素可能與取材部位，以及治療干預(yù)有一定關(guān)系[16]。該例患者第一次馬尾神經(jīng)活檢并沒有得出肯定的結(jié)論，第二次肝臟活檢顯示大量異型腫瘤細(xì)胞，呈 CD20、CD79a、Pax5、BCL6、MUM-1，CD10 陰性，因而病理診斷非生發(fā)中心來源彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。盡管沒有得到直接的神經(jīng)或者大腦的病理診斷結(jié)論，但是用淋巴瘤可以很好的解釋患者的臨床過程和實(shí)驗(yàn)室改變，因此可以認(rèn)為患者疾病是由彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤導(dǎo)致的。相較于神經(jīng)活檢，腦脊液細(xì)胞學(xué)的陽性率在40%左右[4]，該例患者盡管先后進(jìn)行了7次細(xì)胞學(xué)檢查均沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。文獻(xiàn)報(bào)告約61%的神經(jīng)淋巴瘤患者蛋白增高，44%的患者細(xì)胞數(shù)增高，11%的患者糖降低[4,6]。該例患者腦脊液蛋白和細(xì)胞數(shù)持續(xù)升高，而糖出現(xiàn)極低現(xiàn)象，因此其腦脊液改變符合神經(jīng)淋巴瘤的改變特點(diǎn)，但相似的腦脊液改變也可以出現(xiàn)在神經(jīng)結(jié)核感染當(dāng)中，也因此導(dǎo)致了試驗(yàn)性抗結(jié)核治療。

神經(jīng)淋巴瘤目前尚無明確的治療指南，在不同患者之間其預(yù)后存在較大差異，中位生存期為10個(gè)月，3年總生存率為24%[4]。根據(jù)受累的部位、病灶的多少、神經(jīng)系統(tǒng)外是否受累、病理分型，可以選擇系統(tǒng)性化療、鞘內(nèi)注射化療、局部放療等治療方式進(jìn)行組合。FERRERI等[17]發(fā)現(xiàn)大劑量甲氨蝶呤和放射治療的基礎(chǔ)上，加用大劑量阿糖胞苷可提高總體應(yīng)答率從40%提高到69%，并將無進(jìn)展生存期從3個(gè)月延長(zhǎng)到18個(gè)月[17]。此外，利妥昔單抗、造血干細(xì)胞移植和血漿置換用于治療神經(jīng)淋巴瘤，也取得了不同程度的效果[18]。此例患者選擇了系統(tǒng)性化療的R+EPOCH方案，主要適用于B細(xì)胞淋巴瘤，然而患者已經(jīng)處于疾病晚期，治療效果不佳，因此早期診斷，早期治療，是改善神經(jīng)淋巴瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。