兩種不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對多囊卵巢綜合征患者妊娠結(jié)局的影響

孫 婷，潘 丹，柏海燕

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，陜西 西安 710003)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種育齡期婦女常見的生殖、內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，我國的患病率為5.6%，高發(fā)年齡為20～35歲[1]。該病的主要臨床表現(xiàn)包括肥胖、高雄激素和無排卵，并具有較高的不孕發(fā)生率[2-3]。近40年來隨著輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)在世界范圍內(nèi)的不斷發(fā)展，越來越多的PCOS患者接受體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization - embryo transfer，IVF-ET)治療。由于PCOS患者本身的卵巢高反應(yīng)性，導(dǎo)致卵巢過度刺激(ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS)的風(fēng)險(xiǎn)升高，文獻(xiàn)報(bào)道PCOS患者在IVF-ET治療中OHSS的發(fā)生率高達(dá)到20%～30%[4]，從而因?yàn)轭A(yù)防卵巢過度刺激傾向等原因進(jìn)行全胚冷凍。因此，在后續(xù)的凍融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET)中，選擇最佳的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案也成為了能否提高PCOS患者妊娠結(jié)局的重要因素。PCOS患者由于無排卵，一般采用激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑降調(diào)節(jié)后激素替代周期治療(GnRH-a&HRT)。本研究通過比較GnRH-a&HRT與HRT兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案FET治療的妊娠結(jié)局，以期望對今后PCOS患者FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的選擇提供一些可行性建議。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2016年1月至2018年8月在西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心生殖中心進(jìn)行FET治療的1 187名PCOS患者，共1 356周期。根據(jù)子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案將所有患者分為GnRH-a&HRT組680例和HRT組584例。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

按照2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[5]新鮮周期診斷為PCOS，新鮮周期取消移植、前次周期失敗或前次周期活產(chǎn)打算再次移植且有凍胚者。知情同意，自愿參與。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)夫妻任何一方染色體異常；(2)合并卵巢囊腫、輸卵管積水、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、子宮肌瘤、子宮畸形(單角子宮、縱隔子宮等)等器質(zhì)性病變患者；(3)宮腔粘連；(4)行植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis，PGD)/植入前遺傳學(xué)篩查(preimplantation genetic screening，PGS)。

1.3方法

1.3.1內(nèi)膜準(zhǔn)備方案

GnRH-a&HRT：月經(jīng)第2-3天常規(guī)B超檢查，肌肉注射長效醋酸曲譜瑞林(達(dá)菲林)3.75mg；30天后開始口服戊酸雌二醇2～6 mg/d(1mg/片，補(bǔ)佳樂)或雌二醇凝膠(2～4卡尺/日，愛思妥)，連續(xù)10～14d，期間B超監(jiān)測內(nèi)膜厚度，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8mm時(shí)，給與口服地屈孕酮20mg/d，并給與黃體酮60mg/d轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，應(yīng)用黃體酮4～6 d后行凍融胚胎移植，移植后繼續(xù)使用黃體支持藥物。HRT：月經(jīng)第5天常規(guī)B超檢查，開始口服戊酸雌二醇2～6mg/d或雌二醇凝膠，連續(xù)10～14d，期間B超監(jiān)測內(nèi)膜厚度，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8mm時(shí)，給與口服地屈孕酮20mg/d，并給與黃體酮60mg/d轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，應(yīng)用黃體酮4～6d后行凍融胚胎移植，移植后繼續(xù)使用黃體支持藥物。卵裂期胚胎于移植前18h復(fù)蘇，囊胚期胚胎于移植前3h復(fù)蘇。

1.3.2妊娠的判斷

移植后14天測血β-人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，β-HCG)≥50mIU/mL為生化妊娠，繼續(xù)黃體支持，移植后28天超聲檢測宮內(nèi)見孕囊者為臨床妊娠。異位妊娠為超聲或手術(shù)或病理檢查證實(shí)孕囊位于宮腔外者。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組一般情況比較

兩組患者的年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、移植胚胎個(gè)數(shù)均無顯著性差異(P>0.05)。GnRH-a&HRT組黃體酮轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度顯著高于較HRT組(P<0.01)，見表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2兩組臨床妊娠結(jié)局比較

