轉移性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的臨床診斷和預后

鄧建華，李漢忠

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科， 北京 100730

嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma and paranganglioma，PPGL)是罕見的神經(jīng)內分泌腫瘤，產(chǎn)生于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)嵴來源的細胞，包括腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤(80%～85%)和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)的副神經(jīng)節(jié)瘤(15 %～20%)[1]。由于腫瘤細胞陣發(fā)或持續(xù)性分泌過量的兒茶酚胺及其他激素，可導致血壓異常波動及代謝紊亂癥候群。患者可因長期高血壓致嚴重的心、腦、腎損害或因突發(fā)嚴重高血壓而導致嗜鉻細胞瘤危象，危及生命。PPGL在高血壓患者中患病率為0.2%～0.6%，在兒童高血壓中占1.7%，在腎上腺意外瘤中約占5%[2-3]。美國統(tǒng)計的PPGL年發(fā)病率為(2～8)/100萬，每年新增加500～1600例患者[4]。

1 嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤診治現(xiàn)狀

根據(jù)起源，嗜鉻細胞瘤和大多數(shù)胸廓-腹腔-骨盆的副神經(jīng)節(jié)瘤為交感神經(jīng)來源，常見于胸腹盆脊椎旁，如腹膜后腎上腺和腎周圍、嗜鉻體(Zuckerkandl器)等，其中85%位于橫膈以下，產(chǎn)生兒茶酚胺(腎上腺素、去甲腎上腺素及多巴胺)，其代謝產(chǎn)物為甲氧基腎上腺素(metanephrine，MN)或3-甲氧基酪胺(3- methoxy tyramine，3MT)[1- 2]；頭部和頸部的腫瘤為副交感神經(jīng)來源，通常不產(chǎn)生兒茶酚胺。遺傳基因篩查可以識別大約40%的嗜鉻細胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤[3]。2017年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的神經(jīng)內分泌腫瘤分類廢除了2004年WHO分類中的“良性PPGL”和“惡性PPGL”，統(tǒng)一命名為PPGL。用“轉移性PPGL(定義為在沒有嗜鉻組織的區(qū)域出現(xiàn)轉移灶，如骨、肝、肺、淋巴結、腦或其他軟組織等)”取代“惡性PPGL”[4]。

PPGL首選治療是手術切除。在原發(fā)性腫瘤完全切除后，PPGL患者有腫瘤復發(fā)轉移的風險。術后，建議對所有PPGL患者盡可能進行基因檢測，每年檢測血漿或尿液兒茶酚胺以篩查局部或轉移性復發(fā)以及新發(fā)腫瘤，對高危(年輕、有遺傳性疾病、大體積PPGL)患者應每6個月隨訪一次，所有接受PPGL治療的患者應至少隨訪10年以上。目前對家族性和轉移性PPGL的遺傳基因變化已有較多了解，除了間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG)核素治療和化療外，基因診斷和靶向藥物治療成為可能。

轉移性PPGL占10%～17%，與嗜鉻細胞瘤相比，副神經(jīng)節(jié)瘤更容易出現(xiàn)轉移(嗜鉻細胞瘤：5%～20%；交感性副神經(jīng)節(jié)瘤：15%～35%)。轉移性PPGL的發(fā)病與編碼琥珀酸脫氫酶B亞單位(succ-inate dehydrogenase gene subunit B，SDHB)基因突變有關，43%～71%的成人和70%～82%的兒童轉移性PPGL患者存在SDHB基因突變[3, 5]。主動脈旁的轉移灶常常易與原發(fā)灶混淆，不易鑒別，在診斷時需要注意。

