男性乳腺癌發(fā)病特征及內(nèi)分泌治療*

魏洪亮, 肖晶晶, 凌瑞

710032 西安, 第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院 甲狀腺乳腺血管外科

男性乳腺腺體量雖然很有限，但仍然有可能惡變。男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)在乳腺癌整體人群占比小于1%[1]， 這看起來是個不大的數(shù)字，但是在美國僅2015年就有約2 350例新發(fā)的MBC，440人死于MBC[2]。很多男性并不知道他們的乳腺組織也可能惡變，所以很少有男性會在意自己胸部的變化，MBC確診時的臨床分期相對較晚[3]。乳腺?？漆t(yī)生普遍認為MBC整體預后較女性乳腺癌差，但在均衡了發(fā)病年齡，疾病分期等偏倚后，MBC的疾病相關死亡率低于女性[4-6]。MBC治療以手術(shù)為主，輔助治療缺乏循證醫(yī)學證據(jù)支持，主要借鑒女性乳腺癌的治療，但MBC患者的激素受體普遍陽性表達，加之患者年齡一般較大，化療耐受差，內(nèi)分泌治療在MBC的治療中顯得格外重要。本文對MBC的發(fā)病特征及內(nèi)分泌治療策略進行了系統(tǒng)性的文獻回顧，為臨床治療提供參考。

1 發(fā)病特征

1.1 流行病學特征

MBC高發(fā)年齡段為70～79歲，明顯高于女性乳腺癌的發(fā)病高峰(45～55歲)。發(fā)病有很強的地域性：整體來說，北美州、非洲及澳洲發(fā)病率較高，接近1/100 000，南美和亞洲較低；北美發(fā)病率最高的是美國，澳大利亞的發(fā)病率較為穩(wěn)定，在過去50年一直穩(wěn)定在0.6/10 000至0.7/100 000；亞洲國家中發(fā)病率普遍較低，我國的發(fā)病率0.4/100 000；以色列男性乳腺癌的發(fā)病率全球最高，既往最高達到過1.4/100 000[7]。乳腺?？漆t(yī)生普遍認為MBC整體預后較女性乳腺癌差，但在均衡了發(fā)病年齡，疾病分期等偏倚后，男性乳腺癌的疾病相關死亡率低于女性。男性乳腺癌患者患其他腫瘤的風險也有所增加[8]。

1.2 高危因素

高齡、BRCA突變、家族史以及男性乳腺發(fā)育是MBC發(fā)病的主要風險因素[9-10]。除此之外，體內(nèi)雌激素與雄激素比值的上升(例如Klinefelter’s綜合征)、超重及肥胖也會增加男性罹患乳腺癌的風險[11-13]。值得一提的是，MBC有非常強的種族選擇性，猶太人種(jewish)的男性乳腺癌發(fā)病率明顯高于其他人種[14]。

1.3 臨床表現(xiàn)

MBC的臨床表現(xiàn)及診斷流程與女性乳腺癌大致相同，初始癥狀大多為乳腺的無痛性包塊。男性乳腺腺體較少，主要集中在乳頭乳暈周圍，乳腺癌侵及乳頭乳暈機率較高，腋窩淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風險也高于女性[15]。病理學分型上，浸潤性導管癌占絕大多數(shù)[16]，因男性的乳腺小葉發(fā)育不全，乳腺小葉癌罕見[17]。MBC的雌激素及孕激素受體表達比例較高[18-19]，人表皮生長因子受體2(Her-2)的表達率較女性乳腺癌低[20-21]，分子分型主要以Luminal A、B型為主，三陰型較為罕見，Her-2陽性型比例更低[1, 22]。與女性乳腺癌類似，MBC也易出現(xiàn)肝臟、肺、頭顱及骨轉(zhuǎn)移[23]。

2 診斷及治療策略

2.1 MBC的診斷

男性乳腺腺體量小，鉬靶及磁共振檢查并不適用。超聲檢查效果好，敏感度為94.6%，特異度為71.4%，準確率81.7%，陽性預測值為72.6%，陰性預測值為94.3%[24]。超聲引導下穿刺是手術(shù)前獲得病理診斷的主要方法。

