貝伐單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床療效觀察

錢輝

肺癌是臨床上最為常見的一種惡性腫瘤，腦部是肺部最為常見的遠處轉(zhuǎn)移部位之一，約20%～65%的肺癌患者會在診療過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1-2]。肺癌腦轉(zhuǎn)移會使患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）降低到1個月，采用糖皮質(zhì)激素治療后可延長到2個月，全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）可使mOS延長至2～5個月。但腦放療尤其是WBRT可能會損害患者的神經(jīng)認知功能，并加重毒性反應(yīng)[3]。臨床常用的靶向類藥物有一定治療效果，但起效慢，且短時間內(nèi)需要與糖皮質(zhì)激素、甘露醇等聯(lián)合使用。貝伐單抗作為一種抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中有一定優(yōu)勢，但仍有一些爭議。本研究對我院60例肺部腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療情況進行分析，探討貝伐單抗在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的效果。現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2015年1月—2017年1月收治的60例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，納入標準：（1）首次診斷腦轉(zhuǎn)移；（2）患者手術(shù)治療失??；（3）經(jīng)過診斷腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)壓增高，特異性局部病灶癥狀和體征明顯；（4）所有選取參與研究的患者對本研究知情同意并簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。按照隨機數(shù)表法分為兩組，觀察組30例，男19例，女11例，年齡48～73歲，平均（61.73±7.26）歲，病灶數(shù)1～4個，平均（2.38±1.04）個；對照組30例，男18例，女12例，年齡48～74歲，平均（61.85±7.33）歲，病灶數(shù)1～4個，平均（2.29±1.13）個；兩組患者在一般資料方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后均給予頭顱CT或MRI檢查，明確原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶位置、范圍、程度等。

對照組給予全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）治療，掃描頭頂上緣露空至下頜骨下緣，獲得增強CT與MRI T2加權(quán)圖像，采用骨性標志進行融合。腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）采用增強MRI顯示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，于病灶及周圍水腫區(qū)上下、前后、左右5 mm直徑范圍內(nèi)，勾畫相應(yīng)計劃腫瘤靶區(qū)（planning gross tumor vo]ume，PGTV）；臨床靶區(qū)（clinicaltarget volume，CTV）則包括硬腦膜在內(nèi)的全腦。靶區(qū)勾畫結(jié)束后進行照WBRT治療，PGTV劑量為30 Gy/10 F、3 Gy/F，1周5次。治療完成后，顱內(nèi)病灶加量照射，劑量為15 Gy/5 F、3 Gy/F，1周5次，持續(xù)治療3周。每天采用錐形束CT掃查并校對擺位誤差。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用貝伐單抗 [商品名：貝伐珠單抗注射液，批準文號：S20120069，Roche Pharma（Switzerland）Ltd.，規(guī)格：400 mg（16 mL）/瓶）] 進行治療，靜脈滴注，劑量7.5 mg/m2，首次使用時持續(xù)滴注90 min，放療第1 d即使用，每3周滴注1次?；颊吣褪苄粤己?，第2次可改為滴注60 min，根據(jù)其耐受性，可逐步調(diào)整為30 min。

1.3 觀察指標

療程結(jié)束后，評估兩組患者的臨床治療效果，并比較兩組患者的1年、2年生存率及不良反應(yīng)（白細胞增多、血小板減少、貧血、嘔吐、惡心、出血、頭暈、脫發(fā)、認知障礙、記憶損傷）。

臨床療效評價標準：采用實體瘤療效評價標準RECIST 1.1版進行評估[4]，完全緩解（complete remission，CR）：目標病灶基本消失；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑之和縮?。?0%，且無新病灶出現(xiàn)；疾病進展（progressive disease，PD）：基線病灶長徑之和增加≥20%，或有新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：即基線長徑之和縮小程度未達到PR，增加程度未達到PD。總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包分析，計數(shù)資料采用（%）的方式表示，行χ2檢驗；計量資料采用（）的方式表示，行t 檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果及生存率比較

觀察組治療總有效率為80.00%，顯著高于對照組的53.33%（P＜0.05）；觀察組1年生存率、2年生存率均顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果及生存率比較 [例（%）]

2.2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間不良反應(yīng)主要包括白細胞增多、血小板減少、貧血、嘔吐、惡心、出血、頭暈、脫發(fā)、認知障礙、記憶損傷，觀察組分別出現(xiàn)2例、3例、2例、8例、10例、4例、4例、11例、3例、2例，對照組分別發(fā)生3例、2例、3例、9例、9例、5例、3例、13例、3例、3例，各不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤是肺癌患者的主要致死原因之一，且預(yù)后很差，治療不及時會使患者生存時間降低到3個月以內(nèi)。腦轉(zhuǎn)移局部治療方式包括外科手術(shù)、WBRT、立體定向放療等，腦轉(zhuǎn)移灶的化療敏感性通常與原發(fā)灶、顱外轉(zhuǎn)移灶相同，ABRT在治療原發(fā)灶的同時，能夠治療轉(zhuǎn)移灶，但由于血腦屏障的存在，阻止了治療藥物在腦轉(zhuǎn)移灶局部有效治療濃度的增加，導致療效十分有限，鉑類、紫杉醇、替莫唑胺、亞硝脲類等藥物都難以改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間與生存質(zhì)量[5-7]。

傳統(tǒng)化療藥物因分子量較大，所攜電荷易與白蛋白相結(jié)合，難以穿透血腦屏障發(fā)揮抗腫瘤作用。為了跨越血腦屏障，近年來，臨床試驗比較了多種藥物與化療聯(lián)合使用的方案，一項臨床試驗顯示，化療聯(lián)合貝伐單抗治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，單用化療、單用姑息治療方案，顯著延長了腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期及總生存期，與單用酷氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療無明顯差異，但其耐受性更好[8-10]。

腦循環(huán)內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性癌后，貝伐單抗會在血流緩慢的毛細血管床內(nèi)停留，與內(nèi)皮細胞互相作用，以粘附分子為媒介穿過內(nèi)皮細胞[11-12]。攻克血腦屏障后，癌細胞就會與細胞外基質(zhì)、局部腦實質(zhì)細胞、副分泌信號分子等直接接觸，腫瘤生存與生長會與這些因子相適應(yīng)并相互作用，腦組織則模擬血管內(nèi)皮因子、血管擴張與生成的機制，促進轉(zhuǎn)移瘤的生長，因此，血管生成和腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)系。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路是目前研究最多的促進肺癌腦轉(zhuǎn)移灶血管生成的信號通路，研究顯示，腦轉(zhuǎn)移對VEGF有很高的依賴性，腦轉(zhuǎn)移灶中VEGF的高表達與預(yù)后不良的密切相關(guān)性[13]。

綜上分析，貝伐單抗治療肺癌腦轉(zhuǎn)移效果顯著。