2 轉移性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷

2.1 PET/CT檢查

通過18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描/計算機體層成像(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)可用于篩查轉移性PPGL。對于以下3種情況建議術前行PET/CT：(1)患有副神經(jīng)節(jié)瘤的患者；(2)有血漿或尿中3MT 升高的嗜鉻細胞瘤患者；(3)攜帶SDHB胚系突變的患者。PPGL腫瘤病灶標準攝取值(standardized uptake value，SUV)較高，中間可有液化壞死區(qū)，需與腎上腺皮質癌和腎上腺淋巴瘤鑒別。后二者SUV可更高，但腎上腺皮質癌有高皮質醇血癥、高雄激素血癥、向心性肥胖、紫紋、毳毛等臨床表現(xiàn)；腎上腺淋巴瘤有疼痛、疲勞、厭食、惡心/嘔吐、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腹瀉、發(fā)熱，消瘦及腎上腺皮質功能不全(色素沉著)、淋巴結腫大、乳酸脫氫酶升高等表現(xiàn)，穿刺病理可明確診斷。對于SDHDx突變的患者，18F-FDG PET/CT的作用則更為明顯，在原發(fā)灶和轉移灶的檢出率分別為100%和92%(95% CI：87%～97%)[6]。

2.2 血尿兒茶酚胺及嗜鉻素蛋白A測定

血漿或尿液中的腎上腺素/去甲腎上腺素和3MT正常的患者中測定嗜鉻素蛋白A(Chromogranin，CgA)水平。CgA的血漿濃度可作為PPGL和術前MN、3MT水平正常患者功能活性的替代標志物。在產(chǎn)生MN或3MT的腫瘤患者中，手術恢復后2～6周出現(xiàn)MN或3MT水平明顯升高可能提示存在腫瘤切除不完全、多發(fā)、異位病灶或復發(fā)。出現(xiàn)這些情況應進行影像學和核素檢查以確認殘留的兒茶酚胺分泌組織的存在和定位[1,3,6]。3MT的測定提高了診斷轉移性PPGL的準確性[1,3]，但尚未廣泛應用?，F(xiàn)有研究結果顯示，兒茶酚胺的分泌水平反映了副神經(jīng)節(jié)細胞的分化程度，可以當作反映預后的標志物。PPGL至少有4種激素分泌類型：腎上腺素能、去甲腎上腺素能、多巴胺能、無功能型。特別是在無功能型PPGL中，CgA是一種重要的標志物，因此，篩查和隨訪方案應包括腎上腺素、去甲腎上腺素、3MT及CgA 4種標志物。在血清和尿液中定量測定腎上腺素、去甲腎上腺素、3MT是診斷金標準，并應是PPGL患者篩查和隨訪時的首要指標。腎上腺素和去甲腎上腺素的測定值高于正常參考范圍上限的3～4倍時是PPGL的典型特征，其進行縱向比較可反映腫瘤的相對大小[1]。這些生化指標可以反映PPGL的生物學特征，是PPGL分類的重要依據(jù)。

2.3 基因檢測

約13%～18%的嗜鉻細胞瘤和交感性副神經(jīng)節(jié)瘤是惡性的，盡管轉移性頻率因遺傳背景而不同[1,3,7]，PPGL無分子、細胞或組織學標志物可用于確定是否為轉移性，這與其他大多數(shù)實體腫瘤不同。PPGL轉移指在非嗜鉻細胞器官中有嗜鉻細胞組織，最常見的轉移部位是淋巴結、骨骼、肝和肺[4]。此外，所有PPGL患者應進行基因檢測。迄今明確的遺傳性致病基因有27個，根據(jù)基因突變涉及的細胞內信號傳導通路分為兩類[1,3,5]：第一類涉及假性缺氧通路，通過激活缺氧誘導因子，促進與缺氧有關的生長因子，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、血小板衍生因子等的表達刺激腫瘤生長，包括VHL、SDHx (SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2)、HIF2A、FH、PHD1、PHD2、MDH2和KIF1Bβ等基因；第二類為激酶通路，通過激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和(或)AKT-mTOR信號傳導通路來促進腫瘤生長，包括NF1、RET、HRAS、MAX和TMEM127等基因。胚系突變的頻率依次為SDHB (10.3%)、SDHD (8.9%)、VHL(7.3%)、RET (6.3%) 及 NF1(3.3%)；其他基因如SDHC、SDHA、MAX及TMEM127的突變頻率<2%。其中，SDHB突變與腫瘤轉移明顯相關，約40%的SDHB突變患者出現(xiàn)轉移。89%的腫瘤有拷貝數(shù)變異，此外，部分腫瘤中存在表觀遺傳學的改變，如高甲基化和miRNA改變[2-3,5]。

