藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)“5-氰尿嘧啶膠囊劑的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)”教學(xué)設(shè)計(jì)

滿雪玉，令狐浪，吳 迪，焦 雪，袁澤利

（遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)國家級(jí)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心，貴州 遵義 563000）

藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)是我校為藥學(xué)相關(guān)專業(yè)高年級(jí)本科學(xué)生開設(shè)的一門綜合實(shí)驗(yàn)課程，其目的是將藥物化學(xué)、藥物分析、藥物制劑及藥理學(xué)的內(nèi)容串聯(lián)起來，模擬新藥研發(fā)全過程，使學(xué)生了解創(chuàng)新藥物研發(fā)流程，形成一定的科研思想，鍛煉查閱文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)操作水平，提高學(xué)生的綜合素質(zhì)及創(chuàng)新能力[1]。為切實(shí)落實(shí)本院“科教融合、協(xié)同創(chuàng)新”的教學(xué)理念，發(fā)揮科研對(duì)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的引領(lǐng)作用，促進(jìn)實(shí)驗(yàn)教學(xué)與科研的良性促動(dòng)關(guān)系，藥學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心經(jīng)過多次討論和多方論證，選擇以本院袁澤利教授的專利[2]為合成方法獲得5-氰尿嘧啶原料藥，其合成路線簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)。5-氰尿嘧啶綜合實(shí)驗(yàn)以新藥研發(fā)為主線，圍繞化學(xué)藥物的產(chǎn)品研發(fā)、原料藥與制劑的質(zhì)量分析、劑型制備及原料藥活性檢測(cè)開展實(shí)驗(yàn)，可以提高學(xué)生查閱文獻(xiàn)能力、動(dòng)手能力、解決問題能力。筆者將闡述5-氰尿嘧啶綜合實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)之一“硬膠囊劑的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)”實(shí)驗(yàn)的教學(xué)設(shè)計(jì)。

1 基本情況介紹

5-氰尿嘧啶綜合實(shí)驗(yàn)授課時(shí)間是藥學(xué)、制藥工程、藥劑專業(yè)為大三下學(xué)期，臨床藥學(xué)專業(yè)為大四下學(xué)期，集中安排兩周時(shí)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。此階段學(xué)生已經(jīng)完成藥物化學(xué)、藥物分析、藥理學(xué)及藥劑學(xué)課程的學(xué)習(xí)，具備了綜合分析解決藥物合成、原料藥質(zhì)量分析、活性檢測(cè)、劑型制備及質(zhì)量檢查等藥學(xué)相關(guān)問題的能力。5-氰尿嘧啶藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)一共包括4個(gè)主要內(nèi)容，分別是5-氰尿嘧啶的合成、純化，原料藥的質(zhì)量分析，制劑的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)，藥物活性檢測(cè)，其中制劑的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)為12學(xué)時(shí)，分兩次授課，每次課6學(xué)時(shí)，每班10人左右，每小組 1～2人。

2 教材分析

為切實(shí)落實(shí)科研反哺教學(xué)和因材施教的方針，本實(shí)驗(yàn)教材沒有選取現(xiàn)有的在售教材，而是自編教材。教材以本校教師的專利為合成方法得到的5-氰尿嘧啶為基礎(chǔ)，5-氰尿嘧啶是一種化學(xué)合成具有抑制嘧啶分解代謝活動(dòng)的藥物，由于其結(jié)構(gòu)中的嘧啶酮與磷酸二酯酶抑制劑具有相似的結(jié)構(gòu)，在強(qiáng)心藥方面也具有一定的潛在應(yīng)用價(jià)值。根據(jù)相關(guān)知識(shí)與本校的實(shí)驗(yàn)條件，同時(shí)考慮到藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)教學(xué)一定要與前期開設(shè)的所有實(shí)驗(yàn)包括基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)、綜合性實(shí)驗(yàn)及設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)有所區(qū)別，在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)5-氰尿嘧啶質(zhì)量分析、制劑的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)、藥物活性檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。實(shí)驗(yàn)內(nèi)容全面、完整，覆蓋了新藥研發(fā)過程大部分知識(shí)點(diǎn)，同進(jìn)很好地融會(huì)貫通了各專業(yè)課的知識(shí)，在很大程度上提高了學(xué)生綜合運(yùn)用藥學(xué)相關(guān)知識(shí)的能力。

