電休克治療躁狂發(fā)作的研究進(jìn)展☆

陳珊 盛建華

電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）通過人工誘發(fā)腦部皮層放電來治療各類精神疾病。20世紀(jì)50年代初，由于在傳統(tǒng)ECT技術(shù)基礎(chǔ)上引入肌松劑及麻醉劑，避免了肢體抽搐等并發(fā)癥，ECT逐漸成為全球范圍內(nèi)治療精神疾病的常規(guī)手段之一。躁狂發(fā)作是雙相障礙躁狂相的表現(xiàn)形式，以情感高漲、思維奔逸、意志活動增多為主要特點。除藥物治療外，ECT是治療躁狂發(fā)作的重要手段，尤其在治療急性期躁狂患者時ECT具有起效快且療效顯著的特點。但ECT存在神經(jīng)認(rèn)知功能損傷的副反應(yīng)，并且其確切的療效機(jī)制也尚未闡明。因此本文就近年來有關(guān)ECT治療躁狂發(fā)作的研究進(jìn)展作綜述，以期進(jìn)一步理解ECT的療效機(jī)制，并對躁狂發(fā)作的臨床治療提供理論指導(dǎo)。

1 ECT治療躁狂發(fā)作的可能機(jī)制

1.1 電刺激作用 在臨床ECT治療實施過程中，電刺激會誘發(fā)患者的腦部皮層產(chǎn)生癲癇樣放電，放電時長為重要的治療指標(biāo)之一。ECT治療躁狂發(fā)作的療效與電刺激的電量及刺激方式有關(guān)[1-2]。針對抑郁癥的系列對照研究結(jié)果顯示，ECT治療抑郁發(fā)作的療效由電極放置方式和刺激電量大小共同決定，與是否達(dá)到抽搐閾值卻無明確關(guān)系[3-5]。REGENOLD等[6]進(jìn)行的閾下電刺激治療研究中，抑郁發(fā)作患者在ECT治療過程中不產(chǎn)生癲癇樣放電，但癥狀緩解率卻達(dá)到55%。目前尚缺少閾下電刺激治療躁狂發(fā)作的相關(guān)研究。總的來說，電流刺激在ECT治療躁狂發(fā)作的療效機(jī)制中起到關(guān)鍵作用，但癲癇樣放電是否為必要因素尚無定論。

1.2 神經(jīng)營養(yǎng)因子調(diào)節(jié) 神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factor，NTF），包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （glial cellderived neurotrophic factor，GDNF），均參與情感障礙的病理過程[7]。研究表明ECT治療后躁狂患者BDNF水平下降[8]，但也有研究發(fā)現(xiàn)躁狂患者治療反應(yīng)與BDNF水平變化無明顯相關(guān)性[9]。在一項ECT治療抑郁發(fā)作的臨床試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)轉(zhuǎn)躁的患者GDNF水平顯著升高，提示ECT對多巴胺能神經(jīng)元的激動作用可能與躁狂病理過程相關(guān)[10]。因此，目前關(guān)于NTF調(diào)節(jié)作用是否為ECT治療機(jī)制的研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性，可能原因如下：不同研究的BDNF水平檢測方法存在差異；而血漿中與大腦中BDNF水平變化是否存在時效上的差異還有爭議。因此，今后的臨床研究需注意提高檢測方法的一致性及準(zhǔn)確性，完善研究設(shè)計，如多種檢測手段并行，以期得到更科學(xué)的研究結(jié)果。

