小金膠囊聯(lián)合曲普瑞林對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)的影響

佟玉靜 洪宇 王坤 陳艷蕾 徐麗卓 王耀蘋 翟琪

[摘要] 目的 探討小金膠囊聯(lián)合曲普瑞林對子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。 方法 選擇2016年3月～2017年7月于河北省唐山市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治入院的94例子宮內(nèi)膜異位癥患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組，每組各47例。全部患者采用腹腔鏡切除術(shù)治療。對照組給予曲普瑞林治療，聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上，采用小金膠囊治療。采用視覺模擬評分（VAS）評估兩組的痛經(jīng)程度。采用更年期綜合征評定量表（Kupperman）評估兩組的更年期癥狀。檢測兩組患者治療前后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）水平。隨訪1年，記錄兩組的復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 聯(lián)合組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后VAS較治療前降低，子宮體積較治療前縮小，Kupperman評分較治療前升高（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組VAS、Kupperman評分低于對照組，子宮體積小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，兩組VEGF、MMP-9、TIMP-1均較治療前降低，聯(lián)合組VEGF、MMP-9、TIMP-1均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。隨訪1年，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 小金膠囊聯(lián)合曲普瑞林能降低子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后的復(fù)發(fā)率。

[關(guān)鍵詞] 小金膠囊;曲普瑞林;子宮內(nèi)膜異位癥;復(fù)發(fā)

[中圖分類號] R711.71? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（c）-0097-04

Effect of Xiaojin Capsules combined with Triptorelin on postoperative recurrence of endometriosis

TONG Yujing? ?HONG Yu? ?WANG Kun? ?CHEN Yanlei? ?XU Lizhuo? ?WANG Yaoping? ?ZHAI Qi

Department of Obstetrics and Gynecology， Tangshan People′s Hospital， Hebei Province， Tangshan? ?063000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Xiaojin Capsules combined with Triptorelin on postoperative recurrence of endometriosis. Methods From March 2016 to July 2017， 94 patients with endometriosis admitted to the Department of Obstetrics and Gynecology， Tangshan People′s Hospital in Hebei Province were selected as subjects. According to the random number table method， they were divided into control group and combined group， with 47 cases in each group. All patients were treated with laparoscopic resection. The control group was given Triptorelin. The combined group was treated with Xiaojin Capsules on the basis of the control group. Visual analog scale （VAS） was used to assess the degree of dysmenorrhea in two groups of patients. Menopausal symptoms were assessed in two groups using the Kapperman rating scale. The levels of vascular endothelial growth factor （VEGF）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and matrix metalloproteinase inhibitor-1 （TIMP-1） were measured before and after treatment in both groups. After 1 year of follow-up， the recurrence of the two groups was recorded. Results The total effective rate of combined group was higher than that of control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， VAS decreased， uterine volume decreased and Kupperman score increased in both groups （P < 0.05）. After treatment， the VAS and Kupperman scores of combined group were lower than those of control group， and the uterine volume was smaller than that of control group， the differences were statistically significant， the levels of VEGF， MMP-9 and TIMP-1 in both groups were lower than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， the levels of VEGF， MMP-9 and TIMP-1 in combined group were lower than those in control group， the differences were statistically significant（P < 0.05）. Following up for 1 year， the recurrence rate of combined group was lower than that of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Xiaojin Capsules combined with Triprin can reduce the recurrence of endometriosis after operation.

[Key words] Xiaojin Capsules; Triptorelin; Endometriosis; Recurrence

子宮內(nèi)膜異位癥是臨床婦科常見的良性腫瘤病變，主要癥狀包括痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、不孕等，給患者的身心健康帶來了嚴重威脅[1]。目前臨床子宮內(nèi)膜異位癥的療效不盡理想，傳統(tǒng)的治療方案雖能短期內(nèi)改善患者的癥狀，但復(fù)發(fā)率較高，整體療效不盡理想。隨著中醫(yī)藥在婦產(chǎn)科學(xué)研究的深入，中醫(yī)藥在提高療效、改善癥狀、降低復(fù)發(fā)率等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗[2]。小金膠囊是由多種中藥有效成分組成的中成藥，具有消腫散結(jié)、止痛化瘀的功效，適用于多發(fā)性膿腫、腫塊作痛、癭瘤等癥[3]。本研究對子宮內(nèi)膜異位癥患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予小金膠囊治療，探討其對復(fù)發(fā)的影響，為臨床研究提供參考?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2017年7月于唐山市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治入院的子宮內(nèi)膜異位癥患者94例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對照組。聯(lián)合組47例，年齡23～51歲，平均（39.10±4.26）歲;病程4個月～6年，平均（3.72±0.81）年;rAFS分期分為Ⅲ期19例，Ⅳ期28例;病變類型分為腹膜型6例，卵巢型31例，混合型10例。對照組47例，年齡22～50歲，平均（39.03±4.31）歲;病程5個月～6年，平均（3.59±0.84）年;rAFS分期分為Ⅲ期21例，Ⅳ期26例;病變類型分為腹膜型8例，卵巢型30例，混合型9例。兩組患者年齡、病程、rAFS分期、病變類型等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經(jīng)B超、病理性檢測確診為子宮內(nèi)膜異位癥，符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[4]中相關(guān)診斷標準;②符合腹腔鏡手術(shù)指征;③患者自愿參加本研究，簽訂同意書。

