甲氨蝶呤聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床療效的影響

吳文勝 溫翠英

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）系全身性自身免疫性疾病，以侵蝕性、對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)滑膜炎、血管翳形成為主要表現(xiàn)，可逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，甚至可累及肺部（間質(zhì)性肺炎、肺動(dòng)脈高壓等）、心血管、腎臟、血液系統(tǒng)等[1-2]，隨著病程的進(jìn)展，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[3]。RA全球發(fā)病率為0.5%～1.0%[4]，而我國(guó)大陸地區(qū)RA的發(fā)病率約0.42%，但隨著我國(guó)人口老齡化加劇，其患病率呈逐年上升趨勢(shì)[5]。RA目前尚無(wú)根治方法，其基石藥物仍是傳統(tǒng)合成改善病情的抗風(fēng)濕藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs），其中甲氨蝶呤是國(guó)內(nèi)外指南推薦的一線用藥[6-7]。但是臨床上單用甲氨蝶呤，或甲氨蝶呤聯(lián)合其它DMARDs達(dá)標(biāo)率不甚理想，且由于藥物副作用大，且對(duì)關(guān)節(jié)畸形預(yù)防作用不佳。益賽普（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）系腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑，其可競(jìng)爭(zhēng)性與體內(nèi)TNF-α結(jié)合，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而緩解臨床癥狀。本課題旨在探討益賽普聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)RA患者臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入本院2017年1月—2019年1月明確診斷為RA的患者84例，隨機(jī)分成對(duì)照組與觀察組。對(duì)照組42例，男性23例，女性19例，平均年齡（48.14±7.25）歲，平均病程（14.28±4.33）月。觀察組42例，男性22例，女性20例，平均年齡（48.64±7.03）歲，平均病程（13.84±4.57）月。兩組入組對(duì)象在年齡、性別、病程等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入組對(duì)象均參照2010年美國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（ACR/EULAR）RA的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其它風(fēng)濕性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、血管炎、系統(tǒng)性硬化癥、皮肌炎、多發(fā)性肌炎等）；（2）已出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（如肺間質(zhì)性病變、類(lèi)風(fēng)濕血管炎、心臟受累等）；（3）合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、肝腎功能損害、消化性潰瘍、惡性腫瘤、嚴(yán)重心肺疾病者；（4）妊娠婦女及精神障礙者；（5）合并原發(fā)或繼發(fā)腎病。兩組均簽署知情同意書(shū)，并均經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予硫酸羥氯喹（0.1 g/片,上海上藥中西制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990263，0.2 g/次， 2次/d）聯(lián)合甲氨蝶呤（2.5 mg/片，通化茂祥制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674，7.5 mg/周），觀察組給予重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普25 mg/瓶，上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050059，25 mg/次，皮下注射，2次/周）聯(lián)合甲氨蝶呤（7.5 mg/周）。兩組均觀察12周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療前、治療12周后抽取空腹肘靜脈血查C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA）；（2）治療前后行28個(gè)關(guān)節(jié)彩超（雙手第1～5近端之間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙肩關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)）檢查，并根據(jù)彩超結(jié)果對(duì)滑膜增生、骨侵蝕、滑膜血流情況、關(guān)節(jié)積液進(jìn)行半定量評(píng)分[8-9]，關(guān)節(jié)超聲檢查均有彩超室同一超聲醫(yī)師完成。（3）治療前后統(tǒng)計(jì)關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù),采用疼痛視覺(jué)模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)估其關(guān)節(jié)疼痛情況，同時(shí)根據(jù)ESR結(jié)果計(jì)算28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS＝0.56×SQRT（關(guān)節(jié)壓痛數(shù)）+0.28×SQRT（關(guān)節(jié)腫脹數(shù)）+0.7×Ln（ESR）+0.014×VAS，其中SQRT表示平方根，Ln表示對(duì)數(shù)[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料采用（）表示，組間差異性比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀改善情況

（1）與治療前比較，治療后兩組DAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、VAS評(píng)分均明顯降低（P均＜0.05）。（2）治療后觀察組DAS評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、VAS評(píng)分均較對(duì)照組降低（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況