GnRH-a&HRT組680周期，其中生化妊娠537例，臨床妊娠506例，活產(chǎn)401例，流產(chǎn)98例，異位妊娠2例，3例胎兒異常引產(chǎn)，分娩死胎2例；HRT組584周期，其中生化妊娠452例，臨床妊娠427例，活產(chǎn)328例，流產(chǎn)92例，異位妊娠6例，分娩死胎1例。兩組在生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、異位妊娠率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，GnRH-a&HRT組異位妊娠率較低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組妊娠結(jié)局比較 [n/N(%)]

Table 2 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups n/N(%)

表2 兩組妊娠結(jié)局比較 [n/N(%)]

組別生化妊娠臨床妊娠活產(chǎn)流產(chǎn)異位妊娠HRT452/584(77.40)427/584(73.12)328/584(56.16)92/427(21.55)6/427(1.41)GnRH-a&HRT537/680(78.97)506/680(74.41)401/680(58.97)98/506(19.36)2/506(0.40)χ20.4570.2731.0140.6771.717P0.4990.6020.3740.4100.190

2.3 <35歲及≥35歲時(shí)兩組患者的妊娠結(jié)局比較

<35歲患者的生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及異位妊娠發(fā)生率兩組比較均無顯著性差異(P>0.05)，異位妊娠發(fā)生率方面，GnRH-a&HRT組較HRT組下降；≥35歲PCOS患者，兩組的生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率及流產(chǎn)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，但GnRH-a&HRT組較HRT組流產(chǎn)降低(25.93% vs.36.36%)，活產(chǎn)率升高(53.66% vs.40.00%)，見表3。

表3<35歲及≥35歲患者的妊娠結(jié)局比較n/N(%)

Table 3 Comparison of pregnancy outcomes in patients<35y and≥35y between the two groupsn/N(%)

組別例數(shù)生化妊娠臨床妊娠活產(chǎn)流產(chǎn)異位妊娠<35歲HRT549427/549(77.78)405/549(73.77)314/549(57.19)84/405(20.74)6/405(1.48)GnRH-a&HRT639507/639(79.34)479/639(74.96)381/639(59.62)91/479(19.00)2/479(0.42)χ20.4300.2200.7180.4201.717P0.5120.6390.3980.5170.190≥35歲HRT3525/35(71.43)22/35(62.85)14/35(40.00)8/22(36.36)0/22(0)GnRH-a&HRT4130/41(73.17)27/41(65.85)20/41(53.66)7/27(25.93)0/27(0)χ20.0290.0740.5890.622-P0.8660.7860.4430.430-

3討論

3.1 PCOS患者的內(nèi)分泌特點(diǎn)及治療策略

PCOS患者的主要臨床表現(xiàn)為無排卵或稀發(fā)排卵，其內(nèi)分泌特征主要包括血清雄激素水平升高、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平升高及促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)/ LH比值呈倒置狀態(tài)[6]。PCOS患者的治療主要包括控制飲食和運(yùn)動(dòng)鍛煉，減輕體重，抗雄激素治療及改善胰島素抵抗等。對于有生育要求的PCOS患者，可選擇藥物誘發(fā)排卵，且大多數(shù)可獲得自然受孕，但當(dāng)改善生活方式和藥物治療失敗時(shí)，ART技術(shù)已經(jīng)成為PCOS患者的三線治療。

3.2 PCOS患者的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案比較

近年來多項(xiàng)研究表明，GnRH-a&HRT周期可以改善PCOS患者FET的妊娠結(jié)局，GnRH-a通過改善子宮內(nèi)膜的容受性，避免自發(fā)排卵，降低周期取消率，增加臨床妊娠率[7]。有多個(gè)研究對比了GnRH-a&HRT和HRT方案進(jìn)行FET，發(fā)現(xiàn)GnRH-a&HRT方案的胚胎著床率和臨床妊娠率顯著高于HRT方案[8]。孫曉曉等近期的研究發(fā)現(xiàn)首次FET失敗的PCOS患者行卵裂期胚胎移植時(shí)，GnRH-a&HRT有改善其臨床妊娠率、胚胎種植率的趨勢，但結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]。江成龍等于2015年研究發(fā)現(xiàn)GnRH-a&HRT與HRT兩者在流產(chǎn)率、多胎率、異位妊娠率和分娩率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