1.3 神經(jīng)遞質(zhì)水平及腦可塑性改變 ECT通過改變多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的水平，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞過程，從而引起大腦皮層功能連接的變化[11]。SACKEIM等[1]發(fā)現(xiàn)ECT治療后，患者的皮層血流量下降、刺激閾值增加、皮層抑制增強(qiáng)，并且這些指標(biāo)的變化與躁狂癥狀緩解存在相關(guān)性，提示γ-氨基丁酸能神經(jīng)元功能增強(qiáng)和內(nèi)源性阿片肽增加可能是ECT抗躁狂的作用機(jī)制之一。動物研究表明ECT促使大腦發(fā)生結(jié)構(gòu)性改變，刺激神經(jīng)再生，改變局部的神經(jīng)可塑性，調(diào)節(jié)突觸功能，從而發(fā)揮治療作用[12]。有研究用“赫布理論”（一種突觸可塑性的基本機(jī)制，即突觸功能增強(qiáng)來自突觸前細(xì)胞對突觸后細(xì)胞重復(fù)、持續(xù)的刺激）來解釋ECT的作用，還有研究認(rèn)為是間腦結(jié)構(gòu)發(fā)生了和皮層互動的同步性變化[11]。另外，ECT也可能通過改變大腦局部解剖結(jié)構(gòu)，對疾病的病理生理過程造成干擾[13-14]，或者通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化和去極化過程來實現(xiàn)治療效果[15]。還有研究認(rèn)為ECT對色氨酸-犬尿氨酸 （TRPKYN）通路的影響[16]、對氧化應(yīng)激過程的調(diào)節(jié)[17]也在 ECT作用機(jī)制中起一定作用。

總之，ECT引起神經(jīng)遞質(zhì)及腦功能改變的研究眾多，但一致性結(jié)果較少，并且針對躁狂患者的研究證據(jù)不足。

2 ECT治療躁狂發(fā)作的臨床概況

2.1 ECT治療應(yīng)答率 ECT治療躁狂發(fā)作起效快，作用顯著，并且總體療效優(yōu)于各類藥物治療[2,18-21]。甚至對雙相障礙混合發(fā)作患者或者藥物抵抗的難治性躁狂患者，ECT也有顯著治療效果[18-19，22-25]。對于處在孕期、圍產(chǎn)期或者合并有嚴(yán)重軀體疾病（如脫水、電解質(zhì)紊亂）的躁狂患者，ECT也具有顯著的治療作用[18-19,26-27]。ECT維持治療可以有效延長快速循環(huán)型雙相障礙的緩解期[28]，減低再入院率[29-30]。長期隨訪研究顯示ECT對于躁狂患者安全且高效[31]。

2.2 ECT與藥物聯(lián)合治療 臨床上ECT與藥物聯(lián)合應(yīng)用常見，但對于ECT是否能聯(lián)合鋰鹽或抗驚厥藥物來治療躁狂發(fā)作還存在一定爭議[15]。ECT與鋰鹽合用過程中，電刺激導(dǎo)致血壓劇增，血腦屏障的通透性增高，可能會增大鋰鹽中毒、譫妄[32]、認(rèn)知功能損傷、抽搐發(fā)作時間延長等事件的發(fā)生概率[1]；而鋰鹽與琥珀酰膽堿交互作用可能會導(dǎo)致ECT治療后呼吸恢復(fù)、蘇醒延遲[1]。但從目前臨床證據(jù)來看，鋰鹽合用ECT治療躁狂發(fā)作的案例中尚未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的確切報道[1，25，33-34]?？贵@厥藥物對細(xì)胞膜具有穩(wěn)定作用，抑制腦細(xì)胞放電，干擾癲癇樣發(fā)作過程，可能會減弱ECT治療效果[20]。臨床研究顯示抗驚厥藥物與ECT合用縮短了患者癲癇樣放電的持續(xù)時間，故需要更大的刺激電量來產(chǎn)生同等治療效果，但也有研究表明持續(xù)使用或者中斷丙戊酸鹽治療并不影響ECT的治療效果[35-36]。長期隨訪研究顯示，ECT與藥物治療合用并沒有惡化躁狂患者的長期預(yù)后[1,31,37]，反而可以有效延長緩解期時間，降低復(fù)發(fā)率及再入院率[28]。總的來說，ECT與藥物合用治療躁狂發(fā)作安全有效，但謹(jǐn)慎起見，應(yīng)盡量避免老齡、腦損傷、高鋰血藥濃度等因素[1，38]。