固體制劑在所有藥物制劑中所占比例高達(dá)70%，而膠囊劑是固體制劑中除片劑外最重要最常見的一種劑型[3]，此實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目貼近生活生產(chǎn)實(shí)際。通過手工制備硬膠囊劑并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使學(xué)生鞏固顆粒劑的制備，學(xué)習(xí)和掌握硬膠囊劑的制備過程以及硬膠囊劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容和方法。

3 教學(xué)目標(biāo)

根據(jù)人才培養(yǎng)方案、課程教學(xué)大綱，同時(shí)結(jié)合學(xué)生實(shí)際情況，制訂了本次實(shí)驗(yàn)的三維目標(biāo)及和重點(diǎn)、難點(diǎn)。

知識(shí)目標(biāo)：能合理選擇藥用輔料的種類及用量；掌握硬膠囊劑的制備過程及手工填充硬膠囊的方法；掌握硬膠囊劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容和方法。技能目標(biāo)：熟練制軟材并制粒；能使用手工膠囊充填板充填藥物；掌握檢測(cè)硬膠囊劑裝量差異的方法；會(huì)操作升降式崩解儀并合理判定崩解。素質(zhì)目標(biāo)：具有認(rèn)真嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)習(xí)態(tài)度；具有科學(xué)的思維方法和良好的職業(yè)道德；熟悉創(chuàng)新藥物研發(fā)的全過程。

重點(diǎn)：手工填充硬膠囊的方法；硬膠囊劑質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容和方法。難點(diǎn)：填充物料的制備；硬膠囊劑的充填。

4 教學(xué)過程

4.1 課前準(zhǔn)備階段

教師提前布置課前學(xué)習(xí)任務(wù)，學(xué)生自行查閱文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，并與授課教師討論實(shí)驗(yàn)方案的可行性并確定最終的實(shí)施方案。通過文獻(xiàn)查閱，學(xué)生對(duì)硬膠囊的制備過程和質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容有了一定程度的了解。實(shí)驗(yàn)所需試劑耗材，統(tǒng)一存放實(shí)驗(yàn)室某個(gè)地方，且多種多樣，如黏合劑有吡咯烷酮乙醇溶液、淀粉漿，稀釋劑有淀粉、糊精等，同時(shí)，還有多種潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑等，但不會(huì)提供5-氰尿嘧啶原料藥，學(xué)生必須使用在之前的實(shí)驗(yàn)課上自己合成得到的樣品，所以要求學(xué)生需在前面的實(shí)驗(yàn)課堂上合成得到足夠多合格的5-氰尿嘧啶原料藥，以便滿足在制作膠囊和后續(xù)實(shí)驗(yàn)課上使用。實(shí)驗(yàn)過程中學(xué)生可根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要自行選擇合適的試劑與耗材，以培養(yǎng)學(xué)生自主實(shí)驗(yàn)的能力，為畢業(yè)實(shí)習(xí)和提升科研能力打下良好的基礎(chǔ)。

4.2 實(shí)施過程

第一次實(shí)驗(yàn)課上，指導(dǎo)教師先通過PPT講解實(shí)驗(yàn)規(guī)則、注意事項(xiàng)，演示通過手工膠囊板充填膠囊的方法，講解時(shí)間大概為40分鐘，學(xué)生的實(shí)驗(yàn)任務(wù)是必須制備出足量的硬膠囊以用于質(zhì)量檢查。第二次實(shí)驗(yàn)課上，指導(dǎo)教師演示升降式崩解儀的使用方法，所用時(shí)間約20分鐘，學(xué)生的實(shí)驗(yàn)任務(wù)是檢查自己所制膠囊是否合格，包括外觀、崩解時(shí)限、裝量差異。