2.2 治療策略

MBC的治療手段與女性乳腺癌大致相同，包含手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等[25]。手術(shù)治療首選改良根治術(shù)(modified radical mastectomy)，很少選擇腫物切除術(shù)，癌腫局部切除手術(shù)后需追加放療[26]。因缺乏確切的循證醫(yī)學證據(jù)，各指南對于MBC的輔助治療方案沒有進行具體的界定，現(xiàn)階段MBC的化療方案主要借鑒女性乳腺癌，但MBC發(fā)病年齡高，常合并其他系統(tǒng)性疾病，化療的方案制定需要謹慎，降低化療風險。MBC患者Her-2陽性的表達率較低，且輔助靶向治療證據(jù)不足。絕大多數(shù)為激素受體(ER，PR)陽性患者[27]，內(nèi)分泌治療對MBC患者顯得格外重要。應用于MBC的內(nèi)分泌治療措施主要有：他莫昔芬、芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)、促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRHa)、氟維司群(fulvestrant)、抗雄激素、雌激素、糖皮質(zhì)激素、睪丸切除手術(shù)(orchiectomy)等。

3 內(nèi)分泌治療

3.1 他莫昔芬(tamoxifen)

他莫昔芬是最經(jīng)典的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，其主要作用是競爭性的與雌激素受體(ER)結(jié)合，降低雌激素對乳腺癌細胞生長的促進作用。他莫昔芬應用于女性乳腺癌的內(nèi)分泌治療始于20世紀70年代，療效顯著，價格便宜?，F(xiàn)在依然作為絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的首選藥物廣泛的應用于臨床。英國的Ribeiro等[28]于1976年開始了一項隨機、對照研究，選取II、III期的MBC患者，所有的患者均進行的乳房手術(shù)以及腋窩淋巴結(jié)評估，試驗組患者術(shù)后進行1年的輔助他莫昔芬治療，每日口服20mg，由于MBC發(fā)病率低，病例較少，患者入組工作進行得緩慢而有序，但隨著試驗的進行，研究人員發(fā)現(xiàn)試驗組的患者復發(fā)率要明顯低于對照組。所以從1988年開始，研究人員調(diào)整了試驗方案，將試驗組他莫昔芬的使用時間從1年延長到2年。最終試驗入組169例，試驗組39例，對照組130例，中位隨訪49個月。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，他莫昔芬治療組的5年生存率為61%，明顯高于對照組44%(P=0.0005)。無疾病生存率也優(yōu)于對照組(56%vs. 28%，P=0.005)。由于對照組的數(shù)據(jù)選取了部分1942年至1975年的數(shù)據(jù)，所以研究者將1970年以后的對照組數(shù)據(jù)(52例)單獨提取出來與試驗組對比，同樣，對比結(jié)果試驗組的生存率優(yōu)勢明顯。這項歷時16年的臨床試驗奠定了他莫昔芬在MBC內(nèi)分泌治療的地位。

3.2 芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)

芳香化酶廣泛存在于腎上腺及脂肪組織，能夠?qū)Ⅲw內(nèi)的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，從而達到促進乳腺癌細胞增殖、遷移的作用。AIs適用于女性絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的輔助治療及挽救治療，能夠阻斷芳構(gòu)化反應, 減少雌激素生成,從而達到治療乳腺癌的目的。目前廣泛應用臨床的第三代芳香化酶抑制劑有來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)。MBC患者體內(nèi)的雌激素主要由雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來，有學者嘗試將AIs應用于治療雌孕激素受體陽性的MBC。Doyen等[29]的研究納入了15例激素受體陽性男性乳腺癌，這15例患者均有不同程度的腫瘤轉(zhuǎn)移，2例患者僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，9例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，5例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。其中8例患者既往沒有進行過內(nèi)分泌治療。藥物選擇涵蓋了常用的第三代AIs。使用時間最長的患者應用來曲唑406周。最終有2例(13%)患者病情完全緩解(complete response,CR)，4例(27%)患者部分緩解(partial response,PR)，2例(13%)患者病情穩(wěn)定(stable disease,SD)，7例(47%)患者治療后病情進展(progressive disease,PD)。中位無進展生存期4.4個月(95%CI 0.1～8.6)，總生存期33個月(95%CI 18.4～47.6)。6例患者治療期間外周血雌激素水平明顯降低，其中4例患者治療有效(CR+PR+SD),占67%。1例病情進展的患者出現(xiàn)了外周血雌激素水平明顯升高。這項試驗探索了AIs應用于MBC的內(nèi)分泌治療，能夠明顯降低患者體內(nèi)雌激素的水平，雌激素水平的降低的患者更容易從芳香化酶抑制劑的治療中獲益。但是該試驗納入的病例數(shù)非常有限，循證醫(yī)學證據(jù)等級較低，尚不足以指導臨床。