2.3 ECT的安全性及不良反應(yīng) ECT治療躁狂發(fā)作的安全性較高已受到臨床普遍認(rèn)可。在老年[38-39]或兒少躁狂發(fā)作患者[40-41]等特殊群體，甚至是孕婦[27]和圍產(chǎn)期婦女情緒障礙[42]中，ECT也有很好的耐受性。在臨床上，ECT常見的不良反應(yīng)有頭痛、肌肉酸痛、惡心嘔吐等，另外，ECT引起的認(rèn)知功能損傷受到極大關(guān)注[43]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，ECT會破壞海馬等深部腦結(jié)構(gòu)，而這些結(jié)構(gòu)與學(xué)習(xí)記憶中的長時程增強(qiáng)過程（long term potentiation，LTP）、神經(jīng)認(rèn)知再鞏固過程密切相關(guān)[13]。臨床研究顯示ECT會引起神經(jīng)認(rèn)知功能損傷，尤其是近期記憶[44]，但也有研究發(fā)現(xiàn)雖然ECT會一定程度上短暫損害認(rèn)知功能，但是沒有長期不良影響，對認(rèn)知功能某些方面甚至起改善作用[45]。而一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)，ECT治療2年后躁狂患者的認(rèn)知功能不但沒有損傷，反而顯著改善[31]?？傊?，ECT治療躁狂發(fā)作的安全性較好，不良反應(yīng)輕微，臨床上需注意加強(qiáng)ECT術(shù)后護(hù)理，關(guān)注患者認(rèn)知功能變化。

3 新型ECT治療躁狂發(fā)作的探索

3.1 右側(cè)單電極超簡易脈沖ECT右側(cè)單電極超簡易脈沖ECT（right unilateral ultrabrief-pulse electroconvulsive therapy，RUB-ECT）結(jié)合右側(cè)單側(cè)刺激及超短脈沖電流刺激方式，因認(rèn)知副反應(yīng)極少而受到關(guān)注。臨床研究顯示，RUB-ECT對于躁狂癥狀的療效相當(dāng)好[46]，且不良反應(yīng)更少[13,47-49]，在藥物抵抗型躁狂患者中緩解率也達(dá)72.8%，但可能需要更多的治療次數(shù)來保證治療效果[50-51]。

3.2 磁抽搐治療 磁抽搐治療 （magnetic seizure therapy，MST）是利用磁場穿過顱骨作用于腦組織，在腦組織中產(chǎn)生電流，誘發(fā)大腦自發(fā)放電來產(chǎn)生類似ECT治療效果的新型物理治療。MST誘發(fā)的磁場可以在空間定位上更加精確、局限，集中刺激特定腦區(qū)產(chǎn)生抽搐發(fā)作，因此理論上推測，相較于ECT，MST將具有更好的治療效果并且不良反應(yīng)較少。部分臨床研究已經(jīng)證明MST產(chǎn)生的認(rèn)知損傷較少[13]。但由于技術(shù)限制，MST較難產(chǎn)生與ECT相當(dāng)?shù)碾娏髅芏?，故其?yīng)用推廣存在困難，尚未正式應(yīng)用于臨床工作。而目前MST治療的臨床研究主要集中在抑郁發(fā)作患者，關(guān)于MST治療躁狂發(fā)作的研究證據(jù)尚不足。

3.3 集中電刺激抽搐治療 集中電刺激抽搐治療（focal electrically administered seizure therapy，F(xiàn)EAST）是聯(lián)合非對稱電極放置和單向電流刺激的新型ECT方法。FEAST增加了電刺激的集中性，可以提高治療反應(yīng)率及癥狀緩解率，對認(rèn)知功能損傷較少。研究證明使用FEAST治療的抑郁發(fā)作患者可以更快地恢復(fù)定向功能[52]。而前正中位ECT（frontomedial ECT）還在試驗階段，該技術(shù)可以集中在前額葉腦區(qū)誘導(dǎo)抽搐發(fā)作，以避免海馬部位受到電場暴露，從而減少認(rèn)知功能損傷[13]。目前尚缺乏該新型治療在躁狂發(fā)作患者群體中應(yīng)用的臨床證據(jù)。

4 總結(jié)與展望

近年的臨床研究表明ECT治療躁狂發(fā)作療效顯著，安全性高，但存在認(rèn)知功能損傷等副反應(yīng)，而其確切治療機(jī)制尚未闡明。近年興起的新型ECT治療方法可以有效減輕ECT對認(rèn)知功能的損傷，但其確切療效仍待進(jìn)一步研究。今后的研究應(yīng)該聚焦于對ECT確切治療機(jī)制的探索，并進(jìn)一步明確新型ECT治療方法的合適范式和療效，以期在臨床上得到廣泛應(yīng)用。