76例大涎腺粘液表皮樣癌長(zhǎng)期隨訪結(jié)果及預(yù)后分析

鄧麗霞，廖文軍，張石川，樊晉川

646000四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科(鄧麗霞、張石川、樊晉川)；610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院(廖文軍、張石川、樊晉川)

頭頸部惡性腫瘤約占全身惡性腫瘤的5%[1]，而涎腺惡性腫瘤約占頭頸部惡性腫瘤的5%[2]，主要的病理類型包括粘液表皮樣癌、腺樣囊性癌、腺泡細(xì)胞癌等。其中粘液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma, MEC)發(fā)病率最高，約占涎腺惡性腫瘤的30%～40%，并主要見(jiàn)于大涎腺尤其是腮腺，約占腮腺腫瘤的50%[3]。MEC的生物學(xué)行為多樣，大多數(shù)呈低度惡性表現(xiàn)，但某些分化差者具有較強(qiáng)的侵襲性和較高的淋巴轉(zhuǎn)移率。術(shù)前細(xì)針穿刺和術(shù)中冰凍有助于了解腫瘤的性質(zhì)和分級(jí)[4]，完整徹底的手術(shù)切除是MEC治療的關(guān)鍵，術(shù)后一般對(duì)高?；颊咻o以放療或放化療。

大涎腺M(fèi)EC的研究主要來(lái)自國(guó)外，基于國(guó)內(nèi)患者報(bào)道不多。我們復(fù)習(xí)了近10年四川省腫瘤醫(yī)院大涎腺M(fèi)EC的治療記錄，對(duì)治療方式和預(yù)后進(jìn)行總結(jié)和分析，希望為這類特殊腫瘤的診治提供更多依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)為：①KPS評(píng)分≥70分；②原發(fā)于大涎腺(腮腺、頜下腺、舌下腺)MEC；③接受住院行手術(shù)治療，病歷資料完整，隨訪>3月；④術(shù)后病理或免疫組化診斷符合大涎腺M(fèi)EC。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)于頜骨、鼻竇及小涎腺的MEC；②術(shù)前發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；③既往或同時(shí)合并其他惡性腫瘤者；④術(shù)前曾接受放化療或靶向治療;⑤腫瘤已侵及顱底區(qū)域而使手術(shù)切除不徹底，有肉眼癌組織殘留者。

1.3 病理分級(jí)與TNM分期

患者基本的病理診斷以術(shù)后病理報(bào)告為準(zhǔn)。病理分級(jí)由一位高級(jí)職稱的病理專家在不知患者臨床資料與隨訪結(jié)果的情況下進(jìn)行閱片，根據(jù)Armed Force Institutes of Patholgoy (AFIP)病理評(píng)分[5]標(biāo)準(zhǔn)打分，將腫瘤劃分為高級(jí)別、中級(jí)別和低級(jí)別。按照AJCC第七版涎腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)大涎腺M(fèi)EC患者術(shù)后進(jìn)行TNM分期及臨床分期。

1.4 手術(shù)及術(shù)后放化療

頜下腺、舌下腺來(lái)源腫瘤原發(fā)灶行根治性切除，腮腺腫瘤原則上行腮腺深淺葉全切。對(duì)局部晚期(T3～T4)、臨床觸及腫大淋巴結(jié)，或穿刺、術(shù)中冰凍病理提示低分化者行頸清掃。

放療指征包括局部晚期(T3～T4)；病理高級(jí)別；淋巴結(jié)陽(yáng)性；神經(jīng)、血管或淋巴管浸潤(rùn)。部分病理高級(jí)別，局部晚期患者在放療同期或結(jié)束后行輔助化療。

1.5 隨訪

采用電話隨訪或住院隨訪，隨訪截止日期為2017年5月，隨訪中出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移必須有影像或病理至少一項(xiàng)證據(jù)證實(shí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)處理

對(duì)獲得的隨訪資料進(jìn)行整理，按照不同的臨床特征分組。無(wú)疾病生存時(shí)間(disease-free survival, DFS)定義為初次治療結(jié)束至確診腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或隨訪截止日;總生存時(shí)間(overall survival, OS)定義為初次治療結(jié)束至死亡或隨訪截止日。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析，Kaplan-Meier法計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)生存率及繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較不同臨床因素的組間差異，疾病預(yù)后多因素分析采用COX回歸模型。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般臨床資料

2006年2月至2017年2月期間，四川省腫瘤醫(yī)院共收治90例大涎腺M(fèi)EC患者，共14例患者因資料不完整被排除。患者基本臨床資料見(jiàn)表1。

