溫陽益氣湯治療老年失代償期乙肝后肝硬化患者的效果

李國煥　張銘業(yè)　唐云云

[摘要]目的 探討溫陽益氣湯治療老年失代償期乙肝后肝硬化患者的效果。方法 選取2017年1月～2018年1月我院收治的60例老年失代償期乙肝后肝硬化患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=30）與治療組（n=30）。對照組患者采用恩替卡韋治療，治療組患者采用溫陽益氣湯聯(lián)合恩替卡韋治療，療程3個(gè)月。檢測并比較兩組患者的凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、乙肝病毒DNA（HBV-DNA）定量、肝功能指標(biāo)[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）]、肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原]含量，比較兩組患者的臨床總有效率以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療組患者的總有效率（86.67%）高于對照組（66.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組患者的PTA高于對照組，而HBV-DNA定量水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組患者的AST、ALT、TBil、HA、PCⅢ、LN及Ⅳ型膠原水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 溫陽益氣湯聯(lián)合恩替卡韋能夠提高老年乙肝肝硬化失代償期患者的療效，改善肝功能，有效抑制肝纖維化的進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]溫陽益氣湯;恩替卡韋;乙肝肝硬化失代償期;臨床療效

[中圖分類號] R575.2 ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）9（b）-0160-04

Effect of Wenyang Yiqi Decoction on elderly patients with decompensated liver cirrhosis after hepatitis B

LI Guo-huan? ?ZHANG Ming-ye? ?TANG Yun-yun

The First Department of Internal Medicine， the Second People′s Hospital of Guangdong Province Zhuhai Hospital， People′s Hospital of Zhuhai High-tech Industrial Development Zone， Zhuhai? ?519085， China

[Abstract] Objective To explore the effect of Wenyang Yiqi Decoction on elderly patients with decompensated liver cirrhosis after hepatitis B. Methods From January 2017 to January 2018， 60 elderly patients with decompensated posthepatitic cirrhosis admitted to our hospital were selected as research objects and divided into control group （n=30） and treatment group （n=30） according to the random number table method. Patients in the control group were treated with Entecavir， while patients in the treatment group were treated with Wenyang Yiqi Decoction combined with Entecavir for 3 months. The prothrombin activity （PTA）， hepatitis B virus DNA （HBV-DNA） quantification， liver function indicators （aspartate aminotransferase [AST]， alanine aminotransferase [ALT]， serum protein [ALB]， total bilirubin [TBil]）， liver fibrosis indicators （hyaluronic acid [HA]， type Ⅲ procollagen amino terminal peptide [PCⅢ]， laminin [LN]， type Ⅳ collagen） content were detected and compared between the two groups. The clinical total effective rate and the occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of patients in the treatment group （86.67%） was higher than that in the control group （66.67%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. PTA in the treatment group was higher than that in the control group， while HBV-DNA quantitative level was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of AST， ALT， TBil， HA， PCⅢ， LN and type Ⅳ collagen in the treatment group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion Wenyang Yiqi Decoction combined with Entecavir can improve the curative effect of elderly patients with hepatitis B cirrhosis in decompensated stage， improve liver function and effectively inhibit the progress of liver fibrosis.

[Key words] Wenyang Yiqi Decoction; Entecavir; Decompensated stage of hepatitis B cirrhosis; Clinical efficacy

肝硬化是消化系統(tǒng)的常見疾病之一，發(fā)病率正逐年上升，其病因復(fù)雜，但以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染最為常見。隨著肝硬化的病程延長，肝臟功能無法自身代償，即稱為肝硬化失代償，若病情進(jìn)一步進(jìn)展，則可導(dǎo)致肝衰竭、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、肝臟惡性病變等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命。因此，在肝硬化失代償期應(yīng)積極治療，從而在一定程度上延緩病情的進(jìn)展、改善預(yù)后。其中，該病的老年患者治療尤為復(fù)雜，常規(guī)的西醫(yī)抗病毒治療藥物恩替卡韋具有一定的臨床療效，但不甚滿意。近年來，中醫(yī)治療逐漸被重視，有研究顯示[1]，溫陽益氣湯輔助恩替卡韋治療該病的效果更好，但目前臨床資料不足，該研究結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)。本研究選取我院收治的60例老年失代償期乙肝后肝硬化患者作為研究對象，圍繞溫陽益氣湯聯(lián)合恩替卡韋的療效展開研究，探討其臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月～2018年1月我院收治的60例老年失代償期乙肝后肝硬化患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（n=30）與治療組（n=30）。治療組中，男22例，女8例;平均年齡（66.80±4.42）歲;平均病程（6.75±1.64）年。對照組中，男20例，女10例;平均年齡（64.95±3.10）歲;平均病程（6.56±1.59）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬自愿參加本研究并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合失代償期肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2];②年齡≥60歲者;③資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心腦血管疾病者;②合并其他類型肝炎與慢性傳染性疾病者;③肝功能嚴(yán)重受損者;④藥物禁忌證者。