德國研究者Eggemann等[30]發(fā)起一項研究，對比他莫昔芬與AIs應用于MBC內(nèi)分泌輔助治療。試驗納入257例激素受體陽性的MBC,患者平均年齡68歲(36～91)，其中207例(80.5%)應用他莫昔芬，50例(19.5%)應用AIs。中位隨訪時間42.2個月(2～115)，他莫昔芬治療組患者死亡率17.9%(37例)，AIs組死亡率32%(16例)，P=0.007。在均衡了患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)分期以及腫瘤生物學分級等因素后，AIs組的患者死亡風險是他莫昔芬組的1.5倍(HR 1.55;95% CI:1.13～2.13;P=0.007)。這項“頭對頭”對比他莫昔芬與AIs治療男性乳腺癌的研究再次探索了AIs應用于MBC內(nèi)分泌治療的可能性，然而并沒有把AIs在絕境后激素受體陽性女性乳腺癌的巨大成功復制到MBC。AIs單藥治療MBC尚需要大宗的臨床試驗及更強循證醫(yī)學證據(jù)支持。

3.3 芳香化酶抑制劑(AIs)聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRHa)

TEXT試驗[31]與SOFT試驗[32]是女性絕經(jīng)前激素受體陽性(HR)乳腺癌應用(AIs)聯(lián)合卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS)進行輔助內(nèi)分泌治療的經(jīng)典試驗，均為優(yōu)效設計的前瞻性III期隨機臨床試驗，試驗對比了AIs聯(lián)合OFS、他莫昔芬聯(lián)合OFS以及他莫昔芬單藥3組患者。兩項試驗聯(lián)合分析的結(jié)果顯示，對于絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌，AIs聯(lián)合OFS可以改善高復發(fā)風險患者的預后[33]。有研究者探索將AIs與GnRHa聯(lián)合應用于MBC的可行性。希臘的Zagouri等[34]檢索了39個相關的臨床試驗，最終在15個臨床試驗中篩選出了105個合格病例?；颊叩钠骄挲g62.8歲，均為ER陽性進展期MBC。61.5%的患者一線內(nèi)分泌治療給予AIs，同時給予GnRHa的患者占37.1%(n=39)。雙藥聯(lián)合以后，CR的患者占5.7%，23.8%的患者PR，37.2%的患者SD，PD的患者占33.3%。中位無進展生存期(PFS)10.0個月，總生存(OS)達到39.0個月。Cox回歸分析的分層因素包括年齡、Her-2狀態(tài)、孕激素受體(PR)狀態(tài)、是否做過化療、既往是否應用過內(nèi)分泌治療、轉(zhuǎn)移灶的位置、腫瘤生物學分級等。數(shù)據(jù)顯示，AIs聯(lián)合GnRHa對比AIs單藥，PFS與OS均沒有達到統(tǒng)計學差異。但雙聯(lián)療法整體臨床獲益率為單藥的3.7倍(OR = 3.37, 95 % CI 1.30～8.73)。Zaqouri F等探索了AIs聯(lián)合GnRHa或單藥AIs用于激素受體陽性轉(zhuǎn)移性MBC患者一線或二線治療的效果，結(jié)果顯示兩種方案均為有效且安全的，但對OS和DFS的影響二者之間并無顯著差異[35]。

3.4 氟維司群(fulvestrant)

氟維司群是新型的內(nèi)分泌治療藥物，不同于經(jīng)典的他莫昔芬與AIs，它除了能夠高親和力的與癌細胞表面的雌激素受體(ER)結(jié)合，還能夠下調(diào)雌激素受體。目前，氟維司群是激素受體陽性晚期轉(zhuǎn)移性女性乳腺癌的一線治療藥物。有研究者通過系統(tǒng)回顧篩選出23例雌激素受體陽性的男性乳腺癌患者，平均年齡為63.1歲，接受氟維司群治療后(40%的患者為一線或者二線治療，其余均為三線及以后治療)，26.1%的患者獲得了部分緩解，47.8%的患者病情穩(wěn)定，病情進展占26.1%。中位PFS為5個月[36]。