2.2 治療情況

手術(shù)：所有病例行手術(shù)治療。63例位于腮腺者，40例(63.49%)行腮腺深淺葉全切術(shù)加頸清掃，23例行腮腺腫瘤及淺葉切除術(shù)，其中3例行頸清掃。位于頜下腺、舌下腺的12例行原發(fā)灶根治性切除加頸清掃、1例行原發(fā)灶根治性切除。76例患者中，55例(72.37%)患者行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。10例腮腺M(fèi)EC出現(xiàn)面神經(jīng)侵犯，行面神經(jīng)節(jié)段切除，2例用耳大神經(jīng)修復(fù)。

放化療：27例(35.53%)患者行術(shù)后放療。放療方式包括電子線照射2例、二維放療1例，調(diào)強(qiáng)放療24例。放療靶區(qū)為術(shù)后瘤床區(qū)及頸部淋巴引流區(qū)。處方劑量為50～66Gy/25～30f。17例(22.37%)患者行術(shù)后化療，同步放化療者方案為順鉑(80～100mg/m2，分3天輸注，3周一次)，輔助化療者方案主要為紫杉醇加順鉑(紫杉醇135mg/m2, d1，順鉑80mg/m2,分3天輸注,3周一次)。其中同步放化療3例，輔助化療14例。

2.3 并發(fā)癥

頜下腺、舌下腺來(lái)源MEC的術(shù)后并發(fā)癥主要為頜面部畸形、吞咽功能障礙等，隨訪未做統(tǒng)計(jì)。63例腮腺來(lái)源MEC中，術(shù)后出現(xiàn)味覺(jué)性出汗綜合征(Frey’s syndrome)1例；面癱18例(28.57%)，9例(14.28%)半年后恢復(fù)，9例(14.28%)發(fā)展為永久性不完全性面癱；涎腺瘺1例，經(jīng)對(duì)癥處理2周后愈合。放療的急性毒性反應(yīng)主要為放射性黏膜、皮膚炎，放療結(jié)束后均痊愈。

表1 76例大涎腺M(fèi)EC患者臨床資料一覽表

2.4 生存分析

全組患者隨訪時(shí)間為4～130月(中位47個(gè)月)。隨訪期間共10例患者明確出現(xiàn)原發(fā)手術(shù)區(qū)域復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為13.16%(10/76)。單純?cè)l(fā)灶復(fù)發(fā)7例，同時(shí)出現(xiàn)頸部區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)3例;2例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率為2.63%(2/76),其中1例轉(zhuǎn)移至骨，1例轉(zhuǎn)移至腹腔;共5例患者因腫瘤死亡，死于轉(zhuǎn)移者2例，死于復(fù)發(fā)者3例。76例大涎腺M(fèi)EC患者的5年無(wú)疾病生存率為84.0%，5年總生存率為94.0%，生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 患者總體生存曲線

2.4.1 影響大涎腺M(fèi)EC預(yù)后分析 將性別、年齡、腫瘤部位、T分期、N分期、臨床分期、病理學(xué)分級(jí)、是否行頸清、是否放療、是否化療10個(gè)臨床特征進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示(表2)，淋巴結(jié)分期(P=0.015、P=0.005)、病理分級(jí)(P=0.003、P=0.001)與術(shù)后無(wú)疾病生存及總生存關(guān)聯(lián)顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

將單因素分析有意義的指標(biāo)N分期、病理分級(jí)納入COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)分期(P=0.016)是影響患者術(shù)后DFS的獨(dú)立預(yù)后因素，病理分級(jí)是影響患者術(shù)后DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P=0.007，P=0.016)(表3)。病理高級(jí)別組5年DFS和OS分別為66.1%和77.8%，中低級(jí)別組分別為89.7%和95.3%(圖2A、B)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。淋巴結(jié)陽(yáng)性組5年DFS為68.2%，陰性組為90.2%(圖2C)。

表2 大涎腺M(fèi)EC不同臨床特征單因素分析(Long-Rank檢驗(yàn))

圖2 大涎腺M(fèi)EC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理分級(jí)對(duì)預(yù)后的影響(A.不同病理分級(jí)DFS生存曲線；B.不同病理分級(jí)OS生存曲線；C.不同淋巴結(jié)分期DFS生存曲線)

影響因素β標(biāo)準(zhǔn)誤Wald卡方值P相對(duì)危險(xiǎn)度95%置信區(qū)間N分期(DFS)1.4960.6225.7910.0164.4651.320～15.104病理分級(jí)(DFS)1.9120.7057.3580.0076.7671.700～26.940病理分級(jí)(OS)2.7051.1215.8190.01614.9581.661～134.734