注：▲與治療前比較，P ＜0.05

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2.2 兩組治療前后臨床指標(biāo)比較

（1）與治療前比較，治療后兩組RF、CRP、ESR、ACPA均明顯降低（P均＜0.05）。（2）治療后觀察組RF、CRP、ESR、ACPA均較對(duì)照組降低（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較

注：▲與治療前比較，P ＜0.05

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2.3 兩組治療前后關(guān)節(jié)超聲指標(biāo)比較

（1）與治療前比較，治療后兩組滑膜增生評(píng)分、骨侵蝕評(píng)分、滑膜血流評(píng)分、關(guān)節(jié)積液評(píng)分均明顯降低（P均＜0.05）。（2）治療后觀察組患者滑膜增生評(píng)分、骨侵蝕評(píng)分、滑膜血流評(píng)分、關(guān)節(jié)積液評(píng)分均較對(duì)照組降低（P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)超聲指標(biāo)比較（分， ）

表3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)超聲指標(biāo)比較（分， ）

注：▲與治療前比較，P ＜0.05

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3 討論

RA系自身免疫性疾病，其主要病理改變?yōu)殛P(guān)節(jié)滑膜炎，隨著病程進(jìn)展，出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨與骨破壞，具有較高的致殘率。流行病學(xué)調(diào)查顯示[7]，RA病程超過(guò)15年，其致殘率可高達(dá)61.3%。因此早期診斷、早期與持續(xù)達(dá)標(biāo)治療對(duì)于減少致殘率、改善生活質(zhì)量與預(yù)后具有十分重要意義。目前RA的發(fā)病機(jī)制認(rèn)為是遺傳易感因素、環(huán)境因素、免疫紊亂等多種因素綜合作用的結(jié)果。而免疫紊亂認(rèn)為是RA的主要發(fā)病機(jī)制，免疫細(xì)胞活化失控及、RF、ACPA、IL-1、TNF-α等細(xì)胞因子在RA的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[10]。因此，臨床上除抗炎止痛外，抑制免疫反應(yīng)、盡早抑制炎癥細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)是RA治療的關(guān)鍵。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）系國(guó)內(nèi)外指南推薦治療RA的一線用藥，藥理作用為可競(jìng)爭(zhēng)性細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶、抑制嘌呤合成，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用。但是由于此藥為慢作用藥物，藥物不良反應(yīng)較多[11]，僅對(duì)部分患者療效突出,無(wú)預(yù)防關(guān)節(jié)畸形的作用，因此臨床上常聯(lián)合用藥。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白）系腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑，其可抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)疼痛、僵直癥狀，且藥物奇效快、安全性較好，不良反應(yīng)較少，因此被廣泛用于中重度活動(dòng)RA的治療。本課題組對(duì)比觀察甲氨蝶呤分別聯(lián)合硫酸羥氯喹、益賽普治療效果，結(jié)果顯示，治療效果兩組治療3個(gè)月后，相關(guān)炎癥指標(biāo)（RF、CRP、ESR、ACPA）、臨床癥狀（DAS28評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、VAS評(píng)分）、關(guān)節(jié)超聲指標(biāo)（滑膜增生評(píng)分、骨侵蝕評(píng)分、滑膜血流評(píng)分、關(guān)節(jié)積液評(píng)分）均較治療前明顯下降，但甲氨蝶呤聯(lián)合益賽普組下降幅度大于甲氨蝶呤聯(lián)合硫酸羥氯喹組。這說(shuō)明甲氨蝶呤聯(lián)合益賽普治療RA在炎癥指標(biāo)、臨床癥狀、關(guān)節(jié)超聲等方面改善情況均優(yōu)于甲氨蝶呤聯(lián)合硫酸羥氯喹。這與相關(guān)研究結(jié)果一致[12-13]。這為臨床上RA的治療提供新的理論依據(jù)。

綜上所述，甲氨蝶呤聯(lián)合益賽普可顯著改善RA患者臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，降低關(guān)節(jié)超聲評(píng)分，提高臨床療效。