PPGL患者在原發(fā)性腫瘤切除后均有腫瘤復發(fā)和新生腫瘤的風險，特別是惡性原發(fā)性腫瘤、頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤或手術時腫瘤種植的患者[4]。某些綜合征如von Hippel-Lindau病、多發(fā)性內分泌瘤2型(multiple endocrine neoplasia，MEN2)、神經(jīng)纖維瘤病1(neurofibromatosis，NF1)或遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤的PPGL患者可出現(xiàn)非PPGL腫瘤，包括腎癌、甲狀腺髓樣癌或其他癌癥[3]，在遺傳性、年輕患者、大體積腫瘤、多發(fā)性或副神經(jīng)節(jié)瘤的患者中發(fā)病概率更高[3]。SDH突變導致線粒體功能障礙與缺氧和血管生成路徑、細胞凋亡耐受和神經(jīng)前體細胞的發(fā)育上調有關，進而引起副神經(jīng)節(jié)瘤形成。SDHB基因突變攜帶者在診斷或隨訪期間具有轉移性PPGL的高風險[1,4- 5]。Rafat等[7]對84例嗜鉻細胞瘤患者(其中27例為腎上腺外、轉移性或復發(fā)的腫瘤)進行了基因檢測，發(fā)現(xiàn)異位、復發(fā)及轉移性腫瘤與SDHB突變明顯相關(P=0.001)。腫瘤組織中DNA高甲基化、c-Erb2高表達、存在ATRX突變或STED2突變均可能與腫瘤轉移相關[4,7- 8]。目前尚無關于最佳隨訪的研究，不確定應使用哪些指標來監(jiān)測復發(fā)。

2.4 PASS評分和GAPP系統(tǒng)

尚無單一的臨床特點、生化或組織學特征可以區(qū)分轉移性和良性PPGL[1,8]。組織學多參數(shù)嗜鉻細胞瘤評分(pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score, PASS)根據(jù)腫瘤細胞的形態(tài)、侵襲性等12項病理特點進行評分[9]。 腫瘤直徑是目前臨床上預測轉移傾向性PPGL最可靠的指標之一，腫瘤直徑>5 cm被認為與惡性侵襲轉移存在顯著相關。該PASS評分在4分以上的PPGL更具侵襲性，其敏感度達100%，特異度達75%[9]。但PASS評分體系對于PPGL惡性轉移的預測價值仍存在爭議，Agarwal等[10]對93個嗜鉻細胞瘤患者進行了PASS評分，包括68例隨訪超過5年的患者，其中84例良性嗜鉻瘤中有27例(32%)PASS>4分，而這些患者尚無臨床侵襲的證據(jù)，其中一例膀胱惡性副神經(jīng)節(jié)瘤評分只有2分；同時發(fā)現(xiàn)38%的良性嗜鉻細胞瘤PASS評分均超過9分。因此，PASS評分系統(tǒng)尚需更多的研究驗證。Kimaru等[11]提出了新的評級系統(tǒng)GAPP(Grading System for Adrenal pheochromocytomas and PGL)。GAPP是一項臨床-生化-病理評級系統(tǒng)，將PPGL分為高分化(WD)、中分化(MD)、低分化(PD)。在GAPP系統(tǒng)中每一級的轉移幾率不同，分別為4%(WD)、60%(MD)、82%(PD)；每一級的5年生存率也不同，分別為100%(WD)、67%(MD)、22%(PD)。此外，免疫組化證實很多蛋白在良惡性嗜鉻細胞瘤組織中存在表達差異、p53、Ki- 67、VEGF、Cox2等在惡性中表達增多，Ki- 67指數(shù)可用于評價PPGL腫瘤細胞的增殖活性，但由于PPGL中Ki- 67指數(shù)常常很低，因此不能單用此指標判斷預后。而EM66、S- 100、NSE等則在惡性中表達降低。但基于觀察結果均來自小樣本研究且隨訪時間較短，其臨床應用價值仍需進一步深入探討。不同部位、年齡、腫瘤體積和基因突變等轉移性概率亦不同，頭頸部及胸腹盆副神經(jīng)節(jié)瘤診斷時年齡<20歲、家族遺傳綜合征/基因突變、腫瘤最大直徑>5 cm相對更易復發(fā)轉移(表1)[10- 11]。建議在患有副神經(jīng)節(jié)瘤、血漿或尿中3MT升高、基因突變(SDHB、FH和MDH2)的嗜鉻細胞瘤患者中，術前行18F-FDG PET/CT篩查轉移性腫瘤[1,3,6]。18F-FDG PET/CT掃描在檢測轉移方面敏感度優(yōu)于123I-MIBG顯像，特別是在SDHB突變患者中[12]，但費用相對昂貴，且特異度不及MIBG顯像。