1.2治療方法

兩組患者均予以護(hù)肝、利尿、提高免疫力等基礎(chǔ)治療，對照組患者加用恩替卡韋分散片（山東魯抗醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20130062，1 mg/片），0.5 mg/次，1次/d，療程12個(gè)月。治療組患者在對照組基礎(chǔ)上加用溫陽益氣湯治療，組方為黃芪30 g、熟地黃18 g、茯苓15 g、山藥15 g、桂枝10 g、制附子10 g、炙甘草10 g、砂仁10 g、白芍10 g、干姜5 g，以此為基礎(chǔ)方，脾臟虛弱者可加炒扁豆15 g、紫蘇葉10 g;濕重者可加澤瀉、豬苓各10 g;肝脾腫大者可加牡蠣15 g、鱉甲10 g;消化不良者可加焦三仙、肉蓯蓉各10 g。水煎煮，分早晚2次服用，1劑/d，療程3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1觀察指標(biāo)

采用全自動(dòng)生化分析儀（AU5400型，美國Beckman Coulter公司）及其配套試劑，檢測并記錄治療前后，兩組患者的凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA（HBV-DNA）定量、肝功能指標(biāo)[天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清蛋白（ALB）、總膽紅素（TBil）]、肝纖維化指標(biāo)[透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）及Ⅳ型膠原]含量，觀察兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.2評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[2]為：臨床癥狀基本消失，肝功能恢復(fù)正常，4項(xiàng)肝纖維化血清標(biāo)志物中超過2項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常，即為顯效;臨床癥狀明顯改善，肝功能明顯改善，4項(xiàng)肝纖維化血清標(biāo)志物中超過2項(xiàng)指標(biāo)下降率不低于25%，即為有效;臨床癥狀及肝功能均未改善，甚至加重，即為無效?？傆行?（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床總有效率的比較

治療組患者的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者治療前后PTA、HBV-DNA定量水平的比較

治療前，兩組患者的PTA、HBV-DNA定量水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組患者治療后的PTA水平均高于本組治療前，而HBV-DNA定量水平均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，治療組患者的PTA水平高于對照組，HBV-DNA定量水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平的比較

兩組患者治療前的肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的AST、ALT、TBil水平均低于治療前，ALB水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，治療組AST、ALT、TBil水平低于對照組，ALB水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)水平的比較

治療前，兩組患者的HA、PCⅢ、LN、Ⅳ型膠原水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的HA、PCⅢ、LN、Ⅳ型膠原水平均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，治療組患者的HA、PCⅢ、LN、Ⅳ型膠原水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者在療程中，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

乙型肝炎患者體內(nèi)長期存在HBV，HBV進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)實(shí)現(xiàn)病毒核酸的復(fù)制，導(dǎo)致機(jī)體肝細(xì)胞被嚴(yán)重破壞，逐漸導(dǎo)致肝纖維化，最終形成肝硬化[3-4]。隨著病程的進(jìn)一步發(fā)展，肝功能損害進(jìn)入失代償期，以老年患者尤為明顯[5]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于該病的治療藥物以抗HBV復(fù)制的環(huán)戊基核苷類似物為主，代表藥物為恩替卡韋。有研究顯示[6-8]，單用恩替卡韋的療效并不理想，且對肝纖維化進(jìn)展的抑制作用不明顯。溫陽益氣湯用于治療乙肝后肝硬化代償期患者的療效肯定，但用于失代償期老年患者的報(bào)道較少，為提供更多的臨床證據(jù)，本研究選取我院收治的60例老年失代償期乙肝后肝硬化患者作為研究對象，圍繞溫陽益氣湯聯(lián)合恩替卡韋的療效展開研究。研究結(jié)果提示，溫陽益氣湯聯(lián)合恩替卡韋能夠提高老年乙肝肝硬化失代償期患者的療效，改善患者的肝功能，有效抑制肝纖維化的進(jìn)展。

