磷酸奧司他韋臨床治療流感用藥情況及趨勢(shì)

【摘 要】目的：為進(jìn)一步了解國(guó)內(nèi)磷酸奧司他韋臨床治療流感研究情況，為臨床用藥提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方、CNKI、sinomed等數(shù)據(jù)庫(kù)。結(jié)果：計(jì)算機(jī)初檢索出相關(guān)文獻(xiàn)6441篇，最終納入研究文獻(xiàn)162篇進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)論：近年來(lái)OP治療流感的臨床研究越來(lái)越多，特別是與中藥聯(lián)用的研究呈逐年上升趨勢(shì)，但多數(shù)研究不規(guī)范，缺乏循證醫(yī)學(xué)思路和方法，研究結(jié)果可信度不高。

【關(guān)鍵詞】磷酸奧司他韋;流感;文獻(xiàn)分析

流行性感冒是流感病毒所致的呼吸道感染疾病[1]，伴有發(fā)熱、咽痛、鼻塞等主要癥狀[2]。傳播速度迅速、傳染性強(qiáng)、流行性廣，后期會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥乃至死亡[3]。

目前臨床治療流感藥物主要包括病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑和離子通道阻滯劑。磷酸奧司他韋（英文名：Oseltamivir Phosphate ，以下簡(jiǎn)稱“OP”;商品名：達(dá)菲）是1999年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)在美國(guó)和瑞士上市的一種病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑[4]，2001年在中國(guó)上市，該藥別用名有奧斯他韋和奧塞米韋，主要用于成人和兒童（≥1歲）甲型及乙型流感的治療[5-6]。是目前臨床治療流感的首選用藥[7]，但對(duì)其療效及安全性研究的報(bào)道較少，為進(jìn)一步了解OP臨床用藥研究情況，本課題組對(duì)其發(fā)表的研究進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的中英文研究。

1.1.2 觀察對(duì)象

流感患者，符合臨床相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施

治療組用OP治療或OP與中藥聯(lián)用或OP與西藥聯(lián)用，對(duì)照組用抗流感藥治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非磷酸奧司他韋治療流感的、研究為綜述、理論探討、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、一稿多發(fā)等。

1.3 研究檢索

計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、CNKI、sinomed、pubmed、Cochrane library，檢索時(shí)限均從建庫(kù)起—2018年12月。語(yǔ)種限中英文。通過(guò)主題、關(guān)鍵詞、題目進(jìn)行檢索，中文檢索詞為：磷酸奧司他韋or達(dá)菲or奧斯他韋or奧塞米韋;英文檢索詞為：Oseltamivir phosphate， OSELTAMIVIR PHOSPHATE， NTERMEDIATES OF OSELTAMIVIR，Osteltamivir phosphate，Oseltamivirphosphat，OseltaMivir Acid-D3 Phosphate，tamiflu

1.4 研究篩選和資料提取

研究篩選和資料提取由兩名評(píng)價(jià)員各自獨(dú)立完成，遇到不統(tǒng)一意見(jiàn)時(shí)，商量討論解決。將從數(shù)據(jù)庫(kù)選取的研究導(dǎo)入Noteexpress進(jìn)行查重，排除掉重復(fù)的研究后，下載閱讀全文，去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，提取相關(guān)數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

計(jì)算機(jī)初檢索出OP治療流感相關(guān)研究6441篇，排除重復(fù)研究后獲得5816篇研究，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文等，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)研究后，最終篩選出與治療流感密切相關(guān)研究162篇（含英文研究5篇），其中文章主題為單用OP治療流感相關(guān)研究64篇;文章主題為OP與中藥或西藥聯(lián)用治療流感研究98篇（詳見(jiàn)圖1）。

2.1 臨床OP治療流感總體情況

研究顯示，在篩選出來(lái)的162篇研究中，研究單用OP治療流感的研究有64篇，占研究總量的40%，研究最早發(fā)表于2001年，研究高峰出現(xiàn)在2010年，研究高峰的出現(xiàn)可能與該年爆發(fā)流感有關(guān)。

研究OP與中藥聯(lián)用治療流感的研究有98篇，占60%，研究最早發(fā)表于2010年。近年來(lái)OP與中藥或西藥聯(lián)用的報(bào)道呈逐年上升趨勢(shì)。

2.1.1 單用OP治療流感的研究情況

研究顯示，截止到2018年12月止共檢索到64個(gè)單用OP治療流感的臨床研究報(bào)道。2001年起開(kāi)始有單用OP治療流感的臨床研究報(bào)道，研究高峰出現(xiàn)在2010年，該年有16個(gè)研究報(bào)道，2011-2012年研究數(shù)下降，從2013年后單用OP治療流感的研究又有所回升，從2013-2018近五年的研究來(lái)看，平均每年有4-6個(gè)研究報(bào)道。

2.1.2 OP聯(lián)合用藥治療流感的研究情況

研究顯示，截止到2018年12月止共檢索到98個(gè)OP與中藥或西藥聯(lián)用治療流感的臨床研究報(bào)道。2010年起開(kāi)始有OP與中藥或西藥聯(lián)用治療流感的臨床研究報(bào)道，研究高峰出現(xiàn)在2018年，該年有40個(gè)研究報(bào)道，近5年OP治療流感的研究持續(xù)上升，平均每年有18個(gè)研究報(bào)道。