3.5 其他內(nèi)分泌治療嘗試

雄激素受體(androgen receptor，AR) 在MBC患者中陽性率為40. 2%，較女性乳腺癌患者低，AR陽性的MBC患者更容易出現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，AR陽性患者5年總生存(OS)(P=0.045)和5年無疾病生存(DFS)(P=0.026)均低于AR陰性患者。AR陽性的乳腺癌患者應用他莫昔芬，其獲益明顯優(yōu)于AR陰性的患者，應用他莫昔芬及抗雄激素治療可能有益于延緩AR陽性MBC的進展[37-39]。盡管低劑量的雌激素能夠促進激素受體陽性的乳腺癌細胞增值，大劑量的雌激素則具有抑制乳腺癌細胞增值的作用，乙烯雌酚曾用于治療復發(fā)及進展期的MBC并取得一定效果。此外，糖皮質(zhì)激素及睪丸切除術(shù)也曾用于治療MBC[40]。隨著他莫昔芬等經(jīng)典內(nèi)分泌藥物在乳腺癌獲得越來越大的成功，以上這些治療嘗試逐漸被取代。

4 結(jié) 語

MBC發(fā)病率低，高發(fā)年齡70～79歲，是一種有著較強地域分布性和種族選擇性的少見乳腺癌類型，發(fā)病與BRCA突變、家族史、男性乳腺發(fā)育及體內(nèi)雌雄激素比升高等因素密切相關。MBC的疾病相關生存率高于女性，治療是以手術(shù)為主的綜合性治療，藥物治療以及研究主要參考女性乳腺癌。MBC的激素受體普遍陽性表達，內(nèi)分泌治療顯得格外重要，目前的內(nèi)分泌治療嘗試主要有：他莫昔芬，AIs，GnRHa，氟維司群，雌孕激素，糖皮質(zhì)激素，抗雄激素，睪丸切除等。基于目前循證醫(yī)學證據(jù)，他莫昔芬是MBC內(nèi)分泌治療的首要選擇。他莫昔芬明顯改善激素受體陽性MBC的無疾病生存及總生存，在MBC治療獲得了成功。有研究者把目光投向了AIs，寄希望將AIs在女性絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌的成功“復制”到MBC，但目前的研究數(shù)據(jù)沒有得到令人滿意的結(jié)果，他莫昔芬與AIs“頭對頭”的研究數(shù)據(jù)也顯示他莫昔芬依然是更好的選擇。之后AIs與GnRha雙藥聯(lián)合也沒有得到好的數(shù)據(jù)。這也許是男性性腺軸與女性性腺軸的差異導致的。女性的雌激素來源主要為卵巢，絕境后女性卵巢功能退化，雌激素的主要來源為腎上腺及脂肪組織內(nèi)的芳香化酶轉(zhuǎn)化，特異性抑制芳香化酶的AIs在絕境后女性取得成功顯得水到渠成，絕經(jīng)前女性也可通過GnRha等卵巢功能抑制的方法達到“提前絕經(jīng)”的效果。但MBC的激素狀態(tài)不同于絕經(jīng)前的女性，更不同于絕經(jīng)后的女性，其體內(nèi)的雌激素除了睪丸分泌一部分，主要來源于芳香化酶的轉(zhuǎn)化。應用AIs藥物降低雌激素水平同時，會反向的促進性腺軸，這一負反饋調(diào)節(jié)會提高促性腺激素釋放激素的水平，進而提高了芳香化酶的底物濃度，稀釋了AIs對降低雌激素的作用?？赡?，這種性腺軸的差異帶來的不確定因素是MBC內(nèi)分泌治療進展緩慢的主要原因。至于雌孕激素、糖皮質(zhì)激素、抗雄激素及睪丸切除等治療，也沒有在MBC得到理想的結(jié)果，需要更多的循證醫(yī)學研究支持。他莫昔芬價格低廉，副作用低，對于MBC，他莫昔芬依舊是最好的內(nèi)分泌治療選擇，期待更多研究者關注男性乳腺癌的內(nèi)分泌治療。

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