2.4.2 腮腺來(lái)源MEC預(yù)后分析 不同來(lái)源的MEC可能存在不同的生物學(xué)行為并影響預(yù)后。我們將63例腮腺來(lái)源MEC進(jìn)一步分析。單因素分析顯示，腮腺是否全切(P=0.001)和病理分級(jí)(P=0.003)影響腮腺M(fèi)EC患者DFS，而病理分級(jí)同時(shí)也是OS的影響因子(P=0.007)。多因素分析顯示，腮腺是否全切是獨(dú)立于病理分級(jí)對(duì)DFS產(chǎn)生影響的臨床因素(P=0.011)(表4)。

表4 63例腮腺M(fèi)EC不同臨床特征多因素分析(COX回歸模型)

3 討 論

大涎腺M(fèi)EC總體預(yù)后優(yōu)于涎腺其他病理類型和頭頸部鱗癌。但各中心報(bào)道的治療結(jié)果不一，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道5年DFS從57.2%到98.8%，5年OS從62.3%到96.6%[7-14]，其中梅奧診所Boehene等[14]報(bào)道的5年疾病特異性生存率和總生存率最高，分別為98.8%和96.6%。國(guó)內(nèi)的資料非常有限，來(lái)自中文的報(bào)道常常缺乏生存率的報(bào)道[15-17]，Liu等[18]基于376例涎腺M(fèi)EC報(bào)道的5年DFS為80.5%，是國(guó)內(nèi)近10年來(lái)最為可靠的數(shù)據(jù)。本研究中患者5年DFS和OS分別為84.0%、94.0%，療效優(yōu)于大部分研究。

病理分級(jí)是大涎腺M(fèi)EC患者目前最無(wú)爭(zhēng)議的預(yù)后影響因子[13,19-20]，本研究證實(shí)了這一點(diǎn)。而頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響沒(méi)有一致的結(jié)論，Liu等[18]統(tǒng)計(jì)了關(guān)于影響涎腺M(fèi)EC預(yù)后的9個(gè)獨(dú)立研究，其中7個(gè)研究均報(bào)道了頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在單因素分析中與不良預(yù)后有關(guān)聯(lián)，但在多因素分析中，6個(gè)報(bào)道均未顯示其為獨(dú)立預(yù)后因子。但Chen等[19]基于2 400例涎腺M(fèi)EC研究則支持淋巴轉(zhuǎn)移作為獨(dú)立預(yù)后不良因子(P<0.001)，本研究結(jié)果與Chen等[19]研究結(jié)論一致，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是大涎腺M(fèi)EC患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的不良因素，提示對(duì)符合指征的患者應(yīng)積極行頸淋巴結(jié)清掃。

術(shù)后放療是否能使患者獲益仍然存在爭(zhēng)議。Tran等[21]報(bào)道，在手術(shù)切緣陽(yáng)性的患者中，術(shù)后放療似乎將局部控制從50%提高到71%，但更多研究并不支持這一點(diǎn)[18-19]。本研究中未發(fā)現(xiàn)放療對(duì)患者局部控制和總生存有意義。但放療組5年無(wú)病生存率高于未放療組(87.9%vs82.1%)，10年這一趨勢(shì)更為明顯(87.9%vs61.6%，未發(fā)表數(shù)據(jù))，雖然兩組生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但提示有部分患者從放療中獲益。

在確診為腮腺惡性腫瘤后，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)中心對(duì)中低級(jí)別腫瘤采取局部擴(kuò)大切除，或腮腺淺葉摘除術(shù)，高級(jí)別或深葉直接受侵的情況下行全腮腺切除[19]。而梅奧診所[14]對(duì)包括腮腺淺葉腫瘤及病理中低級(jí)別腫瘤在內(nèi)的惡性腫瘤強(qiáng)調(diào)行腮腺全切，其89例腮腺M(fèi)EC患者中，57例(64.0%)接受腮腺深淺葉全切術(shù)。本研究63例腮腺M(fèi)EC患者中40例(63.49%)行腮腺深淺葉全切，比例接近梅奧診所，高于大多數(shù)中心報(bào)道。在對(duì)腮腺M(fèi)EC患者的預(yù)后分析中，腮腺深淺葉全切是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素(P=0.011)。因此，不論中低分級(jí)或高分級(jí)腫瘤，徹底地清除腮腺組織，包括深葉和腺實(shí)質(zhì)內(nèi)淋巴結(jié)，應(yīng)有助于提高腮腺M(fèi)EC的局部控制。

從我中心治療結(jié)果看，大涎腺M(fèi)EC的總體預(yù)后較好。在處理腮腺M(fèi)EC時(shí)，腺體全切有助于提高腫瘤控制率。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理高級(jí)別患者預(yù)后顯著差于其他病例，如何提高此類患者的治療效果是今后主要的努力方向。

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