2.2 研究對(duì)象情況

2.2.1 年齡

研究按年齡分類，14歲以下為兒童[7]，其余為成人。在64個(gè)單用OP治療流感治療措施研究中，研究對(duì)象為成人的研究最多，占44%，研究對(duì)象為兒童占26%，研究對(duì)象描述不清的研究（或者是未進(jìn)行描述）占30%。而OP與中藥或西藥聯(lián)用治療流感的研究中，以兒童為對(duì)象的研究最多，占57%。研究對(duì)象為成人的研究?jī)H占36%，研究對(duì)象不詳?shù)难芯空?%。

2.2.2 性別

研究按性別分類，單用OP治療流感研究中，截止目前為止僅2010年有1個(gè)研究描述了研究對(duì)象為男性，其余研究均未對(duì)研究對(duì)象性別進(jìn)行描述。

OP與中藥或西藥聯(lián)用治療流感的98個(gè)研究中，僅有10個(gè)研究對(duì)研究對(duì)象性別進(jìn)行了描述。其中，研究對(duì)象為男性的研究有8個(gè)，研究對(duì)象為女性的研究有2個(gè)。

2.3 檢測(cè)指標(biāo)研究情況

單用OP治療流感研究中，參照相關(guān)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)《甲型H1N1流感診療方案》中的檢測(cè)指標(biāo)研究最多，占比36%，其次是以流感病毒核酸為指標(biāo)的研究占到17%。而以流感病毒分離和流感病毒特異性Ig抗體水平為指標(biāo)的研究，占6%和3%。檢測(cè)指標(biāo)不詳?shù)难芯空嫉?5%。

OP與中藥或西藥聯(lián)用治療流感的研究中，參照相關(guān)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)《甲型H1N1流感診療方案》中的檢測(cè)指標(biāo)研究最多，占比42%。而參照相關(guān)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)《甲型H1N1流感中醫(yī)藥防治方案2009年第三版》中檢測(cè)指標(biāo)研究的僅占3%。以流感病毒核酸為指標(biāo)進(jìn)行研究的占20%。以流感病毒分離和流感病毒特異性Ig抗體水平為指標(biāo)的研究?jī)H占到2%。僅2014年有1個(gè)研究以流感病毒核酸、流感病毒分離和流感病毒特異性Ig抗體水平為檢測(cè)指標(biāo)。約27%的研究檢測(cè)指標(biāo)不明。

2.4 流感分型研究情況

單用OP治療流感的研究中，僅有34%的研究表明了是治療甲型H1N1流感。其余均沒(méi)有對(duì)治療疾病的類型進(jìn)行描述。OP與中藥或西藥聯(lián)合治療流感的98個(gè)研究中，有21個(gè)研究為甲型H1N1流感，19個(gè)研究為禽流感H7N9，2個(gè)研究為乙型流感，其余研究均沒(méi)有對(duì)疾病類型進(jìn)行描述。

2.5 不良反應(yīng)

在單用OP治療流感研究中，提及不良反應(yīng)惡心嘔吐、血壓異常、頭暈心悸等的研究占97%，而未提及不良反應(yīng)的研究只有2個(gè)。OP聯(lián)合用藥治療流感的研究中，提及不良反應(yīng)惡心嘔吐、血壓異常、頭暈心悸等的研究占71%，而未提及不良反應(yīng)的研究占29%。

3 討論

通過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)近年OP與中藥聯(lián)用治療流感的研究越來(lái)越多，但研究較為分散，不系統(tǒng)，不規(guī)范。從研究可以看出，OP聯(lián)合用藥后療效有所增加，不良反應(yīng)報(bào)道有所下降，但多數(shù)研究在研究診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)指標(biāo)等的選定上存在較大隨意性，研究方案較不嚴(yán)謹(jǐn)，研究對(duì)象不清，治療方案不詳，研究數(shù)量少，缺乏循證醫(yī)學(xué)的思路和方法，研究結(jié)果可信度不高。希望研究者們?cè)诮窈蟮难芯恐心苡卸嘀行摹⒋髽颖?、系統(tǒng)規(guī)范的研究，為臨床指導(dǎo)用藥提供科學(xué)依據(jù)。

（通訊作者：黃韻秋）

參考文獻(xiàn)

[1]盛高峰.自制解熱寧顆粒的制備工藝及治療流感發(fā)熱的療效觀察[J].貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，33（03）：42-43.

[2]Wang K， Shun-Shin M， Gill P. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children （published trials only）[J]. Cochrane Database Syst Rev， 2012：10. 1002/14651858. CD002744. pub4.

[3]徐遠(yuǎn)達(dá)，陳思蓓，江梅.磷酸奧司他韋治療嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征的臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志，2011，4（14）：68-69.

[4]帕提古力·哈力克.磷酸奧司他韋治療流感樣癥狀患者的療效和藥理分析[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)（上旬刊），2013，23（6）：3239-3240.

[5]李剛.甲型H1N1流感病毒的分子特征[J].首都醫(yī)科大報(bào)，2009，30（03）：267-270.

[6]Wang CZ， Li P， Yuan CS. Traditional chinese herbal therapy as a treatment option for h1n1 influenza[J]. Annals of Internal Medicine， 2012， 156（2）： 166-167.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì).流行性感冒抗病毒藥物治療與預(yù)防應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（2）：87-88.

作者簡(jiǎn)介

蒲翔（1978-），男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師。主要研究方向?yàn)榉絼┡湮橐?guī)律及研究。

通訊作者簡(jiǎn)介

黃韻秋（1997-），女。在讀碩士。主要研究方向?yàn)樘烊凰幬锘钚匝芯俊?/p>