排除標準：①近3個月內(nèi)激素、免疫抑制劑等相關(guān)治療;②對本研究已知藥物過敏;③伴有盆腔其他病變;④生殖系統(tǒng)既往手術(shù)史;⑤心腦血管、肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴重病變;⑥依從性差，精神異常，無法配合治療。

1.3 治療方法

全部患者采用腹腔鏡切除術(shù)治療，采用全身復(fù)合麻醉，術(shù)中分離盆腔粘連，電凝或切除異位組織，恢復(fù)盆腔器官正常解剖關(guān)系;術(shù)畢常規(guī)沖洗盆腔，將異位病灶送檢。對照組：于術(shù)后月經(jīng)來潮第1天，肌內(nèi)注射曲普瑞林（Ipsenpharma，規(guī)格：3.75 mg，生產(chǎn)批號：16022031、17064123），每次3.75 mg，每月1次。聯(lián)合組：在對照組基礎(chǔ)上，口服小金膠囊（四川省天基生物藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.3 g，生產(chǎn)批號：16012203、17071123），每次0.9 g，每日2次，連續(xù)治療3個月。

1.4 療效評價標準

兩組均治療3個月后統(tǒng)計療效。參考《子宮內(nèi)膜異位癥的中西醫(yī)結(jié)合研究和診療標準》[5]中相關(guān)療效標準擬定，①痊愈：臨床主要癥狀體征全部消失，異位組織完全消失;②顯效：臨床主要癥狀體征基本消退，異位組織基本消失或明顯縮小;③有效：臨床主要癥狀體征顯著改善，異位病灶有所縮小或無增大;④無效：臨床主要癥狀體征較治療前無改變，甚至病情加重?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.5 觀察指標

采用視覺模擬評分（VAS）評估兩組患者的痛經(jīng)程度[6]，具體方法：在紙上面劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無痛;另一端為10，表示劇痛;中間部分表示不同程度的疼痛。采用更年期綜合征評定量表（Kupperman）評估兩組的更年期癥狀[7]，由每項所得分×該項加權(quán)系數(shù)后之和。級別：>35分為重度，20～35分為中度，<20分為輕度。采用彩色多普勒超聲儀檢測兩組治療前后異位病灶體積、子宮體積的水平。于治療前后，采集患者的空腹肘靜脈血4～11 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）的水平。隨訪1年，記錄兩組的復(fù)發(fā)情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)由SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

聯(lián)合組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后VAS、子宮體積及Kupperman評分比較

兩組治療前VAS、子宮體積、Kupperman評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療后VAS較治療前降低，子宮體積較治療前縮小，Kupperman評分較治療前升高（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組VAS、Kupperman評分低于對照組，子宮體積小于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后VEGF、MMP-9、TIMP-1比較

兩組治療前VEGF、MMP-9、TIMP-1比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，兩組VEGF、MMP-9、TIMP-1均較治療前降低，聯(lián)合組VEGF、MMP-9、TIMP-1均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組復(fù)發(fā)率比較

隨訪1年，聯(lián)合組復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率為10.64%;對照組復(fù)發(fā)13例，復(fù)發(fā)率為27.66%。兩組復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

腹腔鏡切除術(shù)是子宮內(nèi)膜異位癥最常規(guī)的手術(shù)方式，具有創(chuàng)傷小、出血量低、并發(fā)癥少等優(yōu)勢，其近期療效已得到臨床的普遍認可，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，遠期療效不盡滿意[8]。子宮內(nèi)膜異位癥屬于激素依賴性病變，過度的雌激素表達是引起改變發(fā)生的主要原因。子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因為雌激素表達異常，術(shù)后聯(lián)合藥物治療是降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。曲普瑞林是一種人工合成的促性腺激素釋放激素同類物，能強效抑制促性激素的分泌，還能抑制異位組織的增殖、生長，有助于降低復(fù)發(fā)率[9-10]。

子宮內(nèi)膜異位癥屬于中醫(yī)“癥瘕”等范疇，其主要病機為寒邪侵入胞宮，沖任失調(diào)，臟腑功能失調(diào)，氣滯血瘀，凝滯于胞宮，形成包塊[11-12]。中醫(yī)治療的原則為消腫散結(jié)，祛瘀止痛。小金膠囊是由人工麝香、楓香脂、木鱉子、當歸、五靈脂、香墨、地龍、沒藥、乳香、制草烏等中藥有效成分組成，具有消腫散結(jié)、化瘀鎮(zhèn)痛的功效[13-14]。現(xiàn)代藥理研究表明[15]，小金膠囊能緩解子宮平滑肌收縮，抗炎、鎮(zhèn)痛、減輕前列腺素表達，增強免疫功能等功效。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組VAS、Kupperman評分較對照組低，子宮體積較對照組小。聯(lián)合組療效優(yōu)于對照組，復(fù)發(fā)率低于對照組。結(jié)果提示，小金膠囊能有效提高子宮內(nèi)膜異位癥的療效，減輕痛經(jīng)癥狀，抑制異位組織生長，降低復(fù)發(fā)率。