表 1 確診并行手術治療后5年PPGL患者的轉移復發(fā)風險[11]

PPGL:轉移性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤

2.5 間碘芐胍核素顯像和生長抑素受體顯像

MIBG為腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑，可通過鈉離子和能量依賴性胺攝取機制被嗜鉻細胞攝取使腫瘤顯像，能直接判斷是否存在嗜鉻細胞，123I-MIBG顯像檢測在鑒定是否可用131I-MIBG治療的疾病中具有重要作用。MIBG顯像定位PPGL的敏感度和特異度分別可達77%～88%和96%～l00%，但MIBG診斷惡性轉移性PPGL的敏感度僅為56%[12- 14]。應用放射性核素標記的生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)類似物奧曲肽等與腫瘤表面的SSTR特異性結合而使腫瘤顯像可作為MIBG顯像陰性的補充，定位腎上腺外轉移性病灶和頭頸副神經(jīng)節(jié)瘤，敏感度可達90%。PPGL腫瘤細胞表面有SSTR表達，應用放射性核素標記的SSTR顯像能檢查出腫瘤病灶。但是，除PPGL外，其它神經(jīng)內分泌腫瘤細胞也有SSTR表達，也可呈陽性顯像。因此，SSTR顯像對診斷PPGL的特異并較MIBG顯像低。與MIBG顯像不同，SSTR顯像對副神經(jīng)節(jié)瘤敏感度(80%～96%)高于嗜鉻細胞瘤(50%～60%)，對頭頸副神經(jīng)節(jié)瘤敏感度高達89%～100%，明顯優(yōu)于MIBG顯像(18%～50%)。因此，SSTR顯像對篩查腎上腺外，尤其是頭頸部病灶及轉移灶具有優(yōu)勢[1,3]。張迎強等[13]分析2015至2017年單中心1529例臨床疑診PPGL病例結果顯示，99mTc-HYNIC-TOC顯像診斷PPGL的敏感度、特異度和準確度分別為73.4%、97.9%和92.9%；對于PPGL術后再分期的敏感度、特異度和準確度分別為95.7%、100%和97.4%。99mTc-HYNIC-TOC顯像診斷嗜鉻細胞瘤的敏感度不如131I-MIBG顯像，但其對于副神經(jīng)節(jié)瘤、PPGL轉移灶較131I-MIBG顯像敏感度更高，可有效幫助診斷和鑒別診斷PPGL局部復發(fā)灶，探查遠處轉移灶并指導分期，可作為與131I-MIBG顯像互補的功能影像技術，對PPGL的病灶進行準確而全面的評價[13]。北京協(xié)和醫(yī)院分析了20例PPGL患者的63個病灶，包括19個原發(fā)灶和44個轉移灶，結果顯示68Ga-DOTATATE PET/CT、99mTc-HYNIC-TOC顯像、131I-MIBG顯像、18F-FDG PET/CT以及CT對病灶的檢出率分別為92.1%、36.5%、21.3%、59.1%和66.7 %，68Ga-DOTATATE PET/CT顯像檢出的病灶數(shù)目明顯多于其他所有診斷技術，特別是對于淋巴結和骨轉移灶檢出優(yōu)勢更明顯[13]。68Ga-DOTATATE PET/CT顯像有望在未來成為診斷PPGL的常規(guī)功能影像診斷方法，其臨床應用價值尚需進一步研究。轉移性病灶不能手術時，如131I-MIBG顯像陰性、SSTR顯像陽性，可用177Lu-DOTATATE治療。