我們的研究結(jié)果表明，PCOS患者應(yīng)用GnRH-a&HRT與HRT方案的臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率結(jié)果類似，GnRH-a&HRT方案的臨床妊娠率及活產(chǎn)率較HRT略升高，流產(chǎn)率略下降，異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCOS患者的LH水平大多較高，從而增加了抗苗勒氏管激素與雄激素的分泌，而過高的雄激素水平可以與子宮內(nèi)膜雌激素受體競爭性結(jié)合，影響子宮內(nèi)膜的分泌與增生，損害子宮內(nèi)膜的容受性[10-12]。PCOS患者應(yīng)用GnRH-a預(yù)處理可以有效降低LH水平，因此應(yīng)用GnRH-a可以通過改善高LH水平，從而減少對內(nèi)膜容受性的不利影響。另外，洪宇等2012年的研究發(fā)現(xiàn)GnRH-a能夠增加內(nèi)膜胞飲突數(shù)量，增加內(nèi)膜整合素av3的表達(dá)，整合素av3通過介導(dǎo)滋養(yǎng)層細(xì)胞與子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞之間的相互作用，參與囊胚黏附，使胚胎植入子宮內(nèi)膜，即GnRH-a通過增加胚胎黏附，促進(jìn)胚胎植入，從而減少異位妊娠的發(fā)生。

我們還發(fā)現(xiàn)GnRH-a&HRT方案的轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度顯著高于HRT方案，推測可能是由于長效GnRH-a的降調(diào)節(jié)作用，使得內(nèi)膜表面雌激素受體表達(dá)增加，對于外源性雌激素的反應(yīng)增強(qiáng)，雌激素受體的表達(dá)增加及反應(yīng)性增強(qiáng)，促進(jìn)了子宮內(nèi)膜生長。2017年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與HRT方案比較，GnRH-a&HRT方案的ET日內(nèi)膜厚度無差異，但內(nèi)膜分型更好[13]。

3.3 年齡對PCOS患者選擇內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的影響

我們將PCOS患者分為<35歲及≥35歲，分別比較GnRH-a&HRT和HRT方案在不同年齡PCOS患者的妊娠結(jié)局。結(jié)果表明兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案在<35歲的PCOS患者中的生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、活產(chǎn)率均類似。但在≥35歲PCOS患者，雖然生化妊娠率及臨床妊娠率類似，但與HRT比較GnRH-a&HRT的流產(chǎn)率更低，活產(chǎn)率更高。高齡PCOS患者隨著年齡增加，內(nèi)分泌及代謝異常逐漸加重，且卵子質(zhì)量下降，使其在輔助生殖治療表現(xiàn)更為復(fù)雜[14]。GnRH-a通過降低LH水平，提高血漿性激素結(jié)合蛋白水平從而有效降低游離雄激素，改善患者的內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，從而使得流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)及異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)降低[15]。目前已知的和流產(chǎn)相關(guān)的因素眾多，已證明與免疫因素相關(guān)。對于免疫異常的患者，在FET中應(yīng)用GnRH-a，能夠部分逆轉(zhuǎn)Th2類細(xì)胞因子，從而促進(jìn)Th1/Th2比例平衡，由此促進(jìn)母胎免疫耐受，避免種植失敗及妊娠丟失。已有多項(xiàng)研究表明對于反復(fù)種植失敗的患者，GnRH-a&HRT方案可以提高胚胎種植率，臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率[16]。

綜上所述，對于接受FET治療的PCOS患者，降調(diào)節(jié)后激素替代治療和激素替代治療兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案具有類似的臨床妊娠率及活產(chǎn)率，但對于高齡的PCOS患者，前者具有更高的活產(chǎn)率及更低的流產(chǎn)率。因此，對于首次移植的PCOS患者，這兩種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案都是不錯(cuò)的選擇，但長效GnRH-a價(jià)格較高且治療周期時(shí)間較長，可能一定程度上加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；而對于既往曾經(jīng)移植失敗或高齡PCOS患者，降調(diào)節(jié)后激素替代治療方案可能是更為合適的方案。

本項(xiàng)研究的局限性在于采用的是回顧性分析，因而仍需大樣本的前瞻隨機(jī)對照研究以進(jìn)一步比較不同內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對PCOS患者FET的影響。