血管生成是異位病灶生長的重要因素，子宮內(nèi)膜細胞的種植、浸潤、黏附等過程均依賴于新生毛細血管的形成。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的促血管形成最強效的細胞因子，能促進血管內(nèi)皮細胞增殖、生長，提高血管內(nèi)膜的通透性，促進血管形成[16]。子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清和腹膜組織內(nèi)的VEGF水平顯著高于正常婦女[3]。VEGF能維持異位組織血管的高度活性，加快異位組織生長，擴大病灶的范圍和浸潤深度。MMP-9主要是由單核細胞、血管內(nèi)皮細胞、腫瘤細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等分泌的蛋白酶，能降解基底膜和細胞外基質(zhì)。在異位組織內(nèi)MMP-9成高表達，有助于新血管的形成和重建，促進子宮內(nèi)膜細胞的遷移和浸潤，與整合素發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)促進細胞黏附作用[17]。TIMP-1作為MMP-9的抑制物，能通過激素、生長因子、表達受細胞因子等多種機制抑制MMP-9的酶原激活和活性。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展與TIMP-1和MMP-9失衡有關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組的VEGF、MMP-9、TIMP-1比對照組低。結(jié)果提示，小金膠囊能進一步調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清VEGF、MMP-9、TIMP-1的分泌，有助于抑制新血管的形成，抑制異位組織的生長，此可能是其發(fā)揮療效的作用機制，有待進一步研究探討。

[參考文獻]

[1]? 彭靖，張萌，李桂玲.子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)不孕的治療進展[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2017，36（1）：82-86.

[2]? 高娜，時燕萍.從用藥規(guī)律探討子宮內(nèi)膜異位癥的中醫(yī)發(fā)病機制[J].江蘇中醫(yī)藥，2016，48（3）：70-72.

[3]? 楊艷霞，朱榮剛，裴學(xué)軍，等.小金膠囊的疽證臨床應(yīng)用[J].世界中醫(yī)藥，2016，11（11）：2483-2485.

[4]? 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2007， 42（9）：645-648.

[5]? 王曼.子宮內(nèi)膜異位癥的中西醫(yī)結(jié)合研究和診療標準[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，12（5）：265-267.

[6]? 嚴廣斌.視覺模擬評分法[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志：電子版，2014，8（2）：34.

[7]? 馬佳辰.您的更年期不適需要治療嗎——更年期綜合征評定量表[J].康復(fù)，2011（1）：62.

[8]? 張曉蘭，陳艷，欒小娜，等.腹腔鏡術(shù)式治療子宮內(nèi)膜異位癥有效性和安全性分析[J].中國性科學(xué)，2016，25（5）：57-59.

[9]? 吳敏，漆倩榮，鄒宇潔.腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用醋酸曲普瑞林治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（8）：1094-1096.

[10]? 黃芳，王晶，陳瀅，等.中醫(yī)藥干預(yù)“3A程序”治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究進展[J].山東中醫(yī)雜志，2016，9（9）：836-839.

[11]? 張媛媛，李麗，薛娟，等.米非司酮聯(lián)合小金膠囊治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究[J].世界中醫(yī)藥，2017，12（9）：2047-2049.

[12]? 金捷，金祖漢，楊明華，等.小金膠囊抗炎、鎮(zhèn)痛作用藥效學(xué)試驗[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2002，19（3）：179-180.

[13]? 易金玲，沈艷麗，馮文廣，等.子宮內(nèi)膜異位癥患者異位內(nèi)膜組織中miR-556-3p、VEGF表達變化[J].山東醫(yī)藥，2016，56（7）：50-52.

[14]? 陳曉莉，焦桂青.Ang-2、VEGF在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22（2）：166-168.

[15]? 潘孝勇，劉倩如，郭美麗，等.子宮內(nèi)膜異位癥患者MMP-2、MMP-9及其組織抑制因子的表達[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2016，24（10）：73-74.

[16]? 范玉香.MMP及TIMP在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達[J].貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016，41（2）：238-241.

[17]? 江少坤，蔡中瓊，楊麗娟，等.孕三烯酮聯(lián)合小金膠囊治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀察[J].中國地方病防治雜志，2014，29（S1）：237-238.

[18]? 葉明，陳海妙，張鴻，等.MMP-2、MMP-9及其組織抑制因子在子宮內(nèi)膜異位癥血清及腹腔液中的表達[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2015，23（6）：59-60，41.