在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，老年乙肝后肝硬化失代償期是由于肝腎之陽的慢性耗竭而引起的。因此，在臨床治療中，對于此類患者除采用西醫(yī)常規(guī)的抗乙肝病毒治療外，還采用中醫(yī)中藥按照五臟六腑理論對其進(jìn)行辯證施治。溫陽益氣湯由數(shù)種中草藥（黃芪、熟地黃、山藥、茯苓、制附子、桂枝、炙甘草、白芍、砂仁、干姜等）熬制而成，具有溫陽補(bǔ)氣、疏肝理脾的功效。其中，君藥制附子、臣藥熟地黃，兩者相輔相成，陰陽平衡補(bǔ)腎虧;炙甘草、干姜、茯苓、山藥能祛濕除瘀、補(bǔ)陽理脾;桂枝疏肝化氣;砂仁、白芍可溫中補(bǔ)氣、柔肝暢肝;黃芪可補(bǔ)氣求升。脾臟虛弱者，加用炒扁豆、紫蘇葉健脾;濕重者，加澤瀉、豬苓加強(qiáng)祛濕;肝大、脾大者，加牡蠣、鱉甲保肝理脾;消化不良者，加焦三仙、肉蓯蓉促進(jìn)消化[9-12]。因此，溫陽益氣湯聯(lián)合恩替卡韋中西醫(yī)并重治療老年乙肝后肝硬化失代償期后患者，不但能抑制HBV的復(fù)制、改善肝功能[3，13-14]，同時(shí)還能提高患者免疫力及微循環(huán)，減輕肝細(xì)胞的損傷[15-18]。

本研究結(jié)果提示，治療組患者的總有效率高于對照組（P<0.05）;積極治療后，治療組患者的PTA水平高于對照組，HBV-DNA定量水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組患者的AST、ALT、TBIL水平低于對照組，ALB水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示在恩替卡韋的基礎(chǔ)上聯(lián)合溫陽益氣湯治療乙肝后肝硬化失代償期老年患者，能明顯提高患者治療的總有效率，還能提高PTA水平，降低機(jī)體內(nèi)HBV-DNA含量。劉會(huì)坡等[8]研究發(fā)現(xiàn)，溫陽益氣湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝硬化失代償期的老年患者，能夠使患者機(jī)體內(nèi)PTA水平明顯升高，HBV-DNA含量明顯下降，同時(shí)其肝功能指標(biāo)得到明顯改善。其原因?yàn)椋簻仃栆鏆鉁M方中熟地黃歸肝腎經(jīng)，具有保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的現(xiàn)代藥理學(xué)作用;炙甘草能抗乙肝病毒，抑制肝細(xì)胞破壞，降低患者的肝酶;茯芩歸肝腎經(jīng)，其組分茯芩多糖具有抗乙肝病毒、護(hù)肝、抗氧化之功效;山藥的組分山藥多糖對損傷的肝細(xì)胞有修復(fù)作用;桂枝能夠抗HBV感染，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能;砂仁具有化濕開胃、保肝利膽之功效;諸藥相輔相成能抑制病毒繁殖，提高療效，改善肝功能。國內(nèi)研究[6，8]發(fā)現(xiàn)溫陽益氣湯聯(lián)合恩替卡韋治療，能顯著降低患者各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)水平。其可能的原因?yàn)?，溫陽益氣湯中的白芍能降低患者血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）因子的表達(dá)，提高IL-10因子的表達(dá);黃芪能促進(jìn)Th2細(xì)胞因子IL-10的表達(dá);制附子能降低血清TNF-α因子的表達(dá);諸藥合用能降低促肝纖維化因子、提高抑制肝纖維化因子的表達(dá)，故能延緩患者肝纖維化進(jìn)展。本研究結(jié)果提示，經(jīng)治療后，治療組患者的HA、PCⅢ、LN、Ⅳ型膠原水平明顯低于對照組（P<0.05）。均說明溫陽益氣湯放在治療乙肝后肝硬化失代償期老年患者的過程中，能延緩患者肝纖維化的進(jìn)展。

本研究所選取乙肝后肝硬化失代償期的老年患者為研究對象，根據(jù)研究結(jié)果提示，溫陽氣湯聯(lián)合恩替卡韋能提高療效，提高PTA水平，降低HBV-DNA含量，改善肝功能，延緩肝纖維化的進(jìn)展。該研究所選的觀察指標(biāo)有PTA、HBV-DNA定量及肝功能、肝纖維化指標(biāo)，能很好地反映失代償期患者的狀況，這對以后的臨床治療提供了更多的選擇方案。部分患者在初診時(shí)已處于失代償期，因此后期研究可更傾向于這方面的研究，以探索更佳的治療方案。

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（收稿日期：2019-03-22? ?本文編輯：孟慶卿）