3 轉移性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤治療進展

轉移性PPGL行手術切除原發(fā)灶及轉移病灶仍是主要治療手段。手術減瘤雖不能延長生存，但有助于控制血壓等相關癥狀，并可能有利于術后放化療或核素治療。核素治療用于無法手術或多發(fā)轉移、MIBG顯像或SSTR顯像陽性者。最常用的藥物是131I-MIBG，MIBG可被PPGL組織選擇性吸收，發(fā)出β射線，作用于腫瘤細胞而達到治療作用。大劑量131I-MIBG 治療能延長生存，緩解癥狀；短期內效果良好，癥狀有效率75%，激素有效率45%，腫瘤體積部分緩解率30%，完全緩解率5%[14-16]。但長期療效欠佳，2年內幾乎均有復發(fā)或轉移。主要副作用為甲狀腺功能的影響及骨髓抑制。放射性核素標記的生長抑素類似物可用于131I-MIBG顯像陰性者，療效尚需大規(guī)模研究驗證。外放射治療用于無法手術切除的腫瘤和緩解骨轉移所致疼痛，但可能加重高血壓[1]?；熗扑] CVD 方案(環(huán)磷酰胺+長春新堿+氮烯唑胺)，有效率約50%，但大多數(shù)2年內復發(fā)[17]，聯(lián)合MIBG可能提高療效?？寡苌砂邢蛩幬镏委熆赡苡行?。尚無數(shù)據(jù)證實轉移灶切除后131I-MIBG輔助治療的生存獲益或無復發(fā)生存獲益。在接受序貫131I-MIBG和近距離治療的廣泛全身性轉移合并癥狀性巨大腫瘤病灶的5例患者中，所有接受照射的區(qū)域均顯示持久的客觀緩解。對于有快速進展的腫瘤或腫瘤主要局限于骨骼的患者，即使123I-MIBG顯像為陽性，也優(yōu)選化療。雖然尚無確定最優(yōu)方案，建議采用環(huán)磷酰胺、長春新堿和達卡巴嗪進行聯(lián)合化療(證據(jù)等級2C)[16- 17]。對于不能進行手術切除或非外科消融治療的多發(fā)肝轉移患者，個案報告顯示，經(jīng)動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)有益，即可減小腫瘤體積、改善癥狀。與其他局部治療一樣，TACE可能誘發(fā)大量兒茶酚胺分泌和高血壓危象；術前需要進行藥物準備[18- 19]。另有回顧性病例系列研究結果顯示，17例接受舒尼替尼單藥治療的進展性轉移性嗜鉻細胞瘤/交感副神經(jīng)節(jié)瘤患者中4例有局限于骨骼的轉移性疾病，但該組的反應評估僅包括18F-FDG PET/CT；在14例可評估的患者中，3例部分緩解(21%)，5例病情穩(wěn)定(36%)，中位無進展生存期為4.1個月；在伴有繼發(fā)于兒茶酚胺過度分泌高血壓的14例患者中，6例患者最終改善，然而5例患者在開始舒尼替尼治療后的3個月內血壓即開始惡化。除高血壓外，舒尼替尼治療最常見的副作用是腹瀉、手足綜合征、口瘡和乏力[20]。一項早期研究中，7例PPGL患者中有5例病情穩(wěn)定，但未觀察到有客觀緩解[21]。

4 轉移性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的隨訪及預后

4.1 隨訪

對所有接受PPGL治療的患者進行至少10年的隨訪，以監(jiān)測局部或轉移性復發(fā)或新腫瘤。高危(年輕、有遺傳性疾病、大體積腫瘤和/或副神經(jīng)節(jié)瘤)患者應終身隨訪。在無可靠生化指標的情況下，影像學檢查是唯一的選擇。為了最小化輻射暴露，可選擇胸腹盆磁共振成像。雖然懷孕和分娩可以觸發(fā)PPGL患者的急性心血管事件[1]，但尚不明確懷孕是否會改變腫瘤生長或兒茶酚胺在這些情況下的代謝。目前仍需進一步行Kaplan-Meier分析對散發(fā)性和遺傳性PPGL的復發(fā)概率進行估計，以及這些腫瘤轉移性復發(fā)與新腫瘤之間事件分布的評估；建立隊列用于記錄與復發(fā)相關的臨床特點、生物化學、成像或腫瘤特征，并識別如何定制個體患者的隨訪；鑒于PPGL的發(fā)病率低，需要合作研究來改進這些患者的隨訪指南[11]。

4.2 預后

盡管PPGL復發(fā)轉移的發(fā)生率較低，約為1%，但超過40%為轉移性復發(fā)。如果原發(fā)性腫瘤的直徑>5 cm或為年輕患者(<20歲)，則5年新發(fā)或復發(fā)腫瘤的風險為27%；副神經(jīng)節(jié)瘤患者5年新發(fā)或復發(fā)腫瘤風險約為20%～25%；老年患者或嗜鉻細胞瘤患者5年復發(fā)風險約為10%[4,10](表1)。預后取決于腫瘤負荷、轉移部位和進展速度；腦、肝和肺轉移的患者往往比有孤立性骨病灶患者的預后更差[1]。

要為PPGL手術患者提供基于年齡、遺傳測試、腫瘤部位及大小的新事件風險的個性化估計。橫斷面研究證據(jù)表明，高于正常水平的3MT與PPGL中的轉移性腫瘤相關[3,10]。對導致轉移性轉移性PPGL的特異性分子途徑改變的更深入的研究，未來可能提供多種分子靶向治療藥物以成功治療轉移病灶。

5 小結

迄今，尚無可靠的單一指標來早期診斷轉移性PPGL，需要聯(lián)合臨床特征、兒茶酚胺分泌特點、影像、核素、組織病理以及分子標志物如SDHB、ERBB2等綜合判斷[22- 23]。未來需要繼續(xù)深入探討轉移性PPGL的發(fā)病機制，從蛋白質、基因以及外泌體等水平探尋更多標志物[23]?，F(xiàn)有的診斷治療手段需要建立更好的的隊列研究、回顧性研究或隨機對照研究以取得證據(jù)級別較高的研究結論。今后的發(fā)展方向可能在于觀測腫瘤在治療過程中生長情況的數(shù)學模型，使用模型工具以實現(xiàn)個體化治療和測序。反應療效的預測性生物標志物，如分子成像和游離DNA，同樣可幫助臨床醫(yī)生判斷哪些患者的療效更好。實體瘤中基于評估標準的療效評估尤其是在監(jiān)測靶向治療的療效時，具有很多限制。PET成像以及可以進行多參數(shù)圖像后處理分析的高場和超高場磁共振成像，可為療效評價帶來可靠的生物標記。隨著時間推移，將會陸續(xù)出現(xiàn)轉移性PPGL的最新研究結果，并根據(jù)對生化檢驗結果的解釋進行梳理，依據(jù)基因綜合征、注重其特點進行分類，選擇最佳的成像技術，完善組織病理學分類，最后選擇理想的治療方案，更好提高轉移性PPGL的療效。