在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，強(qiáng)調(diào)學(xué)生自主實(shí)驗(yàn)，淡化教師的指導(dǎo)作用。實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)教師主要負(fù)責(zé)供應(yīng)材料和安全等問題，不過也不能太高估學(xué)生的水平，必要時(shí)需要演示或者點(diǎn)評(píng)，比如制備填充物料時(shí)，雖然在藥劑學(xué)的實(shí)驗(yàn)里已經(jīng)學(xué)過制軟材，但很多學(xué)生對(duì)軟材的標(biāo)準(zhǔn)“輕握成團(tuán)，輕壓即散”把控不好，導(dǎo)致制成的顆粒要么粉末很多要么成長(zhǎng)條，但通過幾次練習(xí)之后，學(xué)生都能制得合格的顆粒。在測(cè)定硬膠囊的崩解時(shí)限時(shí)，大部分學(xué)生會(huì)按照《中國藥典》2015年版[4]的方法配制溶液，有些學(xué)生考慮到人體胃液在不同的時(shí)段如餐前、餐后等有一定的波動(dòng)范圍，所以可以讓學(xué)生在pH為1.5～3.0范圍內(nèi)取幾個(gè)不同的值進(jìn)行測(cè)定，以考察pH值對(duì)崩解時(shí)間的影響程度。不同的學(xué)生對(duì)崩解有不同的理解，很多學(xué)生會(huì)將崩解理解為所有的材料都必須通過篩網(wǎng)，事實(shí)上應(yīng)該是若只剩下破碎的膠囊殼而內(nèi)容物全部通過篩網(wǎng)即可認(rèn)為已完全崩解。所以在檢測(cè)崩解時(shí)限時(shí)可通過真實(shí)的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象向?qū)W生講解何為崩解。

實(shí)驗(yàn)過程中教師還需觀察學(xué)生的操作細(xì)節(jié)，比如一些學(xué)生在裝膠囊和檢測(cè)裝量差異時(shí)，會(huì)忘記戴手套，一些會(huì)將膠囊帽或制好的膠囊直接放置在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上。為規(guī)范學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作，指導(dǎo)教師需加強(qiáng)巡視，同時(shí)，還需加強(qiáng)與學(xué)生的溝通交流，可討論不同劑型和不同輔料的特點(diǎn)、硬膠囊內(nèi)容物的形式等，使學(xué)生回憶藥劑學(xué)方面的知識(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，授課教師先檢查學(xué)生的原始記錄，看所制膠囊是否符合硬膠囊劑的質(zhì)量要求，然后和學(xué)生一起分析實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)的問題，最后進(jìn)行總結(jié)。

5 展望

學(xué)生通過學(xué)習(xí)5-氰尿嘧啶綜合實(shí)驗(yàn)，綜合運(yùn)用藥物化學(xué)、藥物分析、藥劑學(xué)和藥理學(xué)等學(xué)科的相關(guān)知識(shí)，對(duì)創(chuàng)新藥物的研發(fā)過程形成比較全面的認(rèn)識(shí)，提高學(xué)生的實(shí)驗(yàn)操作能力、科研能力。

藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)自開設(shè)以來取得了良好的效果，但仍有一些問題值得我們思考和解決。首先，5-氰尿嘧啶綜合實(shí)驗(yàn)是一個(gè)綜合性實(shí)驗(yàn)，對(duì)學(xué)生尤其是指導(dǎo)教師有更高的要求，因?yàn)橐蠼處熅邆鋵⒏鏖T知識(shí)有機(jī)聯(lián)系綜合運(yùn)用的能力，同時(shí)也需要有更強(qiáng)的責(zé)任心，才能在學(xué)生實(shí)驗(yàn)過程中及時(shí)給予指導(dǎo)。藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)要求學(xué)生將前期所學(xué)的藥學(xué)專業(yè)知識(shí)和技能快速準(zhǔn)確地提取出來并投入實(shí)驗(yàn)，還要及時(shí)與指導(dǎo)教師進(jìn)行有效溝通，充分調(diào)動(dòng)學(xué)生和教師的積極性，如此一來，才能將該門實(shí)驗(yàn)課程開展得更好。此外，藥學(xué)綜合實(shí)驗(yàn)不僅僅局限于化學(xué)藥物，若有相應(yīng)的條件，可同時(shí)開設(shè)化學(xué)藥物和中藥兩個(gè)方面的綜合實(shí)驗(yàn)，讓學(xué)生的實(shí)驗(yàn)綜合能力得到更全面的